Medicamentos Manipulados:
Um Desafio para a Vigilância Sanitária
Viabilidade Tecnológica da Produção de
Medicamentos Manipulados Seguros e Eficazes
15/06/2005
INCQS- FIOCRUZ
Expansão do Setor de Manipulação
1998
2002
2100
5200
(especialistas em manipulação)
8710
14560
Empregos diretos
34100
52700
Empregos indiretos
136400
228800
Farmácias magistrais
Farmacêuticos
[Pharmacia Brasileira, ano III (número 32): junho/julho, 2002]
Medicamentos Manipulados:
Cronologia de Mortes Anunciadas
03/10/2003 - Após 04 mortes de crianças fazendo uso de
medicamentos manipulados contendo clonidina, a ANVISA (RE
1621/3/10/03. DOU 6/10/2003) proíbe a manipulação de
medicamentos de ´baixo índice terapêutico`.
11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621
18/12/2003 - ANVISA (RDC 354 18/12/03) revoga a RE 1621 e
introduz o ´termo de consentimento pós-informado` e outras
exigências mas volta a permitir a manipulação de medicamentos de
baixo índice terapêutico apesar da recomendação em contrário de
sanitaristas, farmacologistas e técnicos.
Medicamentos Manipulados:
Cronologia de Mortes Anunciadas
Início de 2004 Intoxicação e morte no interior de SP associadas a
medicamento manipulado contendo levotiroxina.
11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621
20/02/2004 - Consulta Pública No 1 da Secretaria de Estado da
Saúde de SP (DOE 21/2/04) .
2004 - Mortes no estado da BA causadas por medicamentos
manipulados contendo clonidina
Junho/ Julho / 2004 - Grupo técnico convocado pela ANVISA para
discutir a reformulação da RDC 33 (Boas Práticas de Manipulação)
15/04/2005 - Consulta Pública No. 31 da ANVISA para discutir
Regulamento Técnico que Institui as Boas Práticas de Manipulação
em Farmácias (BPMF) e seus anexos.
Manipulação de Medicamentos
(e.g. a partir do medicamento industrializado para
uso pediátrico em farmácias hospitalares)
Produção de Medicamentos em Farmácias Magistrais
(e.g. formulação do medicamento a partir da matéria
prima do PA e excipientes)
Medicamentos produzidos em indústria
Produção em escala industrial
(linha de produção, lotes)
Medicamentos produzidos em farmácias magistrais
Produção individualizada
(sob medida / artesanal)
Medicamentos produzidos em indústria
Produção em escala industrial
(linha de produção, lotes)
Medicamentos produzidos em farmácias magistrais
Produção individualizada
(sob medida / artesanal)
Implicações da diferença de escala de produção
(individual vs industrial) em termos da qualidade
do medicamento
- Processos tecnológicos
- alguns processos tecnológicos avançados (e.g. que garantem a
homogeneidade de misturas em meio sólido) usados pela indústria
não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de produção.
- Controle de qualidade
- vários testes de controle de qualidade do produto final exigidos da
indústria não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de
produção.
- controle de qualidade da matéria prima (PA e excipientes)
Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em
Medicamentos Manipulados
- Teor de princípio ativo
(excesso  mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)
(insuficiente  falhas terapêuticas)
- Qualidade da matéria prima
(origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc)
- Heterogeneidade de conteúdo
(acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades de
um mesmo frasco)
- Biodisponibilidade do princípio ativo
Medicamentos Manipulados
-
Em
virtude
das
reconhecidas
limitações
da
produção de medicamentos em farmácias magistrais
é consenso que este setor não deve competir com a
industria ou substituí-la mas ter apenas um papel
complementar a esta.
Medicamentos Manipulados
- Esta complementaridade significa que o uso do
medicamento manipulado só se justificaria em
situações em que não existe a alternativa do
medicamento industrializado.
- Ninguém contesta este princípio, mas ele tem sido
contornado com uma argumentação enganosa de
que a farmácia magistral produziria o medicamento
´personalizado com a dose certa para a pessoa certa`
Medicamentos Manipulados
-Se a unidade posológica (cápsula ou comprimido)
tem
nominalmente
30,
40
ou
55
mg
de
um
determinado PA, de forma alguma facilita o ajuste
individual (personalizado) da dose porque o que
importa não é a quantidade que é declarada mas o
que é absorvido e a consistência das características
do
medicamento
formulado
cinética de absorção.
que
influenciam
a
Medicamentos Manipulados
- No caso do medicamento produzido em farmácia
magistral é mais dificil ajustar e manter a ´dose certa`.
Em virtude das imprecisões quanto ao teor do PA, da
heterogeniedade de conteúdo entre unidades e das limitações de
controle de qualidade pode-se esperar - no medicamento de
produzido em farmácia magistral - uma grande inconsistência em
termos das características do produto (formulado) que interferem
com a cinética de absorção.
Biodisponibilidade do Princípio Ativo
- Dose nominal vs níveis plasmáticos
- fração absorvida e velocidade de absorção
AUC (ASC), Cmax, Tmax
- Absorção
- fatores relacionados ao indivíduo
- fatores relacionados ao medicamento
- excipientes
- processo de fabricação
- tamanho de partícula
Bioequivalência
No caso de administração oral, dependendo de
como o o medicamento é produzido (processo,
excipientes,
etc),
a
fração
absorvida
(biodisponibilidade, AUC) e a velocidade com que
isto
ocorre
(Cmax
acentuadamente
em
e
Tmax)
relação
podem
a
diferir
unidades
posológicas que contem a mesma quantidade de
PA.
Bioequivalência
- Assim sendo, para ajuste da dose é importante que se
tenha
idéia
da
biodisponibilidade
e
outras
características (Cmax e Tmax) do PA no medicamento.
Para possibilitar a intercambialidade, por exemplo, é
necessário que os ´genéricos´ sejam bioequivalentes
ao ´referência`.
É fundamental também que as características do
medicamento relacionadas à absorção do PA sejam
consistentes entre diferentes lotes do mesmo produto.
Bioequivalência
-
Qual a biodisponibilidade e outras características de
absorção de medicamentos manipulados (produzidos de
forma magistral) ?
Há, nesse caso, bioequivalência entre o produto (´partidas`)
produzidas pela mesma farmácia em diferentes ocasiões ?
Qual a correspondência entre AUC, Cmax e Tmax do
manipulado e do medicamento industrializado para se
afirmar
que
tal
quantidade
por
unidade
posológica
(diferente do que existe no mercado) é mais adequada para
determinado paciente ?
FIM
Implicação Econômica
- Se a qualidade do produto for comparável (qualidade da
matéria prima, testes de controle de qualidade, etc), a
escala tem óbvio impacto no custo de produção;
i.e. quanto maior a escala de produção, menor o custo
por unidade produzida
- Paradoxalmente, no Brasil, o preço do medicamento
manipulado é via de regra muito menor do que o do
equivalente industrializado.