Boas Práticas de Fabricação
 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da
intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.
 Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas
freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o
primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as
GMP.
 1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das
GMP;
 1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;
 1978: Nasce o conceito de Validação;
 1988: Unificação das GMP da CEE.
Boas Práticas de Fabricação
EMPRESAS
• Farmacêuticas
- Fitoterápicas (377)
- Biológicas
- Vacinas
- Soros Hiperimunes (80)
- Hemoderivados
- Biomedicamentos
- Alergênios
- Contrastes Radiológicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26)
- Penicilínicos (24)
- Cefalosporínicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrópicos (53)
• Farmoquímicas
- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
• Transportadoras de Medicamentos
• Import. de Medicamentos
(2.598)
• Distrib. de Medicamentos
• Farmácias de Manipulação (3.779)
• Drogarias (54.810)
ANVISA
GGIMP
GIMED
• VISAS
• INCQS
• Gerências ANVISA
• GGMED
• GGMEG
• ...
Boas Práticas de Fabricação
Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS
Serviços
HOSPITAIS
NUTRACÊUTICOS
FARMÁCIAS
INDÚSTRIAS
COSMECÊUTICOS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS
Boas Práticas de Fabricação
Instrumento legal utilizado:
Resolução-RDC n. 210/03 – revoga RDC
500;
 Roteiro de Inspeção (Anexo III);
 Classificação
e critérios de avaliação para os
itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II);
 Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;;
 BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97
 BPF suplementos alimentares RDC 275.
Boas Práticas de Fabricação
GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e
ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou
coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando
sua utilização final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibração;
Inspeção;
Validação.
Boas Práticas de Fabricação
Na implantação das Boas Práticas de Fabricação, se
idealiza todo o projeto tomando por base três pilares
Principais e dois acessórios:
Evitar misturas acidentais ;
Evitar contaminações/contaminações cruzadas ;
Garantir rastreabilidade – Fala implicitamente.
Garantir a identidade e teor do ativo
Treinamento
Boas Práticas de Fabricação
Misturas acidentais:
Erro na separação de matérias-primas pesadas para
diferentes lotes;
Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;
Adição de matéria-prima diferente em um lote em processo;
 Troca de semi-elaborados ou granéis;
Fluxo de produção e controle de acesso mal feito.
Boas Práticas de Fabricação
Contaminação cruzada: Evitar que o resíduo ou parte de um
produto fabricado em um mesmo local da fábrica, em
tempos diferentes ou idênticos, contaminem o lote do
produto subseqüentemente fabricado.
 Limpeza inadequada de equipamento, acessório, local de
fabricação ou serviço;
 Comportamento inadequado do operador;
 Separação física ou construção da área fabril inadequada;
 Validação de limpeza incompleta ou ausente;
Boas Práticas de Fabricação
PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA






Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfícies, laminados
suporte para microorganismos;
Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira, e superfícies
orgânicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminação pelo microambiente humano;
Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril;
Boas Práticas de Fabricação
•
•
•
•
Exterior (áreas pretas)
Próximo (áreas cinzas)
Íntimo (áreas brancas)
Interlocks ou passthroug
Rastreabilidade: Como, onde e porque??
 Impacta na qualidade final do produto?
 É exigência regulamentar?
 Pilhas de documentos x registros eletrônicos;
 Retenção, circulação e emissão.
Boas Práticas de Fabricação
Devem existir áreas individualizadas para a produção dos
seguintes tipos de produtos:
- Hormônios – devem existir instalações exclusivas e separadas
- Biológicos e citotóxicos– instalações exclusivas e separadas
- Psicotrópicos-nc
- beta lactâmicos – edifícios separados - recomendável
- Parenterais infantis
- Cosméticos
- Veterinários
Boas Práticas de Fabricação
Garantia de teor e identidade do ativo:
 Ar condicionado;
 Umidade relativa;
 Qualidade dos equipamentos;
 Estudos de estabilidade;
 Programa de farmacovigilância;
 Análise de riscos;
 Controle de almoxarifados e FIFO;
 Controle de qualidade e em processo.
Validação de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, a
validação seria a evidência documentada de que um sistema
se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de
forma consistente e dentro das especificações e atributos de
qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10 anos está validado?
Cálculo de capabilidade de processo é validação?
Todo equipamento é qualificável?
Toda planta pode ser qualificada?
Qualquer sistema é validável?
Validação de Processos
Antes de se iniciar a implantação de um programa de validação
é fundamental:
 Adequação da planta às BPFv;
 Sistema de HVAC adequado;
 Programa de manutenção e calibração;
 CEP- e capabilidade de processos;
 Revisão de todos os métodos analíticos;
 Adequação da documentação e programa de limpeza.
