Pontos Críticos na Manipulação
de Medicamentos
Farm. Renata Helena
Fiscal da VISA Campo Grande
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Aspectos específicos do processo
magistral
•
•
•
•
•
•
Preparação artesanal e unitária;
Diversidade de formulações;
Associações de ingredientes ativos;
Variações do excipiente ou veículo;
Formulações específicas e individualizadas;
Equipamentos, tecnologias e fatores
econômicos inviabilizam na prática a
realização de estudos complexos de
avaliação da qualidade.
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Análise sistemática dos erros
Buscando soluções
Problemas
Casos Clonidina/
clonidina /
digoxina
Análise
Teor >
Baixo IT
Fármacos em
 conc
Caso Levotiroxina
(Franca)
Provável
Sobredose
Fármaco em
 conc
Não conformidades
relacionadas a
Uniformidade de
conteúdo
Cápsulas
Contendo
Fármacos em
 conc.
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Prováveis soluções
Falha na
Identificação
e nas BPMF
Pesagem ?
Mistura ?
Procedimento
de mistura
deficiente
Medidas corretivas:
Treinamento
Dupla-checagem
Segregação da mp
Identificação Especial
Diluição da mp
Diluição geométrica
Treinamento
Qualificação
CQ
Cumprimento das BPMF
Diluição geométrica
Treinamento
Qualificação
CQ
Cumprimento das BPMF
Variáveis do produto farmacêutico
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Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em
Medicamentos Manipulados
- Teor de princípio ativo
(excesso  mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)
(insuficiente  falhas terapêuticas)
- Qualidade da matéria prima
(origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc)
- Heterogeneidade/Uniformidade de conteúdo
(acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades de
um mesmo frasco)
- Biodisponibilidade do princípio ativo
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Desvios da qualidade (mais freqüentes)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Identificação;
Especificação das matérias primas;
Heterogeneidade de conteúdo;
Escolha de excipientes;
Armazenamento e embalagem;
Estabilidade (química, física e microbiológica);
Determinação do prazo de validade;
Incompatibilidades: físicas e químicas;
Ajustes de parâmetros farmacotécnicos (pH,
conservantes e estabilizantes);
• Cálculos farmacêuticos (fator de equivalência,
correção, mEq, isotonia).
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MP passíveis de adulteração ou troca
Exemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10
Descrição
Solubilidade
Ponto de fusão
Coenzima Q 10
(cardiotônico,
R$ 10.500,00 o
quilograma)
Pó cristalino
amarelo a
alaranjado.
Praticamente insolúvel
em água, pouco
solúvel em etanol e
em metanol,
facilmente solúvel em
clorofórmio.
em torno de 48oC.
Vitamina B2
(suplemento
alimentar, R$
70,00
o quilograma)
Pó cristalino
amarelo ou
amarelo
alaranjado.
Muito pouco solúvel em
água, praticamente
insolúvel em álcool e
em éter.
em torno de 280ºC
com
decomposição.
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MP passíveis de troca
Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets
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MP passíveis de troca por grafia semelhante
Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina
Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta
Cápsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg
MEDIC XXXX/05
1,8
1,5
Absorvância
1,2
A bs. (M ed ic X X X X / 0 5 14,9 mcg / mL)
A bs. (Clo r. Sib ut ramina 15,12 mcg/ mL)
0,9
A bs. (Clo r. Sertralina 15,0 9 mcg / mL)
0,6
0,3
0
200
220
240
260
280
Comprimento de Onda / nm
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300
320
340
Pontos Críticos na Manipulação de
Medicamentos
• Objetivos:
– Discutir os aspectos farmacotécnicos críticos
envolvidos no processo de manipulação das
diferentes formas farmacêuticas;
– Relacionar os desvios de qualidade mais comuns
e discutir suas soluções;
– Discutir aspectos relacionados à estabilidade,
embalagem e armazenamento de MP e
medicamentos manipulados;
– Discutir os aspectos críticos relacionados à
manipulação de fármacos potentes,
sensibilizantes e perigosos.
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Pontos Críticos na Manipulação de
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Sólidas
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
•
Pesagem
Mistura;
Encapsulação;
Condições ambientais e armazenamento;
Aspectos biofarmacêuticos: absorção de FFS orais.
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•
PESAGEM MONITORADA consiste de um sistema acoplado às balanças
digitais de nossos laboratórios que visa monitorar a pesagem de
substâncias, evitando falhas do operador na pesagem e escolha da matéria
prima através de leitura óptica de código de barras, evitando assim, erros
neste processo que é dos mais importantes na produção de medicamentos.
