MECANISMOS CELULARES E
MOLECULARES DA LESAO DE
ISQUEMIA E REPERFUSAO DE
MUSCULOESQUELETICO
Existem muitas situa~6es clinicas em que os membros san submetidos a isquemia,
como nas oclus6es arteriais agudas, nos enxeitos livres, reimplantes de membros e
clampeamentos vasculares. As les6es causadas pela isquemia, paradoxalmente,
agravam-se com a reperfusao, tendo como conseqUencia a sindrome de reperfusao. Todos os tecidos das extremidades sofrem com a isquemia e dentre eles 0
musculo esqueletico, por ser urn dos componentes mais importantes, sera abordado nesta revisao com maior destaque. Varios mecanismos celulares e moleculares
participam desta seqUencia de eventos deleterios. 0 objetivo desta revisao e de
abordar os aspectos fisiopatol6gicos atuais da les6es causadas pela isquemia de
musculo esqueletico seguido de reperfusao, dando enfase as altera~6es do metabolismo celular, fun~ao endotelial, libera~ao de citocinas e atividade inflamat6ria.
Serao tambem mencionadas algumas estrategias de interven~6es farmaco16gicas
para controle das les5es promovidas pela isquemia e reperfusao.
A
musculatura esqueletica corres
ponde ao maior contingente es
trutural das extremidades, representando 75% do peso dos membros inferiores. Considerando as propor~6es da
extremidade, 0 musculo esqueletico (ME)
representa 90% da atividade metab6lica
do membro, apesar da baixa taxa metab6lica do ME em rela~ao ao cerebro, cora~ao e rins27• Portanto, 0 ME exibe 0 maior
potencial das les6es isquemicas das extremidades. Existem muitas situa~6es clinicas em que 0 ME e submetido a isquemia aguda normotermica, seja parcial ou
total, como acontece nos enxertos livres,
reimplantes de membros, clampeamentos
vasculares e no uso de torniquetes em
cirurgias arteriais e ortopedicas, alem das
oclus6es arteriais agudas22 .
A lesao de isquemia e reperfusao (LIR)
de musculo esqueletico pode ser definida como uma cascata de altera~5es me-
tab6licas, que se iniciam no momenta da
isquemia, mas que, com 0 retorno do fluxo sangtiineo, as les6es locais acentuam-se, deflagrando rea~6es sistemicas.
Quando se promove LIR de musculo esqueletico estas nao estao restritas ao
musculo isquemico, mas geralmente leva,
na dependencia da dura~ao da isquemia,
a danos sistemicos graves, principalmente nos pulm6es, rins, cora~ao e ffgad030•
o conjunto de sinais e sintomas decorrentes das altera~6es locais e sistemicas
causadas pel a LIR e denominado sindrome de isquemia e reperfusao.
o prop6sito deste trabalho foi 0 de abordar os aspectos fisiopatol6gicos atuais
da LIR de musculo esqueletico, dando
enfase as altera~6es do metabolismo celular, fun~ao endotelial, libera~ao de citocinas e atividade inflamat6ria. Quando
pertinente, foram mencionadas as estrategias de interven~6es farmaco16gicas
Antonio Carlos de Souza
P6s-graduando (Doutorado),
Departamento de Cirurgia e
Anatomia da Faculdade de
Medicina de Ribeirao Pre to da
Universidade de Sao Paulo.
Docente da Faculdade de
Medicina de Alfenas- Unifenas.
Carlos Eli Piccinato
Professor Associado, Divisao
de Cirurgia Vascular e
Angiologia da Faculdade de
Medicina de Ribeirao Preto da
Universidade de Sao Paulo.
Jesualdo Cherri
Professor Doutor, Divisao de
Cirurgia Vascular e Angiologia
da Faculdade de Medicina de
Ribeirao Pre to da Universidade
de Sao Paulo.
Takachi Moriya
Professor Doutor, Divisao de
Cirurgia Vascular e Angiologia
da Faculdade de Medicina de
Ribeirao Preto da Universidade
de Sao Paulo.
Trabalho realizado na Divisao de
Cirurgia Vascular e Angiologia da
Faculdade de Medicina de
Ribeirao Preto da Universidade
de Sao Paulo.
