Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Departamento de Ciências Fisiológicas
Setor de Farmacologia
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
(www.octopus.furg.br)
Organização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott Silva
Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar Oliveira
DRUGS REMOVED FROM THE MARKET
DURING THE 1990s
DRUG
Astemizole
CATEGORY
antihistamine
Bromfenac
analgesic
Dexfenfluramine anorectic
Felbamate
anticonvulsant
Flosequinan
vasodilator
Grepafloxacin
antibiotic
Mibefradil
Ca channel blocker
Temafloxacin
antibiotic
Terfenadine
antihistamine
Travafloxacin
antibiotic
Source: J Clin Pharmacol 40:1093, 2000
REASON
serious metabolic
drug intxns
hepatotoxicity
cardiovascular tox
aplastic anemia
increased mortality
proarrhythmic
serious drug intxns
severe ADR
serious drug intxn
hepatotoxicity
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
CLASSIFICAÇÃO
FARMACÊUTICAS
FARMACOCINÉTICAS
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
FARMACODINÂMICAS
RECEPTORES
ENZIMAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
IN VITRO
EXEMPLO: Solução de dextran
ampicilina
ácido ascórbico
clorpromazina
barbitúricos
prometazina
EXEMPLO: Solução de heparina
penicilina G, eritromicina, gentamicina,
canamicina, estreptomicina, tetraciclina
clorpromazina
hidrocortizona
* precipitados, turvação, floculação, modificação na cor
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES
ADVERSAS
Classe de substâncias
Antihipertensivos
Anticoagulantes
Antimicrobianos
Antiarritmicos
Antiinflamátorios
Diuréticos
Analgésicos
% Pcts com reações
12
11
6
4
3
3
2
Data from: May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration.
Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com
warfarin analizados sobre a determinação de se ou não
ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral
Todos pacientes que receberam hidrato de cloral
durante terapia com warfarin
237
Pacientes que receberam hidrato de cloral por três
dias consecutivos
69
Impossivel de avaliar
28
Potencialização da ação anticoagulante
22
Nenhuma interação observada
19
Data from: Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500
warfarin treated patients. Clin Pharmacol Ther 14:139-146, 1973.
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos
Exemplo: antiácidos + tetraciclina
Impacto: formação de complexos insolúveis
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos
Alterando o trato gastrintestinal
aumentando a motilidade (cisapride , metoclopramide)
diminuindo a motilidade (opióides)
Exemplo: anticolinérgicos + acetaminofeno
opióides + acetaminofeno
Impacto: retardo na absorção do acetaminofeno
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos
Alterando o trato gastrintestinal
Alterando o pH Gástrico
Exemplo: H2 bloqueadores (cimetidine) / omeprazol
+ ketoconazole e itaconazole
Impacto: dissolução do ketoconazole
diminuida, resultando na redução da
absorção
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do metabolismo
Exemplo: fenobarbital + warfarin
Impacto: phenobarbital aumanta o
metabolismo do warfarin, resultando na
diminuição do efeito anticoagulante
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do Metabolismo
Exemplos: barbitúricos + warfarina
carbamazepina + fenitoína
cimetidine + teofilina
fumo + teofilina
rifampicina + corticóides
rifampicina + contraceptivos orais
cimetidine + teofilina
fenitoína + contraceptivos orais
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do Metabolismo (CYP 450 Inducers)
“Suspeitos”
Rifampina
Rifabutina
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Inibição do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors)
“Suspeitos”
Cimetidine
Erythromycin
Ketoconazole
Ritonavir
Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6)
Nefazodone (CYP3A4)
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Inibição do Metabolismo
(inibição das isoenzimas do citocromo p450: CYP3A4, CYP2D6,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e outras)
Exemplos: cloranfenicol + tolbutamida
dissulfiram + álcool etílico
cimetidina + warfarin
cimetidina + fenitoína
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal
Exemplo: hidralazine + digoxina
Impacto: hidralazine aumenta o
clearance renal de digoxina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal
Inhibição da secreção tubular ativa
Exemplo: probenecida + penicilina
Impacto: probenecida prolonga a meiavida da penicilina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal
Inhibição da secreção tubular ativa
Alterações na reabsorção tubular
Exemplo: antiácidos + aspirina
antiácidos + salicilatos
Impacto: Alcalinização da urina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE
PROTEÍNAS
Exemplos: fenilbutazona + warfarin
sulfonamidas + fenitoína
fenitoina + ácido valpróico
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
Sinergismo
Atuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólica
Exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol
Sensibilização de receptor
Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio
Inibição de enzimas inativadoras
Exemplo: neostigmina + succinilcolina
Antagonismo
Competição pelo receptor
Exemplo: naloxona + morfina
Preservação de um neurotransmissor
Exemplo: neostigmina + pancurônio
Plasma carbidopa
(nmol/ml)
Plasma Levodopa
(nmol/ml)
5
4
3
2
1
0
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
200
400
Time (min)
0
200
400
Time (min)
Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as concentrações plasmáticas de
levodopa e carbidopa após ingestion de Sinemet (100/25) em pacientes
com Parkinson. Concentração é mostrada como a média dos valores sem
(símbolos azul) e com (símbolos vermelhos) administração de sulfato ferroso
simultaneamente. Adaptado de Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol
30:599-605, 1990
Efeito de antiácido sobre a absorção de ferro a partir de um complexo
multivitamínico. Antiácido foi ingerido imediatamente após a ingestão
multivitamínica. Dados de: O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of
antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA
255:1468- 1470, 1986.
60
Control
40
Antacid
20
Ca
Carbonate
Na
Carbonate
0
Mylanta II
2-hr plasma
iron increase
(mcg/dl)
80
B. Mediated by alterations in gastric emptying
or gastrointestinal transit

