Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
HIPNOANALGÉSICOS
(Analgésicos Opióides)
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
ÓPIO  látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum
morfina
Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina
Morfina
Codeina
Papaverina
Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou
endógenos que interagem com receptores opióides no SNC
Kerly, 2010
1833  químicos da
Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Escócia)

isolamento e purificação
de morfina em escala comercial
Philippus Aureolus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim
Paracelso (1490-1541)
láudano

preparado hidroalcoólico
de ópio em pó
com propriedades
analgésicas
1853  seringa hipodérmica

uso injetável da morfina
Friedrich Wilhelm Sertürner
(1783-1841)
1803  isolamento da morfina:
atividade analgésica
MORFEU
deus grego dos sonhos
alcalóide cristalino, branco
e amargo
Kerly, 2010
1881  identificação de grupos
funcionais da morfina
morfina
1925  proposição da estrutura
química da morfina
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de Oxford
Prêmio Nobel em Química
em 1947  investigação de
produtos naturais de
importância biológica,
especialmente alcalóides
1952  síntese total da morfina
1968  validação por cristalografia de raios-X
da estrutura proposta por Robinson
Kerly, 2010
1970s  receptores na membrana
das células nervosas que interagiam
com opióides
1975  isolamento de compostos
endógenos com atividade
opióide
 morfina e derivados opióides
sintéticos não eram os ligantes
naturais dos receptores
encefalinas  “kaphale”  “da cabeça”
R=
Tyr
Gly
Gly
Phe
Leu-encefalina
R
Met-encefalina
Kerly, 2010
 Identificação de outros opióides endógenos
 -endorfina
1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
 dinorfinas
 endomorfinas (tetrapeptídios)
2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
R
Tyr
Gly
Gly
Phe
Met-encefalina
Leu-encefalina
-endorfina
-Met
-Leu
-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-AlaIle-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH31
dinorfina1-17 R = -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
dinorfina1-8
-Leu-Arg-Arg-Ile
dinorfina1-13
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
α-neoendorfina -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
-neoendorfina -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
nociceptina (1995) = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
Kerly, 2010
RECEPTORES OPÓIDES
Receptor
e ligante natural

endomorfina 1 e 2, -endorfina

Dinorfinas e -endorfina

Encefalinas e -endorfina
Efeitos Agonistas
Analgesia
Euforia
Redução motilidade TGI
Imunossupressão
Depressão respiratória
Emese
Tolerância
Dependência física
Analgesia
Sedação
Miose
Diurese
Disforia
Analgesia
Estimulação imunológica
Depressão respiratória
Kerly, 2010
SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS
morfina
porção tiramínica
meperidina
metadona
encefalinas
Kerly, 2010
ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO
3
1
morfina
A
4
11
D
12
13
5
morfina
3D
6
C
B
16
15
E
10
caráter básico
9
14
8
7
configuração absoluta
5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)
isômero (+ )  sintético
e sem atividade analgésica
isômero natural ( ) ou
levorrotatório
forma de T
Kerly, 2010
Receptor hipotético
e
farmacóforo
-
ligação iônica
+
2
GRUPO PROTONÁVEL
interações de
van der Waals
e hidrofóbicas
RECEPTOR
OPIÓIDE
forma T
ligação H
triângulo
farmacofórico
ANEL AROMÁTICO
GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA
( )-morfina
( )-morfina
Base fraca
morfina neutra ou base livre
(forma não-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE
morfina protonada
(forma ionizada da base):
interação com receptor
Kerly, 2010
PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO
A MORFINA
DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS
DE MORFINA
HO
H3CO
O
O
HH
HH
N CH3
N CH3
C2H5O
HO
6-etilmorfina
codeína
(ClogP 1,3)
HO
O
HH
N CH3
HO
morfina
(ClogP 1,2)
HO
O
O
O
O
O
HH
N CH3
O
HH
N CH3
O
O
6-acetilmorfina
diamorfina (heroína)
(ClogP 1,6)
*
* em relação à morfina
redução de
insaturação
R
8
7
diidromorfina
ainda bioativo!
MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE
NOVO GRUPO EM C-14
R = CH3
oxicodona
~ morfina
3
R=H
oximorfona
2,5x morfina
6
C
14
8
7
 14-H por 14-OH
 atividade analgésica
SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO
o tamanho do substituinte
regula a potência e atividade intrínseca
frente ao receptor
N-CH3
propriedades agonistas
troca por N-CH2CH=CH2
antagonista em quase
todos os tipos de receptores
opióides
Há limites na extensão/natureza da
cadeia n-alquílica?
AGONISTA
ANTAGONISTA
•3 a 5 átomos
de carbonos
•insaturação
•pequenos anéis
AGONISTAS X ANTAGONISTAS
Haveria sítios extras de ligação
no receptor ?
região extra de interação?
região extra de interação?
região extra de interação?
região extra de interação?
Interações de N-alilmorfinas
região de interação
dita antagonista
interação forte
equatorial
região de interação
dita agonista
interação fraca
axial
atividade mais voltada a antagonista
AGONISTAS X ANTAGONISTAS
Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético
região de interação
antagonista
equatorial
região de interação
agonista
axial
atividade mais voltada a agonista
14 -hidroxila  N substituinte em posição equatorial
Influência do grupo 14-hidroxila
região de interação
antagonista
interação forte
equatorial
axial
impedimento
estérico
ANTAGONISTA PURO!
NALOXONA
região de interação
agonista
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
HO
Morfinanos
A
B
E
O D
• Resultantes da remoção do anel D da morfina
C
H
N CH3
HO
morfina
HO
HO
N
HO
CH3
H
levorfanol
5x mais potente
N
H
levalorfan
antagonista
5x mais potente
que nalorfina
N
H
N-fenetilevorfanol
15x mais potente
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
HO
Benzomorfanos (benzazocinas)
A
Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina
B
E
O D
C
HO
HO
HO
H3C
H
CH3
N
CH3
H3C
metazocina
mesma potência
da morfina
H
morfina
H
CH3
N
fenazocina
4x mais potente
HO
H3 C
H
CH3
N
pentazocina
N CH3
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina
HO
A
B
E
O D
O
C
O
O
N
morfina
N
CH3
O
meperidina
MeO
Ph
N
Ph
N
MeO
O
N
O Ph
N
MeO
O
N
sufentanila
S
N CH3
HO
=
CH3
H
O
alfentanila
N
N
EtN N
N
O
O
N
MeO
N
remifentanila
O
fentanila
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Difenilpropilaminas
• Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina
HO
A
O
Ph
H
CH3
N(CH3)2
O
O
=
Ph
B
E
O D
N(CH3)2
Ph CHH
3
metadona
levopropoxifeno
C
H
HO
morfina
N CH3