A Química Somando Forças: Ensino e Pesquisa com Empreendedorismo e Inovação
Influência do estado de oxidação de série de oximas por meio de Docking
Molecular.
F.N. Silva*, F.S.S. Pereira, I.C. Rodríguez ¹, M.P. Veloso¹
1
Laboratório de Modelagem Computacional, Universidade Federal de Alfenas – Unifal-MG. R. Gabriel Monteiro da Silva, 700,
Centro, 37130-000, Alfenas, Minas Gerais, Brasil.
*e-mail: [email protected]
Palavras chave: Docking molecular; Leishmania mexicana arginase; oximas
INTRODUÇÃO
A Leishmaniose é uma doença considerada perigosa
pela falta de fármacos eficientes para seu tratamento.
As enzimas que participam da síntese de poliaminas
têm sido amplamente estudadas como alvos para
novos fármacos no tratamento de doenças parasitárias,
devido ao fato de que a síntese de poliaminas é
essencial para o crescimento e sobrevivência do
parasita1. A inibição da enzima Leishmania arginase
(LmARG), participante da biossíntese de poliaminas
apresenta elevado potencial de ser uma alternativa
para o tratamento de leishmanioses. Devido a
disponibilidade de tratamentos de leishmanioses
apresentar muitos problemas, a descoberta de agentes
leishmanicidas tem grande relevância, assim como a
procura de alvos bioquímicos. Por essa razão, o
presente estudo teve como objetivo encontrar sítios
ativos da enzima-alvo, a LmARG, para o planejamento
de fármacos anti-Leishmaniose com potencial de
atuação por meio de análises de docking molecular2.
Os ligantes propostos nesse estudo como protótipos de
fármacos anti-leishmaniose corresponde a uma serie
de seis análogos oxímicos, sintetizados em nosso
grupo de pesquisa.
RESULTADOS E DISCUSSÕES
A fim de analisar a viabilidade de desenvolvimento de
possíveis fármacos anti-leishmaniose, propôs-se
estudos de docking molecular com os ligantes
propostos pelo programa Maestro 9.3 da Schrodinger3.
A enzima LmARG tem sua estrutura cristalina
disponível no Protein Data Bank. O sítio ativo da
enzima foi escolhido para estudos de docking por meio
de suas interações com compostos inibidores. Todos
os ligantes (Figura 1) foram construídos utilizando o
programa Maestro 9.3, e todos eles foram preparados
utilizando o software LigPrep nas conformações cis e
trans e com os radicais tiometil, sulfóxido e sulfona a
fim de analisar o comportamento de atracamento
molecular em relação a oxidação desses compostos.
A validação da metodologia de docking molecular foi
previamente validada. Em sequência, a fim de testar os
parâmetros de ancoramento molecular, todos os
ligantes propostos nesse estudo foram induzidos a
interagir com o sítio ativo selecionado da proteína
LmARG utilizando o software Glide da Schrodinger
(Tabela 1).
Tabela 1. Resultados de Glide com interação de
aminoácidos no sitio ativo da LmARG por docking
molecular.
a
b
Compost.
Conformação
Radical
GlideScor
b
1
2
3
4
5
6
Z
E
Z
E
Z
E
SO2CH3
SO2CH3
SOCH3
SOCH3
SCH3
SCH3
-4,627
-3,923
-2,920
-3,400
-3,580
-5,239
2
3
2
2
1
2
Interações aa.
Ser 150 (2) a
Asp 195, Glu 196
Val 149, Ash 243
Thr 148, Val 149
Val 149
Ser 150 (2) a
duas ligações de hidrogênio do mesmo amino acido em um resíduo do ligante
número de ligações de hidrogênio formadas.
Conforme os resultados obtidos a correlação de Glide
Score variou dependendo de características intrínsecas
de cada ligante. Radicais sulfônico e sulfóxido
conferem facilidade na formação de ligações estáveis
com proteínas. Contudo, dentre todos eles, o composto
6, com radical tiometil, apresentou o melhor score. Ou
seja, a interação desse composto com a proteína é
mais fácil de ocorrer por requerer menor energia.
CONCLUSÕES
A partir dos resultados obtidos por estudos de docking
molecular, pode-se afirmar que alguns dos compostos
da série de oximas proposta apresentam potencial
considerável de interação com a enzima LmARG, com
destaque ao análogo tiometil na conformação E. O
alinhamento da proteína LmARG não sofreu alteração
significativa comparando sua estrutura cristalina com a
proposta após o docking. Desse modo, com o intuito de
racionalizar o planejamento de fármacos antiLeishmaniose, estudos posteriores sobre energia livre
de ligação e de dinâmica molecular podem ser
realizados para otimizar os parâmetros de interações
no sitio ativo da proteína.
Figura 1. Estruturas químicas da serie de oximas.
AGRADECIMENTOS
Fapemig, CAPES,
UNIFAL-MG
CNPq,
INCT-INOFAR,
RMQ,
REFERÊNCIAS
Khabnadideh, S, Pez, D, Musso, A.; Brun, R.; Ruiz Pérez, L.M.; GonzálezPacanowska, D.; Gilbert, I.H. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2003. 11,
4693–4711.
2
Silva, E.R. da.; Laranjeira da Silva, M.F.; Fischer, H. ; Mortara, R.A.; Mayer,
M.G.; Framesqui, K.; Silber, A.M.; Floeter-Winter, L.M. Molecular and
Biochemical Parasitology. 2008. 159, 104–111.
3
Maestro, version 9.3, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2012.
1
XXVIII Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química – MG, 10 a 12 de Novembro de 2014, Poços de Caldas - MG