SIMPÓSIO: Planejamento e condução de estudos clínicos de alta evidência científica
Capítulo I
O que é um estudo c
línico
clínico
randomizado?
What is a randomized clinical trial?
Raphael F. de Souza1
RESUMO
O estudo clínico randomizado (ECR) é uma das ferramentas mais poderosas para a obtenção de
evidências para o cuidado à saúde. Apesar de algumas possíveis variações, baseiam-se na comparação entre duas ou mais intervenções, as quais são controladas pelos pesquisadores e aplicadas de
forma aleatória em um grupo de participantes. O objetivo deste artigo foi descrever aspectos relativos à
validades externa e interna dos ECRs, bem como apresentar bases de dados para sua obtenção e
ferramentas para avaliação de qualidade.
Palavras-chave: Ensaio Clínico Controlado Aleatório. Ensaio Controlado Aleatório. Ensaio Clínico Controlado. Medicina Baseada em Evidências.
O que é um estudo clínico
randomizado?
O estudo clínico randomizado (ECR) consiste
basicamente em um tipo de estudo experimental, desenvolvido em seres humanos e que visa o conhecimento do efeito de intervenções em saúde. Pode ser
considerado como uma das ferramentas mais poderosas para a obtenção de evidências para a prática clínica. Associada a esse poder, encontra-se a simplicidade em seu desenho, quando comparado a outros tipos
de estudos1. Bons ECRs são capazes de minimizar a
influência de fatores de confusão sobre relações de
causa-efeito, quando comparados aos demais desenhos, daí sua grande relevância como fonte de evidências2. No caso específico do ECR, diferencia-se
dos demais tipos de estudos clínicos experimentais pelo
1. Docente da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo.
fato de que os participantes recebem uma dentre as
intervenções propostas de forma aleatória1.
No contexto da classificação dos estudos científicos em saúde, pode-se dizer que os ECRs são, dentre
os estudos primários, os de maior relevância para a
clínica3. As revisões sistemáticas, apesar de serem
consideradas ainda mais relevantes, são estudos secundários, ou seja, dependem de estudos primários com
qualidade para derivarem inferências. Daí a grande
importância dos ECRs como fonte de evidências também para as revisões sistemáticas4.
A fim de determinar se um artigo científico refere-se ao relato de um ECR, quatro características
fundamentais devem estar presentes em um artigo
científico. A primeira delas é a comparação entre intervenções aplicadas à saúde de seres humanos, ou
seja, estudos sobre aspectos sem relação direta com
Correspondência:
Departamento de Materiais Dentários e Prótese
Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto - USP.
Avenida do Café, s/nº
14040-050 - Ribeirão Preto, São Paulo, Brasil.
Artigo recebido em 18/12/2008
Aprovado em 20/05/2009
Medicina (Ribeirão Preto) 2009;42(1): 3-8
Souza RF. O que é um estudo
clínico randomizado?
a saúde ou desenvolvidos em animais são desconsiderados. Um segundo aspecto relevante é a natureza
prospectiva; as intervenções são planejadas antes e a
exposição é controlada pelos pesquisadores. Em terceiro lugar, duas ou mais intervenções são comparadas no estudo. Por intervenção, entendem-se, além
de tratamentos para desordens físicas ou mentais, os
regimes preventivos, programas de detecção ou testes diagnósticos (uma pode ser um grupo controle/sem
tratamento). Além disso, uma ou mais das intervenções comparadas pode ser consistir em um grupo controle, sem nenhum procedimento ativo. Por fim, a aplicação das intervenções deve ser aleatória, tendo apenas a chance influenciando o processo5.
O desenho típico de um ECR pode ser observado na Figura 1. Uma primeira característica é o recrutamento de um grupo comum, a partir de uma população de interesse. Em seguida é que se decidem
quais intervenções os participantes receberão, por meio
da randomização. Tecnicamente, esse processo envolve determinar a alocação por meio de números
obtidos por sorteio, ao invés de características da
amostra ou preferência dos participantes. Após a aplicação das intervenções, realiza-se a leitura de uma ou
mais variáveis de desfecho que, na figura, apresentase como sucesso e insucesso6.
Variações6
Variações
O desenho típico de ECR, também denominado ensaio randomizado de grupos paralelos, não é a
única forma de apresentação. Algumas variações são
comuns, e dentre elas encontra-se o uso de um período pré-teste, entre o recrutamento dos participantes e
a randomização. Por exemplo, pode se tratar todos os
Figura 1. Desenho típico de um ECR (adaptado de Hulley et al.6).