Prof. Carlos E. Piccinato
Departamento de Cirurgia e
Anatomia
Faculdade de Medicina de
Ribeirao Preto - USP
Av. Bandeirantes, 3900
14048-900. Ribeirao Preto SP
E-mail:[email protected]
Mecanismos celulares e
moleculares da isquemia e
reperfusao de musculo
esqueletico
ISQUEMIA DE MUSCULO
ESQUELETICO
Os eventos inicias da isquemia envolvem
a priva<;:aotecidual de oxigenio e substrato, alem da inabilidade de remo9ao de
produtos do metabolismo celular2s. 0
dano tecidual sera sempre dependente
da rela9ao oferta/demanda. 0 ME apresenta maior tolerancia a isquemia gra9as
a baixa taxa metab6lica em repouso, possuir reservas de glicogenio e creatinafosfato celular, alem da habilidade em
manter as fun90es celulares vitais com
metabolismo anaer6bio. A equa<;:aoque
determina 0 dano causado pela isquemia
deve incluir os fatores mencionados acima, acrescentando-se a dependencia direta da temperatura e a dura9ao da isquemia25.
Quando diminui 0 suplemento de substrato nas celulas musculares, as atividades celulares vitais podem ser mantidas,
inicialmente, pelas reservas de adenosina trifosfato (ATP), pela glic6lise anaer6bica e pelo uso de creatina-fosfato.
Ap6s 3 horas de isquemia, as reservas
de creatina-fosfato sao esgotadas e 0
ATP celular come9a a reduzir linearmente ate a deple9ao completa, que acontece
ap6s a setima hora. Durante a isquemia
prolongada, 0 ATP e a adenosina difosfato (ADP) sao progressivamente quebrados em nucleotfdeos lipossoluveis,
que extravasam da celula. Estes metab6litos sao importantes substratos para restaura9ao de ATP, ficando assim prejudicada a reposi9ao de ATpll.
SOBRECARGA DE CALCIO
INTRACELULAR
Com 0 prolongamento do intervalo de
isquemia, sempre na dependencia da demanda, 0 gradiente transmembrana nao
pode ser mantido, devido a falhas funci-
onais no transporte ativo, 0 que permite
influxo de calcio para dentro da celula. A
inunda9ao celular de calcio e deleterio
ao metabolismo celular, ativando proteases, dentre elas a protease dependente
de Ca++, que transforma a xantina des idrogenase (XD) em xantinaoxidase (XO),
importante na produ9ao de radicais livres
de oxigenio provenientes do metabolismo das hipoxantinas (Figura 1). Alem disso, 0 calcio pro move contratura e impede a fosforila9ao oxidativa, Iesando organelas (mitoc6ndrias) e determinando a
necrose33. Na fase de reperfusao, 0 aumento do influxo de Ca++ para celulas
leva a ativa9ao de fosfolipases e disfun9ao mitocondrial. Nesta fase, 0 Ca++ parece colaborar menos com as lesoes comparando com 0 perfodo de isquemia7 .
PAPEL DOS RADICAlS L1VRES
DE OXIGENIO (RLO) E
REPERFUSAO
Radical livre refere-se a qualquer atomo
ou molecula, com existencia independente, que contenha urn ou mais eletrons nao
pareados nos orbitais extemos. Quando
urn eletron ocupa urn orbital at6mico ou
molecular isoladamente e considerado
nao pareado8• A isquemia endotelial, via
produ9ao de RLO, culmina com disfun9ao endotelial que agrava a LIR. 0 limite
preciso das lesoes causadas pel a isquemia e as lesoes justificadas pela reperfusao parece nao existir, sugerindo que haja
continuidade no processo lesivo18•
o somat6rio dos efeitos deleterios da isquemia com as altera90es que aconteceram no inicio da reperfusao sao decorrentes da incompatibilidade entre 0 ambiente isquemico e 0 restabelecimento do
fluxo de oxigenio. 0 tecido isquemico,
com alta concentra9ao de XD e excedente de hipoxantinas, associado a conversao progressiva da XD em XO, recebe
oxi&enio molecular (OJ Isto resulta em
rapida produ9f:o de RLO (Figura 1). Es-
tes radicais promovem a peroxida9ao lipidica das membranas celulares, destruindo-as permanentemente 20.Parece certo que, apesar dos RLO nao justificarem
todo 0 dano tecidual da LIR, eles tern
papel importante no desencadeamento e
manuten9ao do processo. Os RLO mais
importantes incluem 0 super6xido (02)
de baixo poder oxidativo, 0 per6xido de
hidrogenio (HP2) e 0 radical hidroxila
(OH), que e extremamente reativo. Estes
compostos san instaveis e atacam as liga90es insaturadas dos acidos graxos
das membranas fosfolipidicas, conduzindo a destrui9ao funcional e medinica.
