Antimicrobianos contra cocos
Gram positivos
BIANCA GRASSI DE MIRANDA
INFECTOLOGISTA
HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO
ESTADUAL
HOSPITAL SAMARITANO
Cocos Gram positivos
S. aureus
Gênero
Estafilococos
Gênero
Enterococos
Estafilo coagulase
negativa (S.
epidermidis)
E. faecium
E. faecalis
Cocos Gram positivos
β - hemolíticos: (Lancefield)
Gênero
Grupo A (S. pyogenes)
Grupo B (S. agalactiae)
Grupo C
Grupo D (Enterococos e Não
Enterococos - S. bovis)
Grupo F
Grupo G
Estreptococo
α - hemolíticos (S. viridans e
S. pneumoniae)
S. aureus
Importante causador de infecção
Comunitárias:
Infecções de pele e partes moles (impetigo, furunculose,
abscessos, hidrosadenite, erisipela, celulite)
Pneumonias
Endocardites
Osteomielites
Miosites
Infecções intestinais
Hospitalares:
Pneumonia
Infecção de sítio cirúrgico
Infecção da corrente sangüínea
S. aureus
Características:
Colonizante pele e narinas
Fatores de virulência: cápsula, toxinas, biofilme, enzimas e
hemolisinas (PVL), formação de superantígenos
Presente em diversos materiais e hospedeiros
Relevantes: estado paciente, uso de antimicrobianos, uso de
dispositivos
S. Aureus – Infecção de pele e partes moles
50
45
40
35
Acinetobacter spp
S. aureus
P. aeruginosa
E. coli
Enterobacter spp
Klebsiella
Enterococcus spp
Outros
30
%
25
20
15
10
5
0
Agentes responsáveis por IIPM 2005-2008
Adaptado, Sentry BJID 2009
S. aureus
Pneumonia:
Menos de 10% dos casos de
pneumonia comunitária
Maiores taxas nas pneumonias
hospitalares
Infecções rapidamente
progressivas com destruição
tecidual e cavitações
Causa comum de empiema
pleural → pneumonia ou
abscesso pulmonar
S. aureus
Bacteremia:
Alta mortalidade
Condições associadas →
cateter,
vascular
ou
urinário, presença de outro
foco;
Complicações
metastáticos
Janeway);
→
focos
(ex.
S. aureus
30
25
S. aureus
ECN
Klebsiella spp
20
E. coli
Acinetobacter spp
% 15
P. aeruginosa
Enterobacter spp
10
Enterococcus spp
Serratia spp
S. maltophilia
5
Outros
0
Patógenos identificados em ICS 2005-2008
Adaptado, Sentry BJID 2009
Estafilo coagulase negativa (ECN)
• Colonizante de pele – importante causador de infecção de pele
e partes moles
•Causador de infecção hospitalar:
– S. epidermidis
– Infecção em próteses e cateteres
•Características:
– Falta de fatores de virulência
– > produção de muco
– > aderência a materiais sintéticos
– prejuízo a fagocitose e a ação de antimicrobianos
S. aureus e ECN
Tratamento
Antimicrobianos com ação anti-estafilocóccica
B-lactâmicos: penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV,
carbapenêmicos
Lincosaminas: clindamicina
Sulfonamidas: SMX-TMP
Rifamicinas: rifampicina
Quinolonas: ciprofloxacina
Glicopeptídeos: vancomicina, teicoplanina
Oxazolidinonas: linezolida
Tetraciclinas: tigeciclina
Lipopeptídeos: daptomicina
S. aureus e ECN
Tratamento
Infecções comunitárias = Oxacilina
Infecções hospitalares = MRSA
Gene MEC-A => produção de PBP alterada (PBP 2a)
Baixa afinidade aos B-lactâmicos
MRSA isolados no Brasil = resistentes à múltiplas drogas
SMT-TMP; Quinolonas; Clindamicina
Sensível à Rifampicina = resistência rápida
Opção = Glicopeptídeos (Vancomicina/Teicoplanina)
CA-MRSA
Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
S. aureus e ECN
Tratamento
CA-MRSA = S. aures resistente a oxacilina da comunidade
Cada vez mais comum
Sensibilidade preservada a SMX-TMP, clindamicina
Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
HA-MRSA ≠ CA-MRSA
R a meticilina => aquisição elemento genético móvel
staphylococcal chromossomal cassete mec (SCCmec) – mecA
codifica PBP2a (< afinidade a betalactâmicos)
HA-MRSA: SCCmec alto peso molecular
CA-MRSA: SCCmec menores
Susceptibilidade S. aureus na América Latina
(2007)
Cepas Susceptíveis,
Susceptíveis, %
Argentina
(242
cepas)
Brasil
(521
cepas))
cepas
México
(176 cepas)
Geral
(939
cepas)
Daptomicina
100.0
100.0
100.0
100.0
0.25
0.5
Vancomicina
100.0
100.0
100.0
100.0
1
1
Linezolida
100.0
100.0
100.0
100.0
1
2
Oxacilina
52.1
71.8
49.4
62.5
0.5
>2
Levofloxacina
76.9
72.6
54.5
70.3
≤0.5
>4
Clindamicina
80.5
73.6
55.1
71.9
≤0.25
>2
Antimicrobian
o
MIC50 MIC90
Sader H et al.
al. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2007. JMI laboratories
S. aureus
S. aureus resistente a meticilina (MRSA) → fatores de
risco:
Uso prévio de antimicrobiano
Hospitalização
Infecção de sítio cirúrgico
Unidade de terapia intensiva
Hemodiálise
Colonização prévia MRSA
Estreptococos
• Mais comuns:
o S. pyogenes: faringite, pioderma, infecção pele partes moles
o S. pneumoniae: otite, pneumonia, meningite
o S. agalactie (Strepto grupo B): sepse neonatal
Estreptococos
• Tratamento
o Sensível a betalactâmicos e outras classes de ATB
o Nos últimos 20 anos: resistência crescente do
Pneumococo a penicilina (meningites) e outros betalactâmicos
Enterococos
E. faecalis > E. faecium
Infecções intra-abdominais; ITU; partes moles; corrente sangüínea
Habitante natural do trato gastrointestinal
Naturalmente resistente a diversos ATB
Drogas:
Ampicilina
Aminoglicosídeos (Gentamicina e Estreptomicina) (*)
Glicopeptídeos (Vancomicina e Teicoplanina)
Resistência aos Glicopeptídeos => ERV
Uso prévio de Vancomicina
Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina
Enterococos
E. faecalis > E. faecium
Causa:
Infecções intra-abdominais
ITU
Partes moles
Corrente sangüínea
Habitante natural do trato gastrointestinal
Naturalmente resistente a diversos ATB
Tratamento
Antimicrobianos contra Gram positivos
Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos
Clindamicina
Sulfametoxazol-trimetropim
Rifampicina
Ciprofloxacina
Vancomicina, teicoplanina
Linezolida
Tigeciclina
Daptomicina
Antimicrobianos contra Gram positivos
Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos
Clindamicina
Sulfametoxazol-trimetropim
Rifampicina
Ciprofloxacina
Vancomicina, teicoplanina
Linezolida
Tigeciclina
Daptomicina
Vancomicina
Histórico:
Peso molecular - 1450 Daltons
1956: cultura Streptomyces orientalis
floresta de Bornéu – sudeste asiático
1958: prática clínica
20 anos sem utilidade
1970 : disseminação do MRSA:
infecções graves por MRSA
endocardite por enterococo
alergia às penicilinas
Ação da Vancomicina e resistência
G
M
G
M
G
M
G
G
L-ala
M
M
G
M
G
G
M
D-glu
Susceptível
X-NH2
Resistente
D-ala
Não há ligação da
Vancomicina.
Ligação da
Vancomicina previne
a formação do novo
precursor da parede
celular.
Parede celular
bloqueada
D-ala
M
Formação do novo
precursor
Parede celular
intacta
L-ala
D-glu
X-NH2
D-ala
D-lac
Vancomicina
Atividade antimicrobiana:
S. aureus e ECN (MS e MR)
S. pyogenes
Estreptococo grupo B
S. pneumoniae (S) e (R) penicilina
Estreptococos grupo viridans
S. agalactiae
Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium
Neisseria spp
C. jeikeium C. diphtheriae
Listeria monocytogenes
C. difficile, C. perfringens e outros clostrídios
B.anthracis
Actinomyces, Lactobacilli, Diphteroides
Vancomicina
Limitantes de uso:
Nefrotoxocidade
Ototoxocidade
Impurezas
PK/PD ?? => vancocinemia (dosagem de nível
sérico)
RESISTÊNCIA
Vancomicina
Febre, calafrios, flebite
Síndrome do homem vermelho (4-5%):
Liberação secundária de histamina local e não
hiperosmolaridade e não alergia
Leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia
Neurotoxicidade – oto
Nefrotoxicidade
[ ] > 80mg/L
Vancomicina
MRSA
Pneumococo R penicilina e ceftriaxona
Enterococcus faecalis e faecium
Alergia penicilina ou R
Estreptococo grupo viridans
Alergia a penicilina
Clostridium difficile
Metronidazol
Vancomicina
Uso prudente da Vancomicina
Recomendações para prevenção da resistência a
Vancomicina (HICPAC - CDC 1995)
Situações que seu uso deve ser evitado:
Profilaxia cirúrgica
Terapia empírica neutropenia febril sem evidências de infecção
por Gram (+)
Terapia de uma hemocultura positiva para ECN
Profilaxia local ou sistêmica de colonização cateteres vasculares
Descontaminação seletiva do TGI
Erradicação de colonização por MRSA
Tratamento da colite pseudomembranosa
Profilaxia de RN baixo-peso e diálise
Tratamento de escolha para pacientes com infecções por MSSA
Vancomicina
Desvantagens:
Parenteral
Baixa penetração SNC
Menor eficácia quando comparada aos beta-lactâmicos
Toxicidade moderada
Dosagem sérica em infecções graves
Vantagens:
Referência para tratamento do MRSA há décadas
Resistência é incomum
Desfechos clínicos semelhantes aos das novas drogas
Brasil 1998 - 2000: MICVANCO S.aureus
MIC
HC-FMUSP
(N=137)
Emílio Ribas
(N=48)
Vila Penteado
(N=174)
HU-FMUSP
(N=76)
Total
(N=395)
0.5
1
2
4
12,4%
38%
42,3%
7,3%
20,9%
47,9%
31,2%
0
4,6%
41,4%
46%
8%
16,7%
44,5%
38,8%
0
10,4%
41,3%
42,2%
6,1%
Oliveira GA et al. J Bras Patol 2001;37(4):239-246
Situações onde a vancomicina parece ser
desvantajosa
Situações bem definidas
Infecções causadas pelo MSSA
Meningite
Insuficiência renal: qual o esquema posológico ideal?
