HEPATITE B
(HBV)
HISTÓRICO
• Existência de uma forma de hepatite transmitida por
via parenteral (1885)
• Surtos atribuídos ao uso de vacinas preparadas com
soro convalescente ou plasma humano (sarampo,
cachumba e febre amarela)
• Hepatites A e B (1947); detecção do vírion (1970)
• Primeira vacina recombinante efetiva para humanos
(expressão do HBsAg em Saccharomyces cerevisiae)
ETIOLOGIA
• Hepatite viral (5 tipos de vírus)
• Vírus da Hepatite B (HBV)
• Família: Hepadnaviridae
(Vírus DNA hepatotrópico)
• HBV é o protótipo da família Hepadnaviridae
PATOGENIA
- Vírus ncp associado com doença hepática que pode
ser assintomática ou resultar em hepatite aguda ou
crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular
- Maioria dos pacientes se recuperam da infecção
- Injúria hepática pode ocorrer devido:
morte de hepatócitos infectados por CTLs e
formação de focos necroinflamatórios (infiltrado)
- Evidência clínica de hepatite ( enzimas específicas)
INFECÇÕES PELO HBV
Infection
Symptomatic
acute hepatitis B
Asymptomatic
Resolved
Immune
Chronic infection
Asymptomatic
Cirrhosis
Liver cancer
Resolved
Immune
Chronic
infection
Asymptomatic
Cirrhosis
Liver cancer
Fonte: CDC
EPIDEMIOLOGIA
- Infecção primária por contato sexual ou exposição
parenteral; infecção perinatal
- Maioria dos pacientes se recuperam da infecção
- 5% dos casos, infecção primária resulta em
persistência
- Pessoas com infecção persistente por 25-30 anos,
tem risco elevado de desenvolver carcinoma
hepatocelular
EPIDEMIOLOGIA
- HBV é dividido em 8 genótipos
A: Regiões da Europa e África
B: C: Ásia
D: Mediterrâneo
E: África
F: América do Sul e Polinésia
G: França e Estados Unidos
H: Índios Americanos da Ámerica Central
Forma oculta: DNA + e soronegativo
Observada em até 30% dos pacientes com doença
hepática de etiologia desconhecida
Fatores de risco associados com
infecções pelo HBV – EUA (1990-2000)
Other*
15%
Injection drug use
14%
Sexual contact with
hepatitis B patient
13%
Household contact of
hepatitis B patient
2%
Men who have
sex with men 6%
Unknown 32%
Blood transfusion
0%
Medical
Employee 1%
Multiple sex partners
Hemodialysis 0%
17%
Concentração do HBV
em fluidos corporais
Alta
sangue
soro
exsudatos
Moderada
sêmen
secreção vaginal
saliva
Baixa/não
detectável
urina
fezes
suor
lágrimas
leite materno
Alta: > 8%
Intermediária: 2-7%
Baixa: < 2%
Padrões globais de infecções
crônicas pelo HBV
• Alta (>8%): 45% da população mundial
– Risco de infeção >60%
– Infecções são comuns na infância
• Intermediária (2%-7%): 43% da população mundial
– Risco de infeção entre 20%-60%
– Infecções ocorrem em todas as faixas etárias
• Baixa (<2%): 12% da população mundial
– Risco de infeção <20%
– Maioria das infecçções em grupos de risco (adultos)
SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV
Mundial:
- 400 milhões de pessoas cronicamente infectadas
e 25% morrem de doença hepática crônica ou
carcinoma hepatocelular (OMS, 2006)
- 30% dos casos de cirrose hepática*
- 53% dos casos de câncer de fígado*
- 235.000 mortes por cirrose (2002)*
- 328.000 mortes por câncer de fígado (2002)*
* Journal of Hepathology, 2006
SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES
PELO HBV
Brasil:
- 2 milhões de pessoas com infecção crônica*
* Journal of Hepathology, 2006
HBV – PREVENÇÃO E CONTROLE
- Estratégia:
• Medidas de acordo com os fatores de risco
• Prevenção da transmissão perinatal (screening de
grávidas e administração de HBIG e vacina à
crianças nascidas de mães positivas)
• Vacinação de todas as crianças e adolescentes além
de adultos pertencentes a grupos de alto risco
• Terapia antiviral é indicada em alguns casos
(IFN, drogas antivirais)
HEPATITE B PODE SER PREVENIDA
Se você nunca teve hepatite B,
você pode receber 3 doses da vacina . . .