Grisotto et al. (2000) comprovaram a peroxida9ao lipidica de glicoproteinas da
membrana celular atraves da quantifica<;:aode marc adores dos danos oxidativos.
Ap6s 3 h de isquemia total e 45 min de
reperfusao de ME de ratos, houve aumento dos niveis de malonodialdeido e
do consumo de glutamina sintetase 10.
ENDOTELIO E MIOCITO COMO
FONTE DE RLO
Os RLO promovem a peroxida9ao de proteinas intracelulares, membrana celular e
intracelulares, causando danos irreversiveis em mi6citos e na microcircula9ao
de ME, como tern sido observados em
ratos, coelho, cao e porco 22.Como corolario destes achados estao os beneficios
dos tratamentos experimentais com inibidores da forma9ao de RLO, como alopurinol, 0 uso de antioxidantes, como a
super6xido desmutase, que catalisa a dismuta9ao do super6xido de hidrogenio em
per6xido de hidrogenio, e da catalase,
que catalisa a forrna9ao de H20 e O2 a
partir do HP21S.
Ap6s urn perfodo prolong ado de isquemia, 0 ATP e catabolisado em hip oxantina (Figura 1) associado ao aumento do
Ca++ citos6lico. Vma protease citos6lica dependente de Ca++ e ativada e con-
verte XD aXO 15. Na fase de reperfusao,
a XO gera superoxido (0) pela redu~ao
univalente do 02 na presen~a de hipoxantina 8. A intera~ao do 02 com ~ 02' na
presen~a de urn metal de transi~ao (Fe+3),
forma 0 radical hidroxila.
sistema XO
de miocitos e endotelio e a maior fonte
de RLO em ratos e cao, mas parece nao
ser relevante em porcos e em humanos
°
22
INFILTRADO LEUCOCITARIO
COMO FONTE DE RLO
Aproximadamente 70% do oxigenio consumido pelos neutrofilos ativados e convertido em 02' pela NADPH-oxidase 10calizada na membrana celular 16. 0°2, por
sua vez, pode ser convertido em H202 e
OH, pela rea~ao de Haber-Weiss. Como
os neutrofIlos apresentam mieloperoxida-
cocitos responde por grande quantidade de RLO produzidos apos a reperfusao
de ME de cao e porco 2, 22.
INFILTRADO INFLAMATORIO E
CITOCINAS NA L1R
Existem vanas evidencias experimentais
sobre 0 papel deleterio dos leucocitos
na LIR. Foi demonstrado que a LIR e atenuada quando a reperfusao e feita c:om
sangue pobre em leucocitos 3,14. Os leucocitos ativados por citocinas podem
aderir ao endotelio, produzir RLO, liberar
enzimas citosolicas, dentre elas a elastase, resultando em destrui~ao tecidual 3.
A isquemia ativa macrofagos, monocitos
eo endotelio. As celulas endoteliais ativadas produzem algumas citocinas proinflamatorias, interleucina- 1 (IL-l), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumo-
~02
XANTINA
DESIDROGENASE
vXANTINA
t
OXIDASE
-.
Protease
dependente de Ca++
Figura 1: Representaq8.o esquematiea da isquemia muscular seguida de reperiusao.
teeido isquemieo rico em hipoxantinas na reperiusao eneontra oxigenio molecular
O2)' que na presenqa da xantina-oxidase, produz radical super6xido (0,). Isto e romentado pela maior disponibilidade de fon Ca++ no teeido isquemieo, ativando as catala-
o
ses que eonvertem
xantina-desidrogenase
se (MPO), com exelusividade e abundancia, utilizando como substrato 0 eloro e
hidrogenio, esta enzima catalisa a conversao de H202 em acido hipoeloroso
(HCLO), um potente oxidante. Esta via
de produ~ao de radicais livres pelos leu-
em xantina-
oxidase.
ral -( (TNF-oc. No momenta da reperfusao, estas substancias sao extrafdas do
sftio reperfundido, elevando-se no plasma.
resultado do aumento da produ~ao destas citocinas, alem de outras cininas, e a ativa~ao endotelial e leucocitana
°
sistemica. A IL-l promove a libera~ao de
enzimas lisosomais de leucocitos, aumenta produ~ao de superoxidos, a quimiotaxia e a adesao leucocitaria, aumentando
a expressao de moleculas de adesao endotelial. Os efeitos deleterios da IL-l na
LIR sao comprovados por experimentos,
que utilizando anticorpo anti-IL-l, apresentamredu~ao no sequestro leucocitario e da permeabilidade vascular 28. Evidenciou-se, que em musculo esqueletico
de pacientes com isquemia cronica ocarre aumento na expressao genic a de IL-l e
IL_631.