4
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http://www.fmrp.usp.br/revista
participantes nesse estágio com um placebo ou tratamento ativo, com o intuito de detectar participantes
com baixa complacência. Conforme será explicado
na seção “Validade Interna”, a perda de participantes
durante a aplicação das intervenções pode gerar um
tipo de viés; portanto, seriam melhor que as perdas
acontecessem em um período prévio à alocação dos
participantes às intervenções.
Existe também a possibilidade de se aplicar um
desenho fatorial, ou seja, dois ou mais fatores de variação dentro do mesmo ECR. Supondo que um pesquisador quer testar para uma determinada desordem
muscular um procedimento fisioterápico vs. um procedimento inativo, um ECR seria facilmente delineado. No entanto, poderia ser interessante testar também em outro ECR o efeito de um antiinflamatório vs.
placebo; nesse caso, o mesmo ECR poderia comportar ambos os fatores de variação, ou conjunto de intervenções. Assim, seria delineado um estudo onde
quatro possibilidades existem, ou seja, o participante
recebe:
1) o tratamento fisioterápico e o antiinflamatório;
2) o tratamento fisioterápico e o placebo;
3) o procedimento inativo e o antiinflamatório; ou
4) o procedimento inativo e o placebo.
Dessa forma, têm se duas análises separadas,
em função de cada fator, e analisa-se também a interação entre ambos.
Por fim, é possível testar-se duas ou mais intervenções usando-se o mesmo participante. Esse tipo
de ECR é denominado cruzado (cross-over) e tem a
vantagem de ter o mesmo indivíduo como controle dele
mesmo, ou seja, emprega-se uma análise pareada ao
invés de grupos independentes. A maior vantagem
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desse processo é o aumento do poder estatístico, o
que possibilita testar hipóteses com um número menor de participantes. Por outro lado, nem todas as intervenções são reversíveis; por exemplo, seria impossível conduzir um ECR cruzado para a maioria dos
procedimentos cirúrgicos. Além disso, caso haja um
efeito residual de uma intervenção durante a aplicação da próxima, teríamos um viés importante (efeito
carry-over). Nesses casos, indica-se como norma o
planejamento de um período de washout entre as intervenções, a fim de esperar a cessação do efeito residual. A Figura 2 contém um esquema de como se
estrutura um ECR cruzado. Nos ECRs em se
randomiza sequências de 3 ou mais intervenções para
cada participantes, usa-se o termo quadrado latino (em
inglês, Latin square).
Validade Exter
na
Externa
Independente do desenho do ECR, algumas
características devem ser observadas, a fim de extrapolar os resultados de um estudo para determinada
realidade clínica. Essa possibilidade de generalizar os
dados de pesquisa para uma circunstância cotidiana é
denominada validade externa. Quanto mais as características consideradas pelo estudo forem próximas de
determinada realidade de trabalho, mais os resultados
do ECR podem ser extrapolados; ainda, mais relevante se torna a evidência dentro dessa realidade. Como
um exemplo, seria improvável que amostras provenientes de centros altamente especializados possam ser
representativas do que acontece em clínicas de atenção básica. Especificamente, quatro aspectos básicos
determinam a validade externa:
Souza RF. O que é um estudo
clínico randomizado?
1) participante;
2) intervenções;
3) ambiente;
4) desfechos7.
Com respeito aos participantes, é importante que
as características sejam próximas àquelas da população de interesse. Aspectos como idade, gênero, severidade de doença e fatores de risco, co-morbidades
associadas devem ser vistos com atenção7. Em ECRs,
os participantes não são necessariamente pacientes,
podem ser voluntários, parentes dos pacientes (cuidadores de idosos com doença de Alzheimer, por exemplo) ou aglomerados (randomiza-se grupos como postos de saúde ou escolas)1. Intervenções podem apresentar diferentes regimes de aplicação, com distinção
de dose, períodos e vias de administração. O uso de
tratamento simultâneo ao ECR, bem como categorias
dentro de certas modalidades, pode influenciar os resultados e devem também ser pesados7. Além disso,
é de se esperar que diferentes ambientes de estudo
possam acarretar diferentes resultados. A pergunta
que se faz é o quanto o ambiente do estudo assemelha-se à clínica, pois diferença em fatores como o nível de atenção (primária a terciária) e experiência do
profissional pode diminuir a validade externa7. Por fim,
o tipo e definição das variáveis de desfecho são altamente importantes. Destaca-se o uso de variáveis de
pouca relevância clínica, ao invés daquelas de real valor
para o participante. É comum que variáveis secundárias mostrem maior eficácia para determinado tratamento, porém essa diferença não é detectável clinicamente. Por exemplo, do que adiantaria um procedimento capaz de aumentar a ejeção de sangue pelo
coração após infarto do miocárdio, caso não haja melhoras na qualidade e expectativa de vida do pacien-
Figura 2. Desenho de um ECR cruzado (adaptado de Hulley et al.6).