1
3
2
30-50%
75%
96%
. . . e adquirir imunidade duradoura
HEPATITE C
(HCV)
HISTÓRICO
• Existência de um outro tipo de hepatite associado
a transfusões sangüíneas
• Hepatite “non-A, non-B” (NANBH)
• Indução experimental de infecções crônicas em
chipanzés
ETIOLOGIA / CARACTERÍSTICAS
• Vírus RNA
• Família: Flaviviridae
• 6 genótipos e mais de 50 subtipos
• Hepatócitos - principal sítio de replicação
• 108 - 1011 cópias de RNA/gr tecido em 5-50% dos
hepatócitos
EPIDEMIOLOGIA
• Transmissão através da exposição parenteral ao
sangue de uma pessoa com infecção persistente
• Vetores???
• Período de incubação: 7 semanas (2-26 semanas)
• Fatores de risco:
EUA 1983-1995: 59% uso de drogas injetáveis
21% contato sexual
3% transfusões sangüíneas*
EPIDEMIOLOGIA
• Usuários de drogas injetáveis (1998-2005)*:
Infecção pelo HCV em 50% dos usuários de droga
em 49 países ou territórios
• Colômbia e Líbano: prevalência < 20%
(fatores de proteção???)
• Co-infecção HCV-HIV de 90% em algumas regiões
• 80% dos pacientes são assintomáticos (CDC 2006)
* Int J Drug Policy, 2007
RISCO DE INFECÇÃO
ALTO: Usuários de drogas injetáveis e pessoas que
receberam fatores de coagulação antes de 87
INTERMEDIÁRIO: Pacientes de hemodiálise; pessoas que
receberam sangue/órgãos antes de 92 ou com
problemas hepáticos não diagnosticados;
crianças nascidas de mães infectadas
BAIXO: Pessoas que trabalham em hospitais, clínicas;
múltiplos parceiros sexuais ou com parceiro fixo
infectado
FORMAS CLÍNICAS
• Hepatite aguda:
- Sintomas típicos em 1/3 dos pacientes
- Altos níveis de ALT (10x) em 80% dos infectados
- Resolução em 2-12 semanas
• Hepatite crônica:
- Ocorre em 50-80% dos pacientes (persistência)
- Maioria são assintomáticos - fonte de infecção
- Suscetíveis a cirrose e carcinoma hepatocelular
- Detecção de lesões hepáticas após 10-29 anos
FORMAS CLÍNICAS
• Carcinoma hepatocelular (HCC)
- Associados a infecções crônicas por HCV e HBV
- 80% dos pacientes com HCC tem cirrose
- Tumores aparecem 20-30 anos após infecção em
pacientes com infecções persistentes
• Outras manifestações clínicas
- Associadas a doenças auto-imunes ou mediada
por imunocomplexos
Prevalência da infecção pelo HCV
(Distribuição Geográfica)
SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES
PELO HCV
Mundial:
- Prevalência: ~ 3% = 170-200 milhões de pessoas1
- 27% dos casos de cirrose hépática2
- 25% dos casos de câncer de fígado2
- 211.000 mortes devido a cirrose hepática (2002)2
- 155.000 mortes devido ao câncer de fígado (2002)2
1World
Journal of Gastroenterology , 2007
of Hepathology, 2006
2Journal
SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES
PELO HCV
Brasil:
- 4,5 milhões de pessoas com infecção crônica*
* Journal of Hepathology, 2006
PREVENÇÃO
• Não há vacinas disponíveis contra o HCV
• Não usar drogas injetáveis (seringas, agulhas...)