Desta forma, além de assegurar que as substâncias e as dosagens de seus
medicamentos estão corretas, este sistema agiliza a rastreabilidade das
formulações através de identificação virtual de lote, validade, fornecedor,
operador, etc.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Mistura:
– Operação farmacêutica;
– Característica: homogeneidade.
• Fatores que interferem na mistura
– Densidade;
– Tamanho e forma das partículas;
– Proporção dos diferentes componentes.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Mistura de pequenas quantidades
– Espatulação
– Trituração (Gral & Pistilo)
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Mistura de maiores quantidades: misturadores de corpo móvel
Misturador cúbico
Misturador em V
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Misturador
Sua cápsula em formato
de Y é feita de material
descartável PET
Um sistema de vibração de alta
freqüência faz com que as partículas se
choquem, melhorando a mistura e
evitando que a eletricidade estática
gerada pelo atrito retenha o pó na
cápsula durante a mistura.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Mistura por diluição geométrica
– Proporções diferentes dos componentes;
– Fármacos potentes;
– Baixa dose posológica;
– Maior precisão;
– Maior segurança.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Diluições de fármacos potentes
Faixas de diluições sugeridas conforme faixa posológica
Faixa posológica
Diluição sugerida
Fator de correção
Até 0,1mg
1:1000
1000
De 0,1 a 1mg
1:100
100
De 1 a 10mg
1:10
10
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos - MISTURA
• Estabilidade das diluições sólidas:
– Risco de separação (Aiache et al., 1998);
– Substâncias de baixo índice terapêutico:
• Item 2.12.3. Devem ser realizadas análises de teor de
cada diluído logo após o preparo e monitoramento
trimestral do armazenado, podendo haver diminuição
do tempo de monitoramento dependendo do tipo do
diluído.
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Formas Farmacêuticas Sólidas: Cápsulas
Critérios para escolha de Excipientes
Cápsula gelatinosa dura:
FF oral de eleição na Farmácia Magistral
• Desafios:
– Seleção do excipiente;
– Problemas de incompatibilidades e estabilidade;
– Mistura de pós e homogeneidade;
– Fluidez dos pós e lubrificação;
– Medição e transferência do volume de pó a ser
encapsulado;
• Variação de peso e UC;
– Taxa de dissolução;
– Complexa relação entre os parâmetros de formulação.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas
• Cápsulas Duras: Cálculos para pesagem
- Considerar fatores de equivalência e/ou de correção
(USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).
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Fator de Equivalência
• Fator utilizado para fazer cálculo da conversão da
massa do sal ou éster para a massa do fármaco ativo,
ou da substância hidratada para a substância anidra.
• PM do sal = 288,35 = 1,20
(salbutamol)
• PM da base
239,31
• Fator de Correção
• Fator utilizado para corrigir a diluição de uma
substância, o teor de P.A., o teor elementar de um
mineral ou a umidade.
• Prescrição:Magnésio
• MP: aspartato de magnésio Teor de Mg:9,8%
• Fc= 100 =10,20
9,8
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas
Cápsulas Duras: PESAGEM
Requisitos prévios para operação de balanças de precisão
• Evitar
– alterações bruscas de temperatura
– exposição direta ao sol
– correntes de ar;
• Base fixa e firme e sem trepidações;
• Nivelamento
• Calibração / ajuste / verificação.
• Maior segurança: dupla checagem.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL
Pesagem
Comp. ativo(s)
Trituração
Tamisação
Mistura
Pesagem/medida
diluente
Tamisação
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Encapsulação
Influência do excipiente na dissolução
Formulação 1:
Estudo do perfil de dissolução
Cápsulas de Carbamazepina 200 mg
Estearato de magnésio................ 0,5%
Dióxido de silício coloidal................. 1%
Lauril sulfato de sódio...................... 1%
Manitol........................................... 30%
Celulose microcristalina qsp 100 g
(branca/branca # 0).
Teor dissolvido (%)
100
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
72
T empo (minutos)
Cápsulas de Carbamazepina 400 mg
MEDIC XXXXX/05
Formulação 2:
100
90
Sem utilização de excipiente
80
Teor dissolvido- %
70
60
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
T empo- minut os
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72
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL
• Cápsulas Duras: Escolha do tamanho de cápsula
– Tentativa e erro;
– Método volumétrico.
(Thompson, 2004; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005)
65
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1000mg
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL
• Encapsulação: Pellets
– Não triturar;
– Utilizar dosador calibrado;
– Redução de forças eletrostáticas: talco 1%
(Chopra et al., 2002);
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas:
Conferência: Check-list
• Ordem manipulação x receita x requisição x rótulo;
• Características organolépticas;
• Travamento;
• Tamanho da cápsula x ficha de manipulação;
• Cor da cápsula x padronização x ficha de
manipulação;
• Enchimento das cápsulas;
• Contagem das cápsulas;
• Peso médio;
• Rótulos de advertência, portarias, dobras, etc;
• Sachê com dessecante.