MIC >1mg/mL
Toxicidade/contra-indicação/falha
Desospitalização
Situações possíveis
Pneumonia
Endocardite
Infecções graves e bacteremias
Teicoplanina
Histórico:
Teichomycina A
Produto
de
fermentação
do
Actinoplanes
teichomyceticus
Amplo uso – Europa
Não aprovado nos EUA (FDA)
Mais lipofílico vancomicina: excelente penetração tecidos
e intracelular.
Teicoplanina
Mecanismo de ação e farmacologia
Semelhante vancomicina
Atividade antimicrobiana idem
Distribuição, excreção e ligação proteica
Meia vida prolongada ~ 24h
Excreção: filtração glomerular – 80%
Ligação proteica: 90%
Doses
Adultos: 12mg/kg/dose – 2 dias => 12 mg/kg/dia
Crianças: 10mg/kg/d
Neonatos: 6mg/kg/d
Teicoplanina
Indicações:
Idem as da vancomicina
Menor nefrotoxicidade (cl creat < 20ml/min)
Falhas
Corpo estranho
Meningite
Efeitos adversos: incomuns
Creatinine clearance (ml/min/70Kg)
CLEARANCE DE CREATININA EM PACIENTES COM 14
DIAS DE TRATAMENTO PARA ENDOCARDITE
INFECCIOSA
160
P= Teste de Wilcoxon
140
120
P=
100
0.05 0.001 0.01
0.01
Teicoplanina
Vancomicina
0.001 0.05
80
60
40
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Dias de tratamento
Kureishi et al, 1991, AAC, 35, 2246-2252
Linezolida
ATB sintético
Inibe síntese protéica bacteriana
Atuam no início da tradução do RNAt
Não se espera resistência cruzada
Absorção VO
Biodisponibilidade 100 %
Excreção renal
Efeitos adversos: digestivos, erupção cutânea, descoloração
língua, cefaléia
Dose: 600 mg VO ou EV 12/12 hs
Linezolida
Espectro de ação:
Cocos Gram (+)
Estafilococos S e R à Oxacilina
Estreptococos incluindo S. pneumoniae
Enterococos R à Vancomicina
Não atua Gram (-)
Indicações:
PAC e PAV
Infecção de pele e partes moles
Infecções por ERV (E. faecium)
Osteomielite (?)
Tigeciclina
Classe: glicilciclinas
Derivados semi-sintéticos de ATB tetraciclínicos
Inibição da tradução proteica
Bacteriostática
Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30
min)
SEM necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal ou
hepática
Infecções complicadas de pele e partes moles
Infecções complicadas intra-abdominais
Alternativa para tratamento de Acinetobacter e Enterobactérias
MR
Tigeciclina
Cocos gram +:
S.aureus (MRSA)
E.faecium (VRE)
E.faecalis (VRE)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pyogenes
Anaeróbios:
B. fragilis
Prevotella spp.
Peptostreptococcus spp.
C. perfringens
Bacilos Gram -:
E. coli
K. pneumoniae
K. oxytoca
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Stenotrophomonas
maltophilia
Acinetobacter baumani
NÃO tem ação contra P.
aeruginosa
Tigeciclina
Lipopeptídeos
Daptomycin
Aspectos gerais - Daptomicina
Ligação irreversível à membrana
celular
de
bactérias
gram
positivas
Ligação cálcio dependente
Formação de poros ou canais
iônicos
Efluxo
de
potássio,
despolimerização da membrana,
cessação da síntese DNA, RNA e
proteínas
Morte celular
Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas A. Journal of Infect 2007 (55) 205-13
Eisenstein BI. Clinical Micorbiology and Infection, 2008 (14) 10-16
Indicações da daptomicina: EUA, Europa e Brasil
EUA → 2003 e na Europa → 2006 para o tratamento de
infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas
por bactérias Gram-positivas susceptíveis 1,2
Aprovado para o tratamento de bacteremia por S.aureus (SAB) e
endocardite infecciosa direita (RIE) por S.aureus nos EUA desde
2006 e na Europa desde 20071,2*
Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMc
causadas por Gram-positivos, bacteremia e endocardite
infecciosa direita por S.aureus
Não está indicado para o tratamento de pneumonia1,2
1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information 2007
2. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007
Obrigada!
[email protected]