DOENÇAS METABOLICAS HEREDITARIAS
O RECEM-NASCIDO DOENTE
SINAIS DE ALERTA
D E P A R T A M E NT O D E G E N É T I C A C L I N I C A
S O C I E D A D E D E P E D I A T RI A D O D F
N U G E N / C O O R DE N A Ç Ã O D E D O E N Ç A S R A R A S
Maria Teresinha de Oliveira Cardoso
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 31 de agosto de 2013
Como definir!

• Doenças decorrentes de mutações em genes que
codificam
moléculas metabolicamente ativas ,
determinado alterações anatômicas e funcionais
• Inherited metabolic diseases (IMDs) comprise a
diverse group of generally progressive genetic
metabolic
disorders
of
variable
clinical
presentations and severity.
Arenas Hernandez et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:34
Patologias Raras?
 Representa 10% das patologias
Genéticas
 Incidência 1/1500 a 2500  RN
vivos!!!
 RN grave  risco 20x maior
Hernández D C . Rev Panam Salud Publica. 2010;27(4):309–18.
NOVOS Dados
 Inherited metabolic disorders (IMD) represent a
vast, diverse and heterogeneous collection of around
700 genetic diseases
 Recent studies quote the cumulative incidence of
IMDs at around 1 in 800 live births.
 Adv Exp Med Biol. 2010;686:397-431. Inherited metabolic rare
disease.Pampols T.
Classificação
 EIM classificam-se segundo a
natureza e função da molécula :
 -Grupo I-Metabolismo Intermediário
(pequenas moléculas )
 -Grupo II- Déficit de Energia
 - Grupo III- Síntese /Catabolismo de
Macromoléculas
FERNANDES J, SAUDUBRAY JM, VANDER BERGHE G,WALTER JH . Inborn
Metabolic Diseases :Daignostic and treatment .4 ed ,Alemanha, Springer
ED., 2006
CLASSIFICAÇÃO --GRUPO I
Metabolismo
Intermediário :
 Aminoacidopatias
 Acidúrias Orgânicas
 Defeitos do Ciclo da Uréia
 Galactosemia
 Doenças de pequenas moléculas cursam com
quadro de intoxicação por acúmulo de
metabólitos relacionados a dieta
CLASSIFICAÇÃO --GRUPO II
 Grupo II  defeitos no metabolismo energético
 Hipotonia---- principal manifestação
 ENVOLVE Coração, Fígado, Músculo, Olho
 Doenças Mitocondriais
 Hiperlacticemia
 Defeitos de Beta –oxidação de Ácidos Graxos
 Doença de Depósito de Glicogênio

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO III
 Grupo III moléculas complexas
 sintomas permanentes e progressivos independe da ingesta



IIIa-doenças lisossomais
IIIb-doenças peroxissômicas
IIIc - defeitos congênitos de glicosilação
Displasia óssea
Peroxissomo
Lisossomo
SUSPEITAR QUANDO.....  NO RN
RN a termo sem intercorrências e período livre de
sintomas apresentar ----
 Sintomas agudos Neurológicos no período neonatal

com
Alterações laboratoriais -
Cetose
Cetoacidose e Hiperamonemia
Hiperamonemia sem Cetoacidose
Acidose Láctica
PENSAR EM DOENÇA METABOLICA!!
Sintomas agudos no período neonatal
 O Recém nascido (RN) apresenta sintomas não
específicos frequentemente atribuídos a quadros
infecciosos como :









Desconforto respiratório /apneias
Hipotonia
Sucção débil
Vômitos
Diarréia e desidratação
Letargia /coma
Crises epilépticas
Alterações hematológicas
Quando pensar? No rn
 Manifestação aguda no período neonatal
 Crises epilépticas coma
 Icterícia prolongada +
 Hepato-esplenomegalia
 Hipotonia severa +ADNPM
 Vômitos persistentes/Alcalose respiratória
 Dificuldade ou parada ->sucção
 Acidose metabólica + Hipoglicemia
 Quadro séptico+leucopenia+plaquetopenia
 História familiar positiva / consanguinidade
suspeitar quando...
 Sintomas agudos no período neonatal são
denominados distúrbios metabólicos neonatais
 didaticamente podemos listar os pacientes em uma
de 5 síndromes bioquímicas :

