Letícia Coutinho Lopes Moura
Processos Inflamatórios
Sumário
I.
II.
III.
Introdução
Processos Inflamatórios: Agudos e crônicos
Distúrbios inflamatórios
1. Padrões morfológicos
2. Inflamação serosa
3. Inflamação fibrinosa
4. Inflamação supurativa (purulenta)
5. Úlcera
IV. Inflamaçãogranulomatosa
V. Conclusão
I Introdução
A sobrevivência de todos os organismos requer a eliminação de antígenos estranhos,
tais como patógenos infecciosos e tecidos lesados. Essas funções são mediadas por uma
resposta fisiológica imune complexa do hospedeiro, chamada inflamação.
A inflamação é uma resposta protetora direcionada para eliminar a causa inicial da
lesão, bem como as células dos tecidos necróticos que resultam da injúria original. Embora a
inflamação auxilie na remoção das infecções e de outros estímulos nocivos, e inicie o
reparo, a reação inflamatória, bemcomo o processo subsequente de reparo,podem, contudo,
causar danos consideráveis. Por isso, a lesão pode coexistir com as reações inflamatórias
benéficas e normais, e a patologia pode mesmo se tornar a característica dominante se a
reação for intensa (infecção acentuada); prolongada (agente causador resiste à
erradicação); ou inapropriada (doenças autoimunes ou alérgicas).
Várias moléculas e células exercem um papel importante na inflamação, e incluem:
proteínas plasmáticas; leucócitos sanguíneos; células das paredes vasculares e células da
matriz extracelular do tecido conjuntivo circundante.
Processos Inflamatórios: Agudos e crônicos
A inflamação pode ser aguda ou crônica. A aguda é de início rápido e de curta
duração, caracterizada pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, além do acúmulo
de leucócitos, predominantemente neutrófilos. Já a crônica costuma ser insidiosa, de
duração mais longa e é caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com
proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). Entretanto, essas formas básicas de
inflamação podem se sobrepor, e muitas variáveis modificam seu curso e aspecto
histológico.
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Quando a inflamação aguda é bem-sucedida na eliminação dos agentes agressores,
a reação inflamatória se reduz. Porém, se a resposta falha na remoção desses patógenos
invasores, a inflamação pode progredir para a fase crônica.
As reações inflamatórias agudas se iniciam após a exposição do organismo a agentes
lesivos ou células mortas. Os fagócitos residentes nos tecidos danificados, principalmente
leucócitos e proteínas plasmáticas, começam um processo de digerir e remover os tecidos
necróticos ou os invasores.
Alguns estímulos nocivos estão associados à inflamação aguda, entre eles: 1)
infecções; 2) trauma e agentes químicos; 3) necrose tecidual; 4) corpos estranhos; e 5)
reações imunológicas. Apesar de esses estímulos induzirem reações com características
diferentes, todas as reações inflamatórias possuem os mesmos componentes básicos.
Logo após a lesão ou infecção ocorrem alterações nos casos sanguíneosasodilatação
e aumento da permeabilidade vascular – que resultam tanto em maior fluxo sanguíneo como
em mudanças estruturais, permitindo que as proteínas plasmáticas deixem a circulação. A
vasodilatação é induzida por mediadores químicos (aminas vasoativas – histamina e
serotonina) e resulta em eritema e estase do fluxo sanguíneo. Vários mediadores estão
relacionados com o aumento da permeabilidade vascular, como histamina e cininas. Estes
são responsáveis por estimular aberturas entre as células endoteliais; pela lesão endotelial
direta ou induzida por leucócitos; e pelo aumento da passagem de líquidos através do
endotélio. Então, o aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e
proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido que extravasa
dos vasos sanguíneos resulta em edema.
Depois que os leucócitos são ativados e recrutados para o local da lesão, no tecido
extravascular ocorre uma sequência de eventos: 1) marginação, aderência frouxa ao
endotélio e rolagem ao longo da parede do vaso mediadas por selectina; 2) aderência firme
ao endotélio mediada por integrinas; 3) transmigração entre as células endoteliais; e 4)
migração para tecidos intersticiais, em direção ao estímulo quimiotático. Inicialmente, os
neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, mas depois são substituídos pelos
macrófagos.
A inflamação pode resultar em manifestações externas, sinais cardinais, como, calor,
rubor e tumor, dor e perda de função.