°
TNF- oc, outra interleucina pro-inflamatoria, induz a rea~ao inflamatoria sistemica, caracterizado pelo infiltrado leucocitario nos pulm5es e ffgado 29. Apos a
libera~ao do fluxo ocorre urn pico imediato de TNF-oc, no plasma29. Como 0 TNFoc, nao e estocado na celula, este primeiro pico serico deve ser devido a "lavagem" do TNF - oc, produzido durante a
isquemia. Urn segundo pico de TNF-oc,
acontece na primeira hora de reperfusao.
A libera~ao de TNF-oc, serico e acompanhada de ativa~ao endotelial, de monocitos e macrofagos sistemicos, alem de
reduzir a produ~ao de oxido nftrico local
e nos pulm5es 30.
Apos restabelecimento da perfusao ocarre a libera~ao de substancias quimiotaticas, produzidas durante a isquemia, que
induzem ao sequestro leucocitario. As
quimjotaxinas mais importantes sao as
quimiocinas, citocinas com efeitos quimiotaticos, como a interleucina-8 (IL-8),
mediadores lipfdicos, leucotrienos, e produtos da ativa~ao do complement03
Os nfveis de IL-6 plasmaticos aumentados apos a reperfusao de ME, parecem
ter os mesmos efeitos deleterios da IL-l,
alem de induzir a expressao de Mac-l no
endotelio reperfundjdo28•
papel das endotelinas na LIR ainda e
controverso. Apesar de serem voso constritores potentes e estarem aumentados
em tecidos pos-isquemicos, principal-
°
mente endotelina-l,
a vasoconstri~ao
determinada pela reperfusao parece nao
depender somente destes peptideos.
Deve-se considerar, entretanto, que as
endotelinas apresentam efeitos em neutr6filos e endotelio no sentido de induzir
a libera~ao de citocinas pr6-inflamat6rias
24
Algumas citocinas saDprotetoras dos efeitos da LIR. A utiliza~ao de IL-I 0 e TGF- ~
transforming grow factor) ex6genos reduz
os efeitos deleterios do TNF- oc, inclusive promovendo a manuten~ao da produ~ao sistemica de 6xido nitric028•
A adesao leucocitaria ao endotelio ativado e urn pre-requisito para 0 recrutamento e acumulo de celulas fagocitarias no
tecido p6s-isquemico, onde eles agravam
a lesao iniciada pela isquemia. A adesao
dos leuc6citos ao endotelio ocorre, predominantemente, nas venulas p6s-capilares, sendo 0 processo mediado pelas
moleculas de adesao (MA). Os eventos
moleculares de adesao envolvem tres faIm1ias de MA. As ~ integrinas (CDllbl
CDI8; ou Mac-I; ou CR3), presentes na
superffcie de neutr6filos; os membros de
uma superfamflia'de
imunoglobulina
(ICAM-I, constitutiva, e ICAM-2, induzida), que e expressa na superficie en dotelial e as selectinas (L-selectinas, E-selectinas e P-selectinas)5.
Varios estudos in vitro sugerem que a
reten~ao de neutr6filos no sitio p6s-isquemico apresenta dinamica complex a e
coordenada, on de cada selectina esta
relacionada a urn passo da adesao, desempenhando papeis distintos4• A Ientifica~ao do fluxo de Ieucocitario ("rolling") e mediado pelas moieculas de
adesao tenues (selectinas). A intera~ao
inicial entre neutr6filos e endotelio nao
estimulados e mediado pelas P-selectinas. Quando acontece a ativa~ao endotelial, envolve 0 aumento da expressao
de E-selectinas e P-selectinas26• Assim
que os neutr6filos entram em contato
com agentes quirniotaticos (C5a, LTB4,
IL-8 e fator ativador de plaquetas) ocorre
a transIoca~ao de granulos de Mac-I para
superficie3). Em seguida, acontece a adesaDfmneentre CDIIb/CDI8 eICAM-l,
permitindo que os leuc6citos permane~am estacionados, reduzindo a expressaD de selectinas e potencializando
0
metabolismo oxidativo, a degranula~ao e
a migra~ao transendoteliaF?