Manual de Gestão da Qualidade:
Validação de Processos
Tipos de Validação:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validação do processo:
Qualificação de fornecedores ;
Preparação do PMV;
IQ e OQ.
Metodologias analíticas e Limpeza.
Validação de Processos
Questão 01: Métodos analíticos farmacopeicos são
validados?
Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
(anexo RDC 899)
Item 1.7 São validadas metodologias farmacopeicas aceitas
pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parâmetros
necessários.
Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e
Linearidade;
USP: Todos os métodos analíticos são validados !!!!
Validação de Processos
Questão 02: O programa de limpeza utilizado na
empresa é adequado? Racional? Prevê casos excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificação das instalações :
 Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210;
Validação de Processos
Verificar a adequação do local de fabricação ao projeto e às BPFv;
Nesta investigação deve se observar:
 Características dos materiais de construção do local e adequação à
atividade; portas, paredes, piso e teto painéis. Certificar por
documentos ou testes as características dos mesmos - Se o piso é
epóxi e o aço é inox 316 AISI;
 Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental em repouso;
 Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de serviços e sua
classificação;
 Documentos necessários; dados sobre a construção, serviços e
manutenção dos mesmos. Logbook de área.
Validação de Processos
Qualificação operacional: Checar todos os equipamentos da
fábrica (apoio, fabricação e do local de fabricação);
 Qualificação de instalação;
 Qualificação operacional;
 Qualificação de performance.
Qualificação de um tanque de mistura:
 Descrição do sistema (QI);
 Objetivo do sistema (QI);
 O material usado na construção do tanque segue a
especificação ? (QI);
Validação de Processos








Qualificação de um tanque de mistura:
Houve alguma alteração no tanque? O material utilizado é o mesmo
de sua construção (QI)?
Possui No de TAG? Identificação (QI)?
Foi instalado com rodízios? São estes adequados para o peso máximo
de carga do tanque (QI)?
A válvula de saída de produto é original ou foi instalada no tanque
(QI) ?
A tampa possui vedação (QI)?
A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI?
A tensão de alimentação é a especificada pelo fornecedor (QI)?
O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?
Validação de Processos
 Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas elétricos,
manutenção e calibração (QI);
 Existe aterramento?
 A potência do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?
 Os rodízios operam normalmente tanto com o tanque cheio ou
vazio (QO)?
 A válvula de saída de produto é funcional? Opera normalmente
(QO)?
 O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?
 Existe sistema de interrupção de funcionamento do motor em caso
de pane elétrica (QO)?
 A vedação do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?
Validação de Processos
 A tensão elétrica e amperagem do motor corresponde ao
especificado quando em funcionamento (QO)?
 Os rodízios funcionam normalmente com o tanque carregado
(QP)?;
 A válvula de saída possui uma vazão adequada em termos de
alimentação da bomba de engrenagem ou máquina de envase
(QP)?;
 A rotação do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;
 A capacidade do tanque é de 1500L (QP);
Validação de Processos
Validação retrospectiva - Capabilidade do processo: Determina
prioridades em termos de validação.
Processo sob controle estatístico: As variações verificadas
são atribuídas à causas comuns apenas.
Causas Comuns: São observadas em todas as corridas
do processo. São aleatórias;
Causas especiais: Provocam variações apenas em parte
do processo; são intermitentes, instáveis, e imprevisíveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
Validação de Processos
A capabilidade é determinada pela capacidade do
processo fabricar o produto desejado dentro dos
atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo.
Neste cálculo se inserem as variáveis de origem especial
e comum;
Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mínimo
 = ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores
que 10
Se escolhe as prioridades para ajuste, validação
retrospectiva e validação concorrente.
Validação de Processos
Validação retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estável e robusto;
Sem alteração por um período de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrário);
 Sem alteração de excipientes ou ativos;
 Sem alteração de equipamentos;
 Processo de fabricação.
A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a
principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).
Validação de Processos
Preparação do Procedimento escrito:
Responsabilidades do grupo de validação;
Produtos a serem validados por ordem de prioridade
(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação);
Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos;
Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder;
“Follow up “ para achados inesperados e aprovações.
Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validação:
 Dados coletados;
 No de lotes estudados;
 Tratamento estatístico;
 Agenda de validação e data de aprovação.
Validação de Processos
CONSIDERAÇÕES GERAIS:
Considerar informações do SAC;
Não observar rendimento como medida (soma de
influências);
Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e
variabilidade de características das matérias-primas.
Quando se iniciaram?
Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar
um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou
reprocessos devem ser excluídos.
Validação de Processos
Validação concorrente
 Preparar o diagrama de processo com as variáveis
possíveis para cada operação unitária;
 Preparar fluxograma de processo;
 Determinar os pontos críticos e limites de especificação;
 Acompanhar cada passo do processo;
 Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
 3 lotes consecutivos e dentro das especificações;
 O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem
secundária.