A ativação leucocitária resulta na fagocitose de partículas (microrganismos e células
mortas); produção de substâncias microbicidas (ERO, NO e enzimas lisossômicas) que
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eliminam os microrganismos. No final ocorre a produção de mediadores, citocinas e
metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam a reação inflamatória.
Os mecanismos que funcionam para eliminar agentes infecciosos e células mortas,
função fisiológica da inflamação, podem causar lesões em tecidos normais; são as
consequências patológicas da inflamação.
Sob várias circunstâncias os leucócitos ativados podem causar danos às células e
aos tecidos normais:
1)
Como parte da reação normal de defesa contra microrganismos infecciosos
que são difíceis de erradicar, persistindo no organismo;
2)
Como tentativa normal de remoção dos tecidos danificados e mortos (ex: após
o infarto do miocárdio); a inflamação pode se prolongar e exacerbar as consequências
injuriosas;
3)
Quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do
hospedeiro (doenças autoimunes); ou em resposta excessiva a uma determinada substância
não tóxica (doenças alérgicas).
III.Distúrbios inflamatórios
A lesão tecidual, dependente de leucócitos, está relacionada com alguns distúrbios
inflamatórios agudos e crônicos; seguem alguns exemplos clínicos:
Aguda: síndrome de angústia respiratória aguda, rejeição aguda ao transplante e
fibrose pulmonar.
Crônica: artrite; asma; arterosclerose; rejeição crônica ao transplante; e fibrose
pulmonar.
Como os leucócitos desempenham um papel importante na defesa do organismo,
defesas da função leucocitária (genéticos ou adquiridos) aumentam a suscetibilidade às
infecções, que podem ser recorrentes.
O resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração
da estrutura normal do tecido (resolução). Mas, se o agente infeccioso permanecer no
organismo, ocorre a progressão para a inflamação crônica. Dependendo da extensão da
lesão inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de recuperação dos tecidos
danificados, a inflamação crônica pode resultar em cicatrização ou fibrose. Estas ocorrem
após destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não se
regeneram.
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A gravidade da resposta inflamatória, sua causa específica e o tecido envolvido
podem alterar a morfologia básica da inflamação aguda, produzindo aparências distintas. Os
padrões morfológicos da inflamação aguda estão associados a diferentes estímulos e
situações clínicas.
III. Padrões morfológicos
Alguns padrões morfológicos da inflamação aguda encontram-se citados abaixo:
1)
Inflamação serosa:
É caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso. Dependendo do local da
lesão, se origina do soro sanguíneo ou das secreções de célulasmesoteliais que revestem
as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. O líquido em uma cavidade serosa é chamado
de efusão. Um exemplo de acúmulo de líquido seroso é a bolha cutânea, resultante de uma
queimadura ou infecção viral.
2)
Inflamação fibrinosa:
É consequência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade
vascular, permitindo que moléculas grandes (ex: fibrinogênio) atravessem a barreira
endotelial. Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede
eosinofílica de filamentos ou, às vezes, coágulo amorfo. Um exsudato fibrinoso é
característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges,
pericárdio e pleura. Se a fibrina não for completamente removida por macrófagos, ocorre o
crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos, resultando na cicatrização, que pode gerar
consequências clínicas significativas.
3)
Inflamação supurativa (purulenta):
É caracterizada pela presença de grandes quantidades de exsudato purulento (pus)
consistindo em neutrófilos,células necróticas e líquido de edema. Quando há coleções
localizadas de pus formam-se os abscessos, que podem ser causados por organismos
purulentos, contidos dentro de um tecido, ou por infecções secundárias de focos necróticos.
Os abscessos possuem uma região central de células necróticas, circundada por vasos
dilatados e fibroblastos em proliferação. Com o tempo o abscesso torna-se completamente
encerrado e é substituído por tecido conjuntivo.
4)
Úlcera:
É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido. A úlcera é
produzida por necrose das células e desprendimento do tecido inflamatório necrótico.
Geralmente, ocorre na necrose inflamatória da mucosa da boca; estômago; intestino; trato
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genitourinário; tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores – em
pessoas idosas com distúrbios circulatórios que predispõem à necrose extensa. Um exemplo
comum é a úlcera péptica do estômago ou duodeno, onde coexiste a inflamação aguda e a
crônica. Durante o estágio agudo há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular
nas margens do defeito, na superfície do órgão ou tecido. Com a cronicidade, as margens e
a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos, macrófagos e
plasmócitos.