A glicoproteinaMac-I (CDIIb/CDI8) e
uma das mais versateis integrinas, e esta
envolvida nas mais diversas fun~6es bi016gicas. Alem da intera~ao com as
ICAM-I, liga-se tambem ao fator X, acelerando a sua conversao ao fator Xa. A
liga~ao do fibrinogenio com Mac-I faz a
conexao entre a adesao celular e a cascata de coagula~ao. Alem disso, a Mac-I e
o receptor 3 decomplemento (CR-3), onde
os fag6citos reconhecem agentes infec~iosos (bacterias e fungos) opsonizados
porC3b21•
Em modelos experimentais em que saD
utilizados anticorpos anti-CD 18 da Mac1, a adesao de leuc6cito e na LIR SaD
atenuados26 • Segundo algumas investiga~6es, a heparin a tambem reduz a adesaD leucocitaria, em grau comparado
aquela obtida com 0 uso de anticorpos
anti-Mae-pl.
A utiliza~ao de CDllbl
CDI8 recombinante soluvel poderia reduzir, par competi~ao, a adesao com a
ligandina ICAM -1. A irnuneutraliza~ao de
ICAM-I tambem protege 0 musculo esqueletico da LIRl2 . A utiliza~ao de antiICAM-I, in vitro, aboliu a migra~ao leucocitaria induzida por plasma de pacientescomLIR.
A E-selectina, nao sendo constitutiva,
expressa-se tardiamente. Em conseqUencia disto, na maioria dos experimentos
nao e avaliada. Porem, quando a isquemia e superior a 4 horas, esta selectina
pode ser importante no aumento do seqUestro leucocitari09,26 •
Portanto, ap6s a ativa~ao endotelial promovida pela isquemia, expressam-se, na
superffcie, moleculas de adesao. Com
isso, ocorre a ativa~ao e 0 seqUestro de
leuc6citos no territ6rio p6s-isquemico,
fixando-se no endotelio e, ap6s consumar a lesao da microcircula~ao, acontece
a migra~ao de leuc6citos para 0 tecido.
CITOESQUELETO E MIGRAC;AO
LEUCOCITARIA
A lesao parenquimatosa do tecido isquemico e, em parte, devido ao extravasamento leucocitario. Em situa~ao p6s-isquemica, as celulas endoteliais apresentam-se ricas em microfilamentos (f-actina) capazes de facilitar a migra~ao leucocitaria. Estas celulas alteram sua conforma~ao, atraves da forma~ao de "envelopes" intraluminais, permitindo a migra~ao leucocitaria transendotelial. A estabiliza~ao da f-actina, com a faloidina ou
antarnidina, reduz a migra~ao leucocitarial6.
SISTEMA DE COMPLEMENTO E
L1REM MUSCULO ESQUELETICO
Como descrito anteriormente, 0 acumulo
de leuc6citos no tecido reperfundido e
em 6rgaos a distancia e devido a fatores
soluveis produzidos no local da isquemia que atuam estimulando a adesao celular e a quimiotaxia. A isquemia ativa a
cascata de proteinas do sistema de complemento, resultando em forma~ao de
peptideos biologicamente ativos, C3a e
C5a. Estes peptideos aumentam a permeabilidade capilar, causam vasodilata~ao,
saD quirniotaticos para leuc6citos, induzem a expressao de ICAM-I, aumentam a
produ~ao de RLO e promovem a degranula~ao de leuc6citos32• A reperfusao de
ME causa redu~ao do myel de fator B
sistemico. Este fator e urn dos componentes da cascata da via altemativa do
complemento. A queda no fator B e devi-
do a clivagem deste fator pelo fator D,
resultando nos peptideos Ba eBb. 0 fragmento Bb e urn componente da enzima
C3/C5 convertase. Em musculo isquemico, a formac;ao desta enzima pode levar a
produc;ao in situ de C3a e C5a, que sao
importantes iniciadores do seqUestro
leucocitario, atraves da induc;ao da expressao endotelial de P-selectina. 0 bloqueio seletivo, por competic;ao, da via
altemativa, utilizando-se receptores solUveis de alguns componentes do complemento, leva a reduc;ao da lesao vascular no local da reperfusao e a distancia, como acontece na microcirculac;ao
pulmonar33. Conclui-se, pois, que: alem
dos efeitos deleterios do complemento
no tecido reperfundido, estes peptideos
sao responsaveis, em parte, pelas les6es
sistemicas. Kyriakides et al. (2000) demonstraram que: a utilizac;ao de P-selectina humana soluvel reduz a LIR por inibir Clq da via classic a do complemento,
mostrando a interac;ao entre as moleculas de adesao e 0 sistema de complemento17.