5
Souza RF. O que é um estudo
clínico randomizado?
te? Uma última característica relevante para os desfechos é que se considere o tempo de acompanhamento no ECR. Diferentes tempos podem apresentar
diferentes resultados7.
Validade Inter
na
Interna
Questões referentes à validade interna direcionam-se ao quanto o erro sistemático (viés) é minimizado, independente das características descritas anteriormente. Quatro tipos principais de viés podem ser
considerados em um ECR: seleção, desempenho, detecção e atrito. Cada um tem origem diferente e pode
ser minimizado por manobras específicas, como a randomização7.
O viés de seleção simboliza a presença de alguma diferença sistemática entre os grupos comparados. O ideal seria que os participantes fossem alocados
nos grupos sem nenhuma influência, e todo participante teria a mesma chance de ser alocado em qualquer um dos grupos ou sequência. Duas manobras
são utilizadas para minimizar essa fonte de viés. A
primeira delas, a randomização, implica em usar uma
sequência de alocação que previna o viés de seleção.
As intervenções são sorteadas para os participantes,
usando-se programas de computador ou tabelas de
números aleatórios, por exemplo. A segunda manobra, a alocação oculta, parte do princípio de que há a
possibilidade de se rejeitar determinados participantes
em certos grupos. Por exemplo, poderia se evitar a
alocação de casos mais graves em grupos com uso de
placebo. Assim, uma forma de se evitar essa rejeição
seria ocultar a sequência de alocação antes de se aplicar as intervenções. Não é sinônimo de cegamento,
porque ocorre em período mais precoce do estudo e
visa minimizar outro tipo de viés. A alocação oculta
em geral é possível por meio de um pesquisador sem
contato com os participantes e com o trabalho dos
demais7. Tecnicamente, emprega-se, um escritório ou
farmácia central (fora do ambiente de pesquisa), recipientes pré-codificados serialmente, software capaz
de alocar após entrada de participante ou envelopes
opacos e selados4.
Por sua vez, o viés de desempenho consiste
naquelas diferenças sistemáticas no cuidado fornecido para os participantes em função dos grupos, e pode
se originar de diversas fontes. Contaminação (intervenção no grupo controle) e co-intervenção (cuidado
adicional a algum dos grupos) são possíveis causas.
Ainda, participantes podem relatar mais sintomas caso
6
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saibam a que grupo pertence e avaliadores de desfecho podem realizar análises tendenciosas caso conheçam o tratamento em curso. O manejo do viés de desempenho se dá por meio do cegamento, que deve
ser realizado sempre que possível nas diversas partes
do estudo. Essas compreendem o pesquisador responsável por aplicar as intervenções, os participantes,
avaliadores de desfecho e mesmo o responsável pela
análise estatística.
Um terceiro tipo de viés é o de detecção, que
se refere às diferenças sistemáticas entre grupos durante à análise dos desfechos. Também é minimizado
pelo cegamento, neste caso especificamente dos avaliadores de desfecho4.
Por fim, outra forma de erro sistemático é representada pelo viés de atrito, que corresponde à diferença sistemática entre grupos devido à perda de
participantes do estudo. É sinônimo de viés de exclusão, e pode representar problemas quando os participantes deixam de retornar após o início das intervenções devido a, por exemplo, efeitos colaterais decorrentes de uma das intervenções4. Pode ser manejado
por meio de um número mínimo de perdas no acompanhamento; mais de 20% de perda em um estudo é
forte indicativo de viés, bem como perdas desiguais
nos diferentes grupos. Assim, é fundamental que os
autores descrevam se houve perdas em um ECR e os
motivos. Além disso, cada participante, mesmo que
não receba a intervenção alocada, deve ser analisado
ao fim do estudo como se tivesse recebido. A esse
princípio designa-se intenção-de-tratar.7
Bases de Dados
É possível conseguir referências de ECRs por
meio de bases de dados internacionais como o Medline,
EMBASE, ISI, entre outras. Bases regionais, como a
LILACS, podem e devem ser empregadas, principalmente quando características regionais podem influenciar na validade externa. Independente do caso, uma
busca direta usando termos relativos aos participantes, intervenções e desfechos de interesse poderiam
ser usados na base eletrônica; porém, a adição de termos relativos ao desenho torna a busca mais ágil. As
bases de dados em saúde podem fornecer descritores
referentes aos ECRs, como o termo “randomized
controlled trial [pt]” do MeSH (Medline). Buscas com
maior sensibilidade podem ser obtidas usando filtros
de busca, especialmente quando se trata de obter ECRs
para revisões sistemáticas, Quadro 14.