A inflamação crônica pode suceder à aguda, e é mais prolongada, na qual
inflamação ativa, destruiçãotecidual e reparação ocorrem simultaneamente. Ao contrário da
inflamação aguda, ela é caracterizada por: 1) infiltração de células mononucleares
(macrófagos, linfócitos e plasmócitos); 2) destruição tecidual induzida pelos produtos das
células inflamatórias; 3) reparo envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e
fibrose.
A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: 1) infecções persistentes de
microrganismos difíceis de erradicar; 2) doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de
hipersensibilidade); 3) exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
IV. Inflamaçãogranulomatosa
Uma característica distintiva da inflamação crônica é inflamação granulomatosa,
caracterizada por agregados de macrófagos ativados que assumem uma aparência
epitelioide.Os
granulomas
estão
associados
a
determinados
estados
patológicos
específicos, como: tuberculose; hanseníase; sífilis; sarcoidose; doença da arranhadura de
gato e doença de Crohn.
Nas preparações histológicas, as células epitelioides nos granulomas exibem
um citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos. Os granulomas mais antigos
podem estar envoltos por fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente esses
granulomas apresentam células gigantes multinucleadas e podem estar associados a certos
microrganismos infecciosos. A combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma
zona central de necrose no granuloma. Macroscopicamente, essa zona possui uma
aparência granular caseosa, chamada de necrose caseosa. Microscopicamente, o material
necrótico aparece como restos granulares amorfos. A cura dos granulomas é acompanhada
de fibrose, que pode ser bastante extensa.
A inflamação pode apresentar manifestações clínicas severas a determinados
microrganismos, como influenza; são os efeitos sistêmicos da inflamação, chamada de
reação da fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica.
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A resposta da fase aguda consiste em várias alterações clínicas e patológicas: 1)
febre, produzida em resposta a substâncias, pirogênios, que estimulam a prostaglandina;
estas agem no hipotálamo, o qual produz neurotransmissores – reajustam a temperatura
corporal em nível mais alto; 2) níveis plasmáticos elevados de proteínas da fase aguda
(proteínas plasmáticas sintetizadas, principalmente, no fígado); 3) leucocitose; e 4) choque
séptico; o aumento da quantidade de citocinas circulantes causa coagulação intravascular
disseminada, hipoglicemia e choque hipotensivo.
Outras manifestações clínicas da resposta da fase aguda incluem: aumento da
frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese; tremores; calafrios;
anorexia; sonolência; e mal-estar. A inflamação crônica está associada a uma síndrome de
desgaste chamada de caquexia, que resulta, principalmente, da supressão do apetite e da
mobilização dos estoques de gordura, mediadas pelo TNF (fator de necrose tumoral).
Considerando todos esses processos inflamatórios, vale mencionar o seu papel
fundamental na respostaà patógenos infecciosos. Muitos micro-organismos utilizam diversas
estratégias para conseguir escapar dessa resposta inflamatória e invadir o hospedeiro,
causando doenças graves e às vezes letais. Alguns desses micro-organismos que possuem
relevância clínica, médica e de saúde pública no contexto nacional, estão citados abaixo:
1.Tuberculose
A infecção pelo Mycobacterium tuberculosis tem início com uma reposta imune
mediada por células TCD4+. Nessa fase os linfócitos TCD4+ se diferenciam em células Th1
que liberam INF-, estimulando os macrófagos a produzirem mediadores, como óxido nítrico
e enzimas lisossomais, para eliminar o bacilo da tuberculose. Mas diversas estratégias são
utilizadas pela bactéria para conseguir escapar do sistema imune, interagir e invadir as
células do hospedeiro vertebrado, causando lesões e danos teciduais no parênquima
pulmonar. Com a evasão do sistema imune e a persistência das bactérias nos tecidos
danificados, ocorrem as manifestações de hipersensibilidade do tipo tardia. Nesse momento,
frente à ativação de Th1 com liberação de INF- e TNF, há a formação de granulomas no
parênquima pulmonar, que é uma característica histológica marcante da tuberculose.