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Manipulação de Cápsulas:
Embalagem e Armazenamento das Cápsulas
• Vidro
• Polietileno
• Exsicadores e algodão hidrófobo
• Blísteres
• Ao abrigo do calor e da umidade
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Pontos Críticos na Manipulação de
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Líquidas
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
Instabilidade química, física e microbiológica;
pH;
Palatabilidade;
Intolerância e/ou sensibilidade aos ingredientes inertes;
– Edulcorantes e flavorizantes;
– Conservantes (ex. benzoatos, parahidroxibenzoatos);
– Solventes: limitação do uso de etanol, propileno, PEG,
óleos, etc.
– Corantes:
• Reações de hipersensibilidade: Amarelo tartrazina
(FD&C amarelo 5), FD&C amarelo 6, FD&C vermelho
36, FD&C vermelho 17 e derivados trifenilmetano
(FD& Azul 1e 2 e verde 3);
• Fotossensibilização:corantes xantênicos (FD&C
vermelho 3 e 22).
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Suspensão – uma FF crítica!!!
Características de uma boa suspensão
• Tamanhos de partículas: variáveis entre 1 a 50 m (1 a 100 m);
(USP Pharmacists’, 2005)
• Sedimentação lenta;
• Redispersão fácil;
• Fluidez - viscosidade;
• Estabilidade química, física e microbiológica – droga dispersa e
não solubilizada;
• Elegância farmacêutica;
• Permitir a administração de dose uniforme.
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Suspensão
Material utilizado:
Gral & Pistilo
Moinho de rolos
Moinho coloidal
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Suspensão
• Estabilidade: observação das propriedades físicas
– Uniformidade;
– Sedimento;
– Crescimento cristalino*;
– Dificuldade de redispersão;
– Crescimento de bolores, bactérias;
– Odor e perda de volume.
•
Orientações ao paciente: Agitar antes de usar.
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Alguns problemas comuns
Inversão do açúcar em xaropes
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Alguns problemas comuns
Grumos em uma suspensão
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Formas Farmacêuticas Líquidas:
Alguns problemas comuns
Oxidação de uma suspensão
tamponada de Omeprazol
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Pontos Críticos na Manipulação de
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Semi-sólidas
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
•
•
Padronização
Compatibilidade
Manipulação de fármacos em baixas concentrações
Homogeneidade e uniformidade
Estabilidade
Embalagem
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Preparação
Método manual
Espátula e Placa
Gral e Pistilo
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Preparação
Método mecânico
EMP
Moinho coloidal
Moinho de rolos
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Incorporação de Ingredientes Ativos
Método manual
• Espátula ou pistilo;
• Placa de vidro ou gral.
• Excesso pode ser em torno de 10%.
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Princípios gerais
Redução do tamanho das partículas
• Trituração,
• Trituração por intervenção
• Levigação – processo de redução do tamanhos de
partículas sólidas por trituração em um gral ou
espatulação, utilizando pequena quantidade de um
líquido ou de uma base na qual o sólido não é solúvel.
Escolha da forma do fármaco
• Ex.: Enxofre coloidal ao invés do precipitado, ácido bórico
pó ao invés de cristais)
Dissolução do fármaco
• Ingredientes Cristalinos – Exs: Uréia, testosterona,
cânfora, etc.
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Princípios gerais
Controle da qualidade
• Peso líquido final
• Aparência
• Cor, odor, viscosidade,consistência, pH
• Homogeneidade
• Textura (grumos ou arenosidade)
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Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Preocupações relacionadas à estabilidade
Tipos:
• Química
– Compatibilidade dos ingredientes;
– Etc;
• Física:
– Separação de fases (emulsões)
– Perda de volume ou massa
• Microbiológica:
– essencial
– Uso de sistema preservante adequado.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Definição
“É a extensão de tempo na qual o produto mantém, dentro de
limites especificados, através do período de armazenamento
e uso, as mesmas propriedades e características que possuía
no momento da sua manipulação”.
(USP Pharmacists’Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Classes de fármacos suceptíveis à oxidação
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
Substâncias Fenólicas: morfina, apomorfina, fenilefrina, catecolaminas,
hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol.
Compostos polinsaturados: óleos fixos, gorduras, flavorizantes.
Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina,
tioridazina, flufenazina.
Substâncias esteroidais: corticosteróides
Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.
Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc.