Tipo 1-Distúrbios neurológicos com cetose
 Doença do xarope de bordo ou Leucinose
 4 a 5 dias livre de sintomas
 dificuldade de alimentação
 hipertonia com opistótono
 abaulamento fontanela
 movimentos de pedalar
 coma .
 Teste de Triagem Neonatal - aminoácidos de
cadeia ramificada : Leucina , Valina .
 Urina cetoácidos de cadeia ramificada
Tipo 2-Distúrbios neurológicos com Cetoacidose e
Hiperamonemia
 Acidemias Orgânicas  entre o 1º e 4º dia de vida
com recusa alimentar e queda agudo de estado geral
 Hipotonia truncal, hipertonia apendicular com tremores e




grande amplitude
O RN Desidratação , acidose, hipotermia coma
A urina apresenta corpos cetônicos .
neutropenia e trombocitopenia é comum , simulando
quadro séptico.
Hiperamonemia é achado constante , ás vezes tão alta
quanto nos defeitos do ciclo da uréia
ACIDEMIAS ORGÂNICAS /SEPSIS NEONATAL
 Methylmalonic aciduria is the most common disorder of organic
acidurias
 It is also the one of treatable metabolic disorders.
 The clinical spectrum of the patients varies from severe neonatal-onset
forms with neonatal brain injury and high mortality
 . Feeding difficulty, seizures, lethargy and dyspnea are the common
symptoms in neonatal period of the patients. Megaloblastic anemia,
liver dysfunction, hyperammonemia and metabolic acidosis were the
frequent laboratory findings

[Abnormal findings during newborn period of 160 patients with early-onset
methylmalonic aciduria]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):410-4
Tipo 3-Distúrbio Neurológico com Acidose Láctica
 Acidose com Anion gap elevado .
 Cetose está presente nas acidemias lácticas primárias e
ausente nas secundárias por hipóxia devendo se iniciar
terapia com bicarbonato .

 Acidemias lácticas primárias formam um grupo complexo:
 Deficiência do Ciclo do Piruvato
 Distúrbios de Cadeia Respiratória
 Deficiência de Carboxilases Múltiplas responsiva a
Biotina
Tipo 4 a-Distúrbio neurológico com Hiperamonemia sem Cetoacidose
 Hiperamonemia primária por defeito do Ciclo da






Uréia
Hiperamonemia com alcalose respiratória
pH>7,40 e ausência de cetonúria diferencia
das acidemias orgânicas .
Restrição proteica imediata é imperativo
Distúrbios da oxidação de ácidos graxos
Hipoglicemia
Arritmias /alterações miocárdicas
Alterações hepáticas
Tipo iv -b
 Distúrbios neurológicos sem cetoacidose e
sem hiperamonemia é típico de
Hiperglicinemia não cetótica
 O EEG mostra sempre padrão de surto-
supressão

Tipo 4c-
Doenças de Depósito sem alterações metabólicas ;





GM1 Gangliosidose,
Doença de Gaucher,
Mucopolisacaridose tipo VII
Sialidose
Niemann-Pick tipo C
o que pensar? em quadros epilépticos
 COM MALFORMAÇÃO CEREBRAL
Peroxisomal disorders (Zellweger),
O-glycosylation defects
 DEPENDENCIA DE VITAMINAS E COFATORES

Biotinidase deficiency
Pyridoxine/ pyridoxal phosphate dependent epilepsy
Folinic acid-responsive seizures
Menkes’ disease
 DEFICT NA FUNÇÃO NEURONAL Storage disorders
 TAMBÉM Congenital disorders of glycosylation