Histologicamente ocorre uma infecção inflamatória granulomatosa, com formação de
tubérculos caseosos ou não caseosos. Os granulomas estão envoltos por uma margem
fibroblástica pontuada por linfócitos e contêm numerosas células gigantes multinucleadas.
2. Leishmânia
O parasito, após inoculação no hospedeiro vertebrado, invade macrófagos do sistema
fagocítico mononuclear, resultando em uma reação inflamatória crônica.
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A leishmania manipula as defesas inatas do hospedeiro para facilitar sua entrada e
sobrevivência nos macrófagos. As formas amastigotas produzem glicoconjugados de
superfície celular importantes para sua virulência. Estas moléculas facilitam a interação, a
invasão e a replicação do protozoário no interior dos macrófagos. Após sua invasão,
linfócitos TCD4+ são ativados e se diferenciam no subgrupo parasito-específico Th1, que
produzem INF-, estimulando e recrutando os macrófagos para o local da infecção. Por sua
vez, os macrófagos liberam mediadores, como algumas espécies reativas de oxigênio, para
tentar eliminar o parasito. Mas, a leishmania apresenta diferentes estratégias de evasão do
sistema imune do hospedeiro, por exemplo, altera a expressão gênica dos macrófagos,
impedindo o desenvolvimento da resposta Th1. A ativação da resposta celular Th2 pelo
protozoário pode resultar na sua sobrevivência e persistência, causando lesões teciduais.
Isso acontece porque as citocinas de Th2, especialmente IL-4, IL13 e IL10, dificultam a
eliminação eficaz do protozoário, devido à inibição da atividade microbicida dos macrófagos.
A
leishmaniose
visceral
apresenta
as
seguintes
manifestações:
hepatoesplenomegalia; linfadenopatia; pancitopenia; febre e perda de peso. Em alguns
casos o fígado também é afetado, e pode apresentar uma fibrose progressiva.
A leishmaniose cutânea é uma doença localizada, relativamente branda. Os pacientes
apresentam úlcera(s) na pele. A lesão pode se iniciar com uma pápula circundada por uma
induração que se modifica para úlceras rasas. Estas úlceras possuem expansão lenta e
contêm bordas elevadas. Ocasionalmente as úlceras podem cicatrizar por involução.
A leishmaniose mucocutânea apresenta uma lesão úmida, pode ser ulcerada ou não,
desfigurada e localiza-se na região nasofaríngea. Microscopicamente, observa-se um
infiltrado misto contendo linfócitos, macrófagos e plamócitos. Essa infecção também pode
apresentar cicatrização.
Por último, a leishmaniose cutânea difusa é uma forma rara de infecção dérmica. A
lesão inicia-se com um nódulo na pele que, aos poucos, se expande para todo o corpo,
formando lesões nodulares. Através de microscopia nota-se que esses nódulos possuem um
agregado de macrófagos espumosos repletos de leishmanias.
Conclusão
É importante ressaltar que diferentes patologias associadas à inflamação crônica
estão sendo foco de estudos e pesquisa. Recentemente foi publicado que o processo da
inflamação é responsável, em parte, pelo aumento da prevalência de doenças cardíacas em
pacientes com doença renal crônica. Esses processos pertencem aos fatores de risco no
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desenvolvimento de doenças do sistema cardiovascular. Além disso, mediadores
inflamatórios importantes participam da patogênese da síndrome coronariana aguda, são
proteínas da fase aguda – proteína C reativa; metaloproteinases; interleucinas1 e 6;
moléculas de adesão (VCAM – 1; ICAM – 1, selectinas); fator de necrose tumoral – a e
fatores de crescimento vascular endotelial. (O coczarek A e cols., 2011).
As inflamações aguda e crônica também estão sendo alvo de pesquisas, com a
finalidade de buscar novas abordagens terapêuticas para algumas doenças, como propõem
pesquisadores em desenhos experimentais com modelos animais in vitro e in-vivo, utilizando
um medicamento tradicional, o GCSB-5. Os resultados mostraram que o GCSB-5 reduz o
desenvolvimento da inflamação aguda e crônica, e sua propriedade anti-inflamatória pode
inibir, em parte, a expressão de INOS e COX-2. Portanto, esses pesquisadores sugerem que
o GCSB-5 pode ser aplicado como terapêutica tradicional na regulação da resposta
inflamatória (Chung HJ e cols., 2010).
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