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http://www.fmrp.usp.br/revista
Souza RF. O que é um estudo
clínico randomizado?
#1
randomized controlled trial [pt]
#2
controlled clinical trial [pt]
#3
randomized [tiab]
#4
placebo [tiab]
#5
drug therapy [sh]
#6
randomly [tiab]
ser descritas em um ECR8. Destaca-se também o
recente método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation),
por classificar estudos de diferentes desenhos de acordo com a qualidade e relevância da evidência, separadamente9.
Com base nos quatro modos de controle de
vieses, é possível classificar a qualidade dos ECRs.
Algumas revisões sistemáticas da Colaboração
Cochrane têm apresentado um instrumento de análise
de qualidade com essas características, o qual pode
ser conferido abaixo:
#7
trial [tiab]
1) Randomização
#8
groups [tiab]
#9
#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8
#10
animals [mh] not (humans [mh] and animals [mh])
#11
#9 not #10
Quadro 1
Estratégia de busca de alta sensibilidade para
identificação de ECR no MEDLINE (formato
PubMed)
Outra fonte importante para a obtenção de registros de ECRs é a Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL), da Biblioteca
Cochrane. A CENTRAL apresenta uma lista de resumos de ECRs e estudos clínicos controlados, que foram obtidos por meio de busca manual de periódicos
em diversas áreas da saúde.
Ainda, mesmo outras fontes como bases de dissertações e teses, resumos de conferências podem
fornecer informações úteis para a prática clínica.
Dados ainda não publicados em periódicos podem ser
conferidos com antecedência. Por fim, as revistas de
saúde baseada em evidências também são fontes importantes, pois apresentam resumos críticos da literatura corrente. Em geral, sua vantagem é facilitar para
o clínico a visualização de possíveis limitações de estudos publicados recentemente.
Avaliação de Qualidade
Por fim, após a obtenção de ECRs a partir das
possíveis bases, seria interessante que o clínico conseguisse identificar limitações importantes. Características associadas à validade interna e externa podem ser avaliadas sistematicamente por meio do conhecimento de possíveis vieses. Essa avaliação, contudo, pode ser facilitada por meio de instrumentos específicos. Primeiramente, destaca-se o CONSORT,
por listar uma série de características que deveriam
a) Adequada: um dos métodos a seguir foi descrito
pelo artigo: números gerados por computador
ou tabela de números aleatórios, cara ou coroa,
sorteios de cartas ou jogo de dados.
b) Não descrita;
c) Inadequada: sequência gerada por meio de número de prontuário, data de nascimento ou números alternados.
2) Alocação Oculta
a) Adequada: alocação gerada centralmente ou por
meio de envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente.
b) Não descrita;
c) Inadequada: houve alocação aberta e se os participantes ou pesquisadores poderiam prever a
alocação.
3) Cegamento
Se houve cegamento (ou não) para as seguintes partes:
a) Participantes (sim/ não / não descrito / não se
aplica);
b) Pesquisador (sim/ não / não descrito / não se
aplica);
c) avaliador de desfechor (sim/ não / não descrito
/ não se aplica);
d) analista dos dados (sim/ não / não descrito / não
se aplica).
4) Manejo de perdas e desistências
a) Sim: se há uma descrição clara sobre as diferenças entre dois ou mais grupos testados durante o acompanhamento;
b) Não descrito;
c) Não.
7
Souza RF. O que é um estudo
clínico randomizado?
Após a análise, é possível classificar os ECRs
como sujeitos a diferentes riscos de vies:
a) Baixo risco (possível viés com improvável influência sobre os resultados) se todos os critérios forem
adequados;
Medicina (Ribeirão Preto) 42 (1): 3-8
http://www.fmrp.usp.br/revista
b) Risco moderado (possível viés que levanta alguma
dúvida referente aos resultados) se um ou mais
critérios são parcialmente adequados.
c) Alto risco (possível viés que enfraquece seriamente a confiança nos resultados) se um ou mais critérios são inadequados.
ABSTRACT
The randomized clinical trial (RCT) is one of the most powerful tools for the obtainment of evidence for
healthcare. Despite some possible variations, they are based on the comparison between two or more
interventions, which are controlled by researchers and randomly applied on a group of participants. The
aim of this study was to describe aspects of external and internal validity of RCTs, as well as to present
databases for their obtainment and quality assessment tools.
Key words: Randomized Controlled Trial. Controlled Clinical Trial. Evidence-Based Medicine.
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