serine biosynthesis deficiency and
inborn errors of brain excitability (ion channel disorders)
Nicole . Wolf, Thomas Bast, Robert Surtees.Epileptic Disord 2005;
(2): 67-81
Crises epilépticas
 Pyridoxine-dependent epilepsy seizure (PDE; OMIM 266100) is a disorder
associated with severe seizures that can be controlled pharmacologically with
pyridoxine.
 . Epilepsia. 2013 Feb;54(2):239-48
 Glutaric acidemia type II and carnitine palmitoyltransferase type II
deficiency are rare, but potentially treatable, inherited metabolic
diseases. Hallmarks of the early onset form of both conditions are renal
abnormalities and neonatal metabolic crisis
 Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):2119-24.
 Cystic renal dysplasia as a leading sign of inherited metabolic
disease.
nA criança grave -> Condutas
 História Clínica relacionando inicio de sintomas
 Exame Físico Dismorfológico
 Historia familiar
 Glicemia
 Gasometria + Na,K, CL,HCO3-> Anion-gap
 Amônia, Lactato/Piruvato ,CPK/DHL,CKMB
 Avaliação Cardíaca, Cerebral , Renal e Hepática
 Avaliar alterações ósseas
 Fundoscopia Ocular
 Avaliar Imagens
Dados da História sugestivos de EIM
 Históra gestacional :









Movimentos fetais
Síndrome HELLP
História Familiar
:
Consanguinidade
Óbitos neonatais ou infantis
Dados de 03 gerações
Outra criança com : Hipoglicemia inexplicada
Encefalopatia
Aversão protéica
Crises epilépticas
Hipotonia
Frequentemente há relato de óbito infantil anterior na irmandade,
falsamente atribuído à quadro séptico , insuficiência cardíaca ou
hemorragia intraventricular
 À história clínica e obstétrica deve se somar os achados do exame físico
do recém-nascido

Achados sugestivos ao exame físico














DISMORFIAS
Smith-Lemli-Opitz, other cholesterol synthesis disorders
Congenital disorders of glycosylation
Peroxisomal disorders
Lysosomal disorders
HEPATOESPLENOMEGALIA
Lysosomal storage disorders, glycogen storage disorders
CARDIOMIOPATIA
Lysosomal storage disorders, fatty acid oxidation defects, glycogenosis ,mitochondrial
disorders
ODOR Organic acid disorders
SINAIS NEUROLOGICOS
Dystonia Mitochondrial disorders, organic acidurias, pterin defects
Macrocephaly
Canavan’s disease, Tay-Sachs, L-2-hydroxyglutaric aciduria,, glutaric aciduria type I
TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American
Family Physician 73; 11 , 2006
Achados sugestivos ao exame fisico
 MICROCEFALIA
 Sulphite oxidase deficiency, maternal PKU offspring, previous
 hyperammonaemia, previous hypoglycaemia, GLUT-1 deficiency,
neuronal ceroid lipofuscinosis
 ATRASO NO CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
 Many IEMs, e.g. organic acid, amino acid, urea cycle disorders
 CABELOS
 coarse, ‘‘kinky’’ Menkes disease, MPS disorders, arginino-succinic
aciduria
 PELE—coarse, ichthyosis, eczema LSD, Conradi-Hunermann,
biotinidase deficiency, Sjogren-Larsson
TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American
Family Physician 73; 11 , 2006
Alterações laboratoriais
 Aminotrasferases e bilirrubinas
 Hipoglicemia
 Hipofosfatemia
 Hipo ou hiperuricemia
 Elevação proteinas no LCR
 Cetose/cetonúria
 Acidose metabólica
 Alcalose repiratoria
 Alteração de enzimas musculares
O QUE FAZER?? Identificar grupo !!
 Grupo I –Metabolismo Intermediário
- 1-Coleta de sangue e Urina ->
Cromatografia , Espectometria de massa
- 2-Controle das alterações metabólicas
- 3-Controle da ingesta proteica
- 4-Proteínas 0,25->0,5 mg/kg/dia
- 5-Cofatores enzimáticos(Megavitaminas )
- 6-Formulas e Dietas específicas
O QUE FAZER ??
 Grupo II- Déficit de Energia
1-Material para Laboratório de Referência
2-ENMG- CPK-Biópsia Muscular e Hepática
3- Avaliação Cardíaca e Ocular
4-Uso de Cofatores específicos
5-Dieta com baixo teor de lipídeos
6-Dieta específica para Glicogenoses
O QUE FAZER??
 GrupoIIIa- Doença Lisossômica de Depósito-
1-Coleta de sangue em papel de filtro->
Laboratório de Referência
2-Terapia de Reposição Enzimática ->
 GrupoIIIb-Doenças Peroxossomicas
1- Dosagem de acidos graxos de cadeia muito
longa
 Grupo IIIc –Defeitos de Glicosilação
1-Focalização isoelétrica de transferrinas
Abordagem Clínica do RN suspeito de Distúrbio
Metabólico