Validação de Processos
Validação de Processos
Documentação:
Manual de Gestão da Qualidade ;
Plano mestre de validação (cronograma/agenda, glossário, aprovações e
responsabilidades, descrição do sistema e como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalações;
Análise;
Limpeza.
Protocolos e relatórios específicos.
Validação de Processos







VALIDAÇÃO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterização:
Identificar as variáveis críticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;
Validação de Processos
Verificação:
Ajustar o protocolo de validação;
Determinar as variações do processo em condições de
operação;
Prepara documentos de transferência de processo;
Finalizar as especificações de processo.
Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto;
3 Lotes de validação formal. Desenvolvimento termina na
validação.
Validação de Processos
Sistema de tratamento de água - Validação:
QI - Instalação de acordo com os esquemas da engenharia e
fabricante;
QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico funciona como
especificado e atendendo aos requisitos de projeto;
QD: Verifica se o sistema produz a água desejada independente de
perturbações de alimentação, temperatura ou funcionamento do
sistema dentro do especificado;
Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade
diariamente. Depende da análise de resultados de 1 ano inteiro,
após os 30 dias inicias.
Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação;
Após o período de teste inicial, seguirão duas fases de amostragem
reduzida (quinzenal) pré-determinada no plano de validação.
Validação de processos de limpeza
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Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cópias nos setores;
Fármacos; excipientes; detergentes;
Registros por escrito;
Automatizado (CIP) ou manual;
Dissolução e limpeza mecânica;
Reações químicas e enzimáticas;
Mais complexa a formulação mais complexo o agente de limpeza
Dissolução: pH, detergentes e temperatura;
Reações químicas: Oxidação, hidrólises e enzimáticas;
Rinsagem final ; PW ou WFI;
Validação de processos de limpeza
• Vários cenários com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade;
NaOH; detergente; formol;
• Ideal: agente de limpeza neutro;
• Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos.
• Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos protéicos;
• Agente de limpeza ácido: Remoção de açúcares- biofilme;
ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA:
O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?
Validação de processos de limpeza
PARÂMETROS:
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Solubilidade;
DL50;
Tipo de equipamentos;
Limite de aceitação;
Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAÇÃO CRUZADA
Focos:
Custo do produto;
Volume de produção;
Toxicidade;
Alergenicidade;
Validação de processos de limpeza
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Potência;
Worst Case para cada grupo:
Mais tóxico;
Equipamento mais difícil;
Agulhas de enchimento/ punções
Separar equipamentos por função;
Tanques: suspensão; cremes; soluções;
Preparar o PMV;
Preparar os protocolos de validação;
Determinar os limites de aceitação;
Determinar método de amostragem- recovery factor;
Técnica de análise.
Validação de processos de limpeza
PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:
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•
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•
Como limpar;
Base científica da técnica de limpeza;
Sistema eletrônico -CIP;
temp. fluxo; conc. detergente distribuição da água;
Características do equipamento;
Métodos de análise;
Amostragem
Limites de aceitação.
Validação de processos de limpeza
LIMITES DE ACEITAÇÃO:
•
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•
Foco: ativo detergente e excipientes secundários;
Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg;
Dose terapêutica máxima diária do produto fabricado pode conter:
0,1% do fármaco anterior (sólidos);
0,01% -líquidos;
0,001% - cremes;
0,0001% injetáveis
Validação de processos de limpeza
• Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷ fator de segurança
(20a40) ÷ área amostrada = g/cm2;
• Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de segurança (10 a
1000) = g/cm2; Dados pouco disponíveis.
• Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza possível ÷ área
amostrada = g/cm2
Técnica de análise:
• 1-CLAE;
• 2-CCF;
• 3-UV;
• 4-TOC;
• 5-pH;
• 6-Visual/ espuma.
Validação de processos de limpeza
•
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Vantagens e desvantagens:
1-Específico; alta sensibilidade e quantitativo x análise longa e
custosa ; padrões;
2-Específico e de alta sensibilidade x não quantitativo demorado e
padrão;
3- alta sensibilidade varredura x não específico;
4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido preparo de amostra x não
específico e solventes somente aquosos
5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes somente
aquosos, baixa sensibilidade;
imediato x subjetivo não quantitativo.
Validação de processos de limpeza
Equipamento
Superfície de
contato em cm2
Material Local de limpeza
NOP
Misturador
20.000
Aço inox
Sala de lavagem
X
Peneira mecânica
7800
Aço inox
Tela teflon
Sala de lavagem
X
Granulador Diosna
13.000
Aço inox
Inplace
X
Tanque de mistura
30.000
Aço inox
Inplace
X
Máquina
compressora
670
Aço inox e
metais
Inplace
X