11
10

9

8
7
6
GRT
(hr)
5


 

4
3
2
1


  


Fasting
Fed
Effect of food on
gastric residence time
(GRT) of the
Heidelberg capsule
administered to
healthy male (circles)
and female (squares).
Reproduced from: Mojaverian
P et al. Effect of food on the
absorption of enteric coated
aspirin: Correlation with
gastric residence time. Clin
Pharmacol Ther 41:11-17,
1987.
Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. NEJM 304:1466, 1981.
B. Inhibition
Control
Clearance (ml/min)
20
Cimetidine
15
10
5
0
D
DZD
CZD
OXM
Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D),
desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam
(OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são
1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin
Pharmacokinet 7:23, 1982.
Norfloxacin
O floxacin
Pe floxacin
Ciprofloxacin
Enoxacin
0
20
40
60
80
% Decrease in
Theophylline CL
Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline
clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak
MJ. Clin Pharmacokinet 15:194, 1988.
V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCE
A. Renal Blood Flow
Percent of
control Value
Control
250
200
150
100
50
0
Nitroprusside
CI
Hydralazine
PAH RBF
Dig
CLr
Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal
excretion. CI - cardiac index,; PAH - p-aminohippuric acid clearance; RBF -renal
blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et al.
Circulation 64:973, 1981.
B. Active Tubular Secretion
B. Urine pH
Salicylic acid renal
clearance (ml/min)
20
16
12
8
4
0
4
5
6
7
8
Urine pH
Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated
with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL,
Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children
with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J Med 293:323-325,
1975.
VANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Aumento da eficácia terapêutica
exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol
broncodilatadores + anti-secretores
Redução dos efeitos tóxicos
exemplo: associação de sulfas (
cristalúria)
Obtenção de maior duração de efeito
exemplo: probenecida + penicilinas
VANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Combinação de latência curta com duração
de efeito prolongado
exemplo: penicilina G + penicilina procaína
Impedimento ou retardo do aparecimento
de resistência bacteriana
exemplo: esquema tríplice anti tbc
DESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Somação de efeitos indesejáveis
COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES
Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que
possível
Perguntar ao paciente sobre todas as medicações
atualmente usadas antes de prescrever novas
substâncias
Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e
clínicos
Quando dúvidas
esclarecê-las
consultar
a
farmacologia
para
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
•Teixeira, C.C. & Wannmacher, l. Interações medicamentosas. In:
FARMACOLOGIA CLÍNICA - FUNDAMENTOS DA
TERAPÊUTICA RACIONAL. Eds Fuchs &
Wannmacher,
Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992. 54-57.
•Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF
PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company, Boston. 2a
ed. 1996.
435-439.
•Hansten, P. Apêndice 1: Interações importantes de drogas. In:
FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Katzung.
Guanabara
Koogan, 2a ed. 1984. 916-923
•Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996.
Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336.
Outras referências de artigos científicos descritas nos slides