• Não compartilhar artigos de higiene pessoal
• Profissionais da área da saúde: vacina contra HBV
• Considerar risco: tatuagens, piercings
• Uso de preservativos e vacina contra HBV
• Pessoas infectadas não devem doar sangue,
órgãos ou tecidos
Perspectivas - Saúde Pública
• Screening sorológico de doadores (pesquisa de RNA)
• Risco residual: 1 caso a cada 2 milhões de unidades
doadas
• Processos de inativação de vírus envelopados
• Usuários de drogas injetáveis – principal problema
Prevenção via vacina preventiva?
• Estudos em chipanzés demonstram que o curso da
infecção pelo HCV pode ser modificado via vacinação,
se não prevenido “Otimismo”
Perspectivas - Saúde Pública
• Necessidade de terapias antivirais específicas
capazes de eliminar infecções persistentes HCV
• “Explosão” nas próximas décadas de casos
doença hepática associada com HCV
• Desenvolvimento e testes iniciais de drogas que
inibam enzimas chaves como polimerase e
protease viral (resistência às drogas???)
Perspectivas - Saúde Pública
• Inibidor da protease NS3/4A
- Redução de 2-3log10 copias de RNA/mL e
indetectável em alguns casos após 48 horas de
terapia
• Inibidores da NS5B RNA polimerase
a. Análogos de nucleosídeos
b. Drogas que se liguem em sítios ativos da enzima
ou inibam a síntese do RNA
Vacinas – Perspectivas
• Atuais terapias não são efetivas, alto custo,
muitos efeitos colaterais, não são aplicáveis em
grupos de alto risco, não acessíveis a
população de baixa renda (IFN + Ribavirina)
• Principal obstáculo ao desenvolvimento de
vacinas é a alta diversidade do HCV (mais que
o HBV e HIV)
Vacinas – Perspectivas
1. Imunização passiva: “Pool” de Igs
Reduz risco de persistência, suprime replicação viral
Prolonga o tempo de incubação
Problema – queda dos títulos de anticorpos no soro
2. Imunização ativa: Vacina preventiva
Infecção não pode ser prevenida via vacinação
Desenvolvimento de vacinas recombinantes
Teste clínico em humanos: indução de imunidade
celular e humoral
Vacinas – Perspectivas
3. Vacina terapêutica:
Imunização com E1 induz altos títulos de
anticorpos anti-HCV e proliferação de células T
sugerindo que se pode “aumentar” a imunidade
- 7 vacinas em desenvolvimento atualmente
(3 profiláticas e 4 terapêuticas)
PAPILOMAVÍRUS
(HPV)
PAPILOMAVÍRUS HUMANO
• Vírus DNA (Papillomaviridae)
• Epiteliotrópicos (replicam no núcleo de
células epiteliais escamosas)
• Induzem lesões benignas da pele (verrugas)
e membranas mucosas (condilomas)
• Alguns tipos associados a tumores malignos
• 96 tipos sequenciados (2004)
• Classificados em 12 gêneros
Importância da infecção pelo HPV
• Agente está presente em 100% dos casos de câncer
cervical
• 90% dos casos de câncer anal
• 40% dos casos de câncer de genitália externa
• 12% dos casos de câncer de orofaringe
• 3% dos casos de câncer oral
* Vaccine, 2007
Situação das infecções pelo HPV
Mundial:
• 500.000 novos casos anuais de câncer cervical
• 290 mil mortes anuais (OMS)
Estados Unidos:
• 20 milhões de pessoas entre 15-49 anos (15% da
população) estão infectadas pelo HPV
• 50% estão entre 15-24 anos
• Entre 5 e 30% são infectados por múltiplos tipos
• 6.2 milhões de novos casos com 11.000 novos casos
de câncer cervical e 3.700 mortes / ano
Infecções pelo HPV no Brasil
• Poucos dados de prevalência da infecção
1979-2000: Aumento de 33% na mortalidade por
câncer cervical