PAPEL DO OXIDO NITRICO (ON)
NA L1R DE MUSCULO
ESQUELETICO
o ON
e urn gas produzido pela maioria
das celulas dos mamiferos, a partir da Larginina, atraves da enzima 6xido nitrico
sintase (ONS). No homem a ONS apresenta-se em 3 isoformas: ONS I, das celulas epiteliais e neur6ruos, ONS II em
celulas inflamat6rias induzidas por citocinas eONS ill de celulas endoteliais,
que e constitucional e dependente de
calcio 23.
Os glicocortic6ides e a aminoguanidina
inibem a ONS ill, enquanto 0 NG-nitroL-arginina (L-NAME) inibe a forma indizivel (ONS II ou iONS). 0 ON apresentase com efeitos citoprotetor e citot6xico,
na dependencia do momenta avaliado.
Dentre os efeitos protetores estao a manutenc;ao da vasodilatac;ao e reduc;ao da
adesao leucocitaria e plaquetaria no endotelio p6s-isquemia. Em contraposic;ao,
o ON apresenta efeitos citot6xicos per
se devido a sua interac;ao com 0 super6xido, formando peroxinitrito, urn potente
oxidante, pela reac;ao abaixo 17.
°2+NO~N03
N03 + R+~HN03
+ OR + N02
A comprovac;ao deste fato da-se pela ac;ao
da super6xido-redutase e deferoxamine
em inibir a produc;ao de super6xido e 6xido nftrico (ON) em tecidos p6s-isquemicoso Estas substancias ligam-se diretamente ao peroxinitrito. 0 resultado deleterio desta via deve-se a duplo efeito: primeiro, pela produc;ao de OR e, segundo,
conseqUente ao consumo de ON17.
A utilizac;ao de inibidores da ONS reduz a
LIR em ME nas tres primeiras horas de
reperfusao e a inibic;ao da ONS com LNAME atenua a permeabilidade vascular
no tecido repelfundido, sendo revertido
com L-arginina sem, porem, alterar os niveis de mieloperoxidase tecidual. Concluise, com isto, que 0 aumento na permeabilidade vascular, imputado ao ON, nao e
dependente do infiltrado leucocitario 24.28.
A isquemia muscular seguida de reperfusao apresenta-se como uma situac;ao pratica conflituosa: frente a situac;6es de isquemia ha necessidade de restabelecer 0
fluxo. Com isto, pode-se deflagrar mais
les6es devido a reperfusao. Considerando que 0 arsenal adjuvante disponivel e
extremamente limitado, sao necessarios
mais estudos no senti do de aumentar as
possibilidades de protec;ao tecidual p6sisquemia. Neste sentido, 0 papel da interac;ao leuc6cito-endoteIio parece ser urn
dos alvos promissores. 0 desafio esta
em aumentar as possibilidades terapeutic as que reduzam os efeitos deleterios
do infiltrado inflamat6rio local e sistemico, que apresentem efeitos moduladores,
ja que estas mesmas interac;6es celulares
sao fundamentais para manter atividades
fisiol6gicas essenciais.
Cellular and Molecular Mechanisms in Skeletall Muscle Ischemia - Reperfusion Inijury
There are many circumstances where limbs suffer ischemia such as acute arterial occlusion, skin grafts, extremities implants
and transitory vascular clamp. Ischemic lesions, paradoxically, get worse with reperfusion, which gives rise to the so called
reperfusion syndrome. All tissues from the extremities suffer with the ischemia and among them the skeletal muscles, which
will be highlighted in this review due to their importance. Several cellular and molecular mechanisms are involved in the
ischemia-reperfusion event. The aim of this review is to describe the contemporary pathophysiology of skeletal muscles
ischemia followed by repelfusion, with special emphasis on the changes of cellular metabolism, endothelial function, cytokins
release and inflammatory activity. We also report the pharmacological management to control tissue lesion due to ischemia
and reperfusion.