Outras substâncias: vitaminas lipossolúveis, tretinoína, isotretinoína,
vitamina C, anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida,
ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridrato de
adriamicina, cianocobalamina, riboflavina, neomicina, 6-mercaptopurina,
PABA, cisteína, tiamina, procaína, sulfadiazina, estreptomicina, neomicina,
fisoestigmina, aminas aromáticas.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Classes de fármacos suceptíveis à oxidação
Exemplo: Oxidação da Hidroquinona
Hidroquinona
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Quinona
Estabilidade das Preparações Magistrais
Classes de fármacos suceptíveis à oxidação
Exemplo: Creme c/ hidroquinona 5% oxidado
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Classes de fármacos suceptíveis à oxidação
Exemplo: Creme c/ cetoconazol oxidado
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Classes de fármacos suceptíveis à Hidrólise
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ésteres: ex. ác. Acetilsalicílico, procaína, benzocaína, atropina.
Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. varfarina, nistatina, digoxina,
digitoxina, ác. ascórbico.
Tioésteres: espironolactona.
Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.
Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos, riboflavina.
Amidas cíclicas (anéis lactâmicos): ex. penicilinas,
cefalosporinas.
Carbamatos (Uretanos): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.
Acetal: ex. digoxina, aldosterona.
Tioacetal: ex. lincomicina, clindamicina.
Ésteres Sulfato: ex. heparina.
Ésteres Fosfato: ex. fosfato sódico de hidrocortisona, triclofos
sódico.
Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Fármacos suceptíveis à Fotodegração
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003; Tonnesen, 2004)
•
ácido fólico, aminofilina, ácido 5-aminosalicílico, amiodarona,
•
agentes antifúngico, ácido ascórbico, azatioprina,
•
derivados do ácido barbitúrico, benzocaína, benzodiazepínicos
•
betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina,
•
hidroclorotiazida, clorpromazina, ciprofloxacina, clofazimina,
•
corticóides, dapsona, diclofenaco, dihidroergotamina,
•
dihidropiridinas, diltiazem, ergotamina, famotidina,
•
5-fluorouracil, furosemida, haloperidol, hidroxicloroquina,
•
hipoclorito de sódio, ibuprofeno, imipramina, metotrexato,
•
metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, naproxeno,
nifedipina, nimodipina, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfatiazol,
terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diuréticos tiazídicos, triantereno,
triofluoperazina, coenzima Q10, vitamina A, vitaminas do complexo B,
vitamina D, vitamina E, vitamina K1, entre outros.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Fatores que afetam a Estabilidade
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Forma farmacêutica
pH
Temperatura
Luz
Exposição à atmosfera (O2)
CO2
Umidade
Tamanho da partícula
Outros fatores: solvente,conc. Iônica, constante dielétrica.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Fatores que afetam a Estabilidade
• pH:
– Mudança do pH de apenas uma unidade poderia diminuir a
estabilidade de um fármaco na ordem de fator 10 ou maior
(USP 30,2007).
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Fatores que afetam a Estabilidade
• Temperatura: a velocidade da reação de degradação duplica ou
triplica para cada 10C de aumento da temperatura.
Equação de Arrhenius:
Log k = log A – Ea/(2,303 RT)
Onde:
Ea = energia de ativação.
A = fator de freqüência que se assume como independente da temperatura
para uma dada reação.
R = constante dos gases (8,314 J.mol-1K-1).
T = temperatura em Kelvins.
K = constante de velocidade.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Fatores que afetam a Estabilidade
• Exposição ao ar atmosférico: o oxigênio pode induzir à
degradação via oxidação, mas pode ser minimizado
reduzindo o headspace ou pelo preenchimento do espaço
vazio com gás inerte (ex. nitrogênio). Agentes antioxidantes
e/ou sequestrantes também minimizam a degradação
oxidativa.
• Umidade: favorece reações de hidrólise e degradação do
fármaco, pode ser minimizada pelo controle da umidade
relativa no ambiente de manipulação e pela utilização de
dessecantes nas embalagens.
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Estabilidade das Preparações Magistrais
Sinais de Estabilidade
• Alterações visíveis:mudança na aparência física.
– Odor
– Cor
– Sabor
– Textura
• Alterações não visíveis: detectadas somente através de
análises químicas.
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Prazo de Validade das Preparações Magistrais
• Prazo de Validade (USP 30, 2007)
“Data após a qual a preparação farmacêutica não
deverá ser usada, é determinada a partir da data da
preparação do produto”.
– Prazo de Validade (medicamento industrializado)
– Estabilidade aproximada (medicamento magistral)
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Armazenamento das Preparações
Magistrais
M.P.
Farmácia
Medicamento
Consumidor
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Armazenamento das Preparações
Magistrais
To
Umidade
Luz
Estabilidade
M.P.
Preparação
Armazenamento
Distribuição
Transporte
Condições
inadequadas
Inutilização (degradação)
Risco de toxicidade
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FIM
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