• Estimativas (câncer cervical):
19,600 novos casos (2002) – 36,800 (2030)*
16.500 novos casos (2003) com 4.110 mortes
20.000 novos casos (2006) - INCA
* Vaccine, 2007
Infecções do trato genital
pelo HPV
• Transmitidas por via sexual
• 50% das pessoas sexualmente ativas serão
infectadas em algum momento de suas vidas
• Prevalência é correlacionada com promiscuidade
• Mais de 40 tipos de HPV podem infectar o trato
genital
• Maioria das infecções são assintomáticas
CDC, 2007
Câncer Cervical
• Segundo tumor maligno mais comum entre
mulheres no mundo
• 1 em 4 tumores em mulheres é associado com HPV
• Aproximadamente 500.000 novos casos/ano
• 290.000 mortes/ano
• 80% dos casos em países subdesenvolvidos
• Exames (Papanicolau) previnem maioria dos casos
Câncer cervical nos EUA
• 12 mil novos casos anualmente
• 1/3 das pessoas infectadas morrem
• População negra – número de casos é 2x maior
• 85% - câncer de células escamosas
• Sociedade Americana do Câncer estima que em 2007
mais de 11.000 mulheres serão diagnosticadas com
câncer cervical e aproximadamente 3.600 morrerão
em função da doença nos EUA
Associação do HPV com câncer
cervical
• Estudo:
1000 câncer cervicais (tecidos parafinizados)
90% - DNA do HPV
Foi encontrado mais de 20 tipos de HPV
HPV 16, 18, 31 e 45 – 80% dos tumores positivos
HPV 6 e 11 foi encontrado em 2/1000 casos
Co-fatores do Câncer cervical
• Cigarro, contraceptivos orais, gravidez, nutrição,
micronutrientes e outras DSTs tem sido
associados com alto risco de infecções pelo HPV
• Hereditariedade ???
Verrugas anogenitais
(Condilomas)
• Frequente em jovens e adultos sexualmente ativos
• Cerca de 1% da população sexualmente ativa entre
15-49 anos desenvolve lesões
• Homens: pênis e ânus
• Mulheres: períneo e ânus
• Maioria dos casos são auto-limitantes
• 90% dos casos (HPV- 6 ou HPV-11)
Infecções da cavidade oral
• Assintomática ou múltiplas lesões
• Lesões benignas (HPV-6 e HPV-11)
Verrugas de pele
Comumente encontradas em mãos e pés
Ocorrência mais comum em crianças e jovens
HPV-1, 2, 4, 27, 57 e 65 ou HPV-3, 10 e 28
Regressão espontânea
PREVENÇÃO
• Uso de preservativos
• Redução do número de parceiros sexuais
• Realização de exames periódicos (Papanicolau)*
• Vacinas
* 80% das brasileiras não realizam o exame
regularmente
* 10% realizam o exame anualmente
Vacinas contra o HPV
• Liberação em junho de 2006
• Vacina Quadrivalente contra o HPV protege contra
quatro tipos do vírus – o 6, 11, 16 e 18
Indicada em mulheres entre 9 e 26 anos de idade
• HPV 16 e 18 são responsáveis por 70% dos casos de
câncer de colo de útero. Já os HPV 6 e 11
respondem por 90% das verrugas genitais.
Vacinas contra o HPV
• Custo elevado, mercado limitado
(80% dos casos de morte por câncer cervical
ocorrem em países subdesenvolvidos)
• Vacina profilática é altamente efetiva na prevenção
de câncer cervical - Proteção homóloga
• Limitações e diversos aspectos desconhecidos
• Implementação de programas de vacinação em
massa?
Vacina contra o HPV no Brasil
• Gardasil® (Merck)
• Recomendada para meninas e mulheres entre 9-26
anos (3 doses)
• Custo: R$ 481,93 a R$ 495,28 por dose
• *Vacinação reduziria chance de câncer em 42,7%
• *Screening 3x: redução de 21,9-30,7%
• *Screening + vacinação: redução de 60% (53-70%)
*Vaccine v.25 (2007)
Custo-benefício da vacinação
contra o HPV-16 e 18 no Brasil
Vaccine v.25 (2007)