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Composj~ao - Cada comprimido contem: c1opidogrelhidrogenossulfato, 75 mg. Caracterfsticas: -PLAVIX (clopidogrel) e um potente
inibidor da agregaQao plaquetaria. Inibe seletivamente a ligaQaodo ADP ao seu receptor nas plaquetas e a subsequente ativaQao do
complexo glicoproteico GP lib/Ilia. A biotransformaQaode clopidogrel e necessaria para produzir inibiQaoda agregaQaoplaquetaria, mas
um metab6lito ativo responsavel pela atividade da droga nao foi ainda identificado.Clopidogrel e rapidamente absorvido ap6s administraQao
oral de doses repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), com nfveis pica plasmatico do principal metab6lito circulante, 0 acido carboxflico,
aproximadamente 1 hora ap6s administraQao.Clopidogel e submetido a uma rapida hidr6lise. Tambem sac encontrados glicoronfdeo do
derivado do acido carboxflico. Aproximadamente 0 50% sac excretados na urina e cerca de 46% nas fezes, nos 5 dias seguintes a
administraQao. PLAVIX foi comparado ao acido acetilsalicflico no estudo CAPRIE, que incluiu a observaQao de 19.185 pacientes com
hist6ria previa de eventos circulat6rios isquemicos, para verificar a reduQao de risco de novos eventos. 0 estudo demonstra que
PLAVIX preveniu 26% mais eventos do que 0 medicamento de comparaQao. Indica~6es: -PLAVIX esM indicado para a reduQao de
eventos aterotromb6ticos (infarto agudo do miocardio, acidente vascular cerebral isquemico e morte por causas vasculares) em
pacientes com hist6ria recente de AVC isquemico ou de lAM, ou com doenQa arterial periferica estabelecida. Contra-indica~6esHipersensibilidade aos comp<;>nentesda f6rmula. Pacientes com sangramento patol6gico ativo, como ulcera peptica ou hemorragia
intracraniana. Nao ha experiencia suficiente de usa de PLAVIX em gravidas e lactantes, e 0 medicamento deve ser evitado nessas
condiQaes. A seguranQa e a eficacia em crianQas ainda nao foi estabelecida. Precau~6es - Cautela em pacientes com risco de
sangramento por trauma, cirurgia ou outras condiQaes, tais como usa de substancias que possam provocar lesaes gastrintestinais.
Ainda ha pouca experiencia com PLAVIX em pacientes com disturbios hepaticos e possibilidade de diateses hemorragicas. Intera~6es
-AdministraQao concomitante com acido acetilsalicflico, antiinflamat6rios nao-hormonais, heparina ou warfarina deve ser feita com
cautela. Nao ha interaQaoclinicamente importante entre clopidogrel e atenolol, nifedipina, fenobarbital, cimetidina, estrogenios, digoxina
e teofilina. Os pacientes do estudo CAPRIE nab demostraram interaQaes clinicamente significativas com medicaQaes concomitantes
como: diureticos, inibidores da ECA, antagonistas do calcio, agentes redutores do colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes
antidiabeticos, agentes antiepilepticos e terapia de reposiQaohormonal. Rea~6es adversas -0 estudo CAPRIE mostra que a tolerabilidade
do c1opidogrel foi similar a do acido acetilsalicflico. Os eventos adversos de importancia clfnica mais frequentes foram: hemorragia
gastrintestinal (2%), hemorragia intracraniana (0,4%), dor abdominal, dispepsia ou constipaQao (27%), ulcera peptica (0,7%), diarreia
(4,5%), alteraQaes da pele (15,8%), neutropenia severa (0,03%). Outros eventos adversos foram relatados, sem confirmaQao da
relaQao causal com 0 tratamento, tais como: dor toracica, edema, cefaleia, tontura, artralgia, purpura, epistaxe, depressao, dispneia,
prurido, palpita<{aes,astenia, caibras, insonia, conjuntivite, etc. Posologia -Um comprimido (75 mg) uma vez ao dia, concomitante ou nao
as refeiQaes. Nao ha necessidade de ajuste 'de dose em idosos ou na insuficiencia renal. Apresenta~6es -Caixas com 14 ou 28
comprimidos revestidos de 75 mg.
Para informa~6es
mais detalhadas,
vide bula ou consulte
atraves
do telefone
(0800) 21.31.41.