Sucção
fraca
Vômitos
Letargia

Alteração
metabólica
Infecção
isolada
Gasometria
Acidose-
Acidemias
orgânicas
Sem acidose
Aminoacidopatias?
Ciclo da ureia ?
O QUE FAZER?? Quantificar......
 Amônia
 >200
+ PH normal
 Ciclo da Uréia

>200
Acidose
Normal
Acidose
Acidemias Orgânicas
Normal
PH normal
Aminoacidopatias
Galactosemia
 Odor típicoOdor típicoOdor típico
Abordagem clínica do Recém-nascido com Cetose
Recusa alimentar + Vômitos+ Acidose
Desidratação + Neutropenia
Sem
cetose
Cetose
Pele
_
Sem
odor
A.Metilmalônica
A.Propiônica
D. Cetotiolase
Pele
+
Odor +
D.Holicarboxilases
Leucinose
A.Isovalérica
A. Metilglutárica
D. Acil CoA
Desidrogenase
Abordagem clínica do Recém-nascido com acidemia orgânica
PH e HCO3
Sem
acidose
Acidose
Aminoacidos Sg
Acidos orgânicos
Específico
Inespecífico
Citrulina e Arginina
Acido Orótico
Aciduria
Argininosuccínica
+ :D. OTC
N/_:CPS e
NAGS
SINAIS E Sintomas
Principais manifestações: a-crise convulsiva com 52%; b-hipotonia, 44%; c-acidose
metabólica, 24%; d-hipoglicemia, 23%; e-manifestações digestivas, 15%; f-coma, 14%; gcoagulopatia, 14%; h- infecção de repetição, 13%; i-retinopatia, 13%
Pacientes POR GRUPO
Faixa etária de diagnostico
Mecanismos de herança
Conclusões
 Todo erro inato do metabolismo constitui uma
doença geneticamente determinada.
 Mecanismos autossômicos recessivo e dominante,
ligados ao cromossomo X, e mitocondrial podem
estar envolvidos
 O aconselhamento genético às famílias constitui
parte fundamental do processo, fornecendo
esclarecimentos e orientações sobre a doença e sobre
os riscos de recorrência em novas gestações
Conclusões
 Inborn errors of metabolism (IEM) have greater
repercussions in neonatology units
 Most patients with IEM admitted to a NICU require
aggressive support (including mechanical ventilation
and extracorporeal removal therapies), and consume
significant resources for relatively shorter stays
 J Pediatr Endocrinol Metab. 2013 Apr 11:1-5. Impact of inborn
errors of metabolism on admission in a neonatal intensive
care unit: a 4-year report.Meng M, Zhang YP.
Conclusões
 Earlier recognition of these inborn errors of
metabolism has the potential to reduce morbidity
and mortality rates in these infants.
 Time is especially precious, when faced with
disorders such as urea cycle defects, as the
recognition and early treatment of hyperammonemia
is critical in influencing survival and longterm
outcomes.
Prasad A N,
Hoffmann G F . Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358
Avanços
Triagem Neonatal Ampliada
Instrumento de :
-atenção básica
-prevenção de sequelas
-diagnostico e tratamento
precoce de patologias
tratáveis!
- Equipe multidisciplinar
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto
Consultem também
Dos livros Assistência ao Recém-Nascido de Risco e
Neurossonografia Neonatal/2013
Erros inatos do metabolismo
Autor(es): Maria Teresinha Cardoso de Oliveira
Neurossonografia Neonatal - Distúrbios do Metabolismo
Autor(es): Paulo R. Margotto
Dra. Maria Teresinha de Oliveira Cardoso e Dr. Paulo
R. Margotto