TRATAMENTO DA
HEPATITE C CRÔNICA
Paulo Roberto Lerias de Almeida
Doutor em Hepatologia
Comitê Estadual de Hepatites Virais SES/RS
Coordenação da Política de Assistência Farmacêutica SES/RS
HISTÓRIA
•
NATURAL DA
INFECÇÃO VHC
exposição VHC
2002
•
•
•
•
•
•
Seeff, Hepatology
infecção aguda
infecção crônica ocorre em
•
50%-85% pacientes
cirrose desenvolve em 2%-20%
pacientes 20-30 anos após infecção
insuficiência hepática/descompensação
hepatocelular
(2%-5% dos pacientes / ano)
ano)
carcinoma
(1%-4% dos pacientes /
PREVALENCIA DA HEPATITE C
Estudo de Prevalência de Base Populacional das Infecções pelos vírus
das Hepatites A, B e C nas capitais do Brasil
2.1%
0.7%
DF
1.3%
0.9%
PREVALÊNCIA DA
HEPATITE C
média nacional
1.3%
1,38%
10 a 69 anos
Boletim Epidemiológico
Hepatites Virais 2011
Ministério da Saúde
www.aids.gov.br
1.2%
PREVALÊNCIA DA HEPATITE C
Epidemiologia da Hepatite C no Brasil : relatório da SBH
GED, 1999
SES/RS
PEGIFN 2002-2012
n.o pacientes tratados
12.000
?
< 15% dos indivíduos
com Hepatite Crônica C
tratados
~ 70% PCR +
89.829 pacientes
1,2 % anti-HCV +
128.327 soropositivos
HEPATITE C
Rio Grande do Sul
Censo Demográfico 2010
10.693.929 habitantes
Paulo Roberto Lerias de Almeida
Doutor em Hepatologia
Ministério da Saúde
Secretaria Estadual da Saúde do RS
• Comitê Assessor Departamento DST/AIDS/Hepatites Virais
• Comitê Estadual de Hepatites Virais
• Hospital Nossa Senhora da Conceição
• Coordenação da Política de Assistência Farmacêutica
HEPATITE C – TRATAMENTO
Quem tratar ?
Adultos e crianças maiores de 3 anos de idade
Biópsia hepática com:
- atividade inflamatória ≥ A2 e fibrose ≥F1 ou
- fibrose ≥ F2 com qualquer atividade inflamatória
Cirrose
Biópsia hepática desnecessária
Coagulopatias congênitas
Manifestações extra-hepáticas
Biópsia hepática facultativa
Co-infecção HCV/HIV
IRC
Genótipo 2 e 3
Protocolo MS
Portaria 221, de 13/07/2011
Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
HEPATITE C – TRATAMENTO
Quem não deve ser tratado ?
- Menores de 3 anos de idade
- UDI e uso abusivo de bebidas alcoólicas que não estejam em programa de tratamento
- Transplantados de pulmão, rim ou coração
- Portadores de doenças auto-imunes ( IFN pode exacerbar )
- Cirrose descompensada
- Co-morbidades importantes e/ou não compensadas
- Gestantes
- Homens e mulheres sem controle contraceptivo
RBV é teratogênica
Contracepção indicada até 6 m pós-tto
Protocolo MS
Portaria 221, de 13/07/2011
Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
A resposta ao tratamento da hepatite C com
PEG-IFN e RBV é Influenciada por diversos fatores
Fatores virais
Genótipo
Carga viral
Fatores do
Hospedeiro
Idade
Gênero
IMC
Raça
Fatores Sociais
Adesão
Consumo de álcool
Resistência a
insulina
Fibrose
Polimorfismo
genético
MAXIMIZAR A ADESÃO
•
Porquê ?
Gen 1: >80% da dose, >80% do tempo :  RVS (63% X 34%; P=0.008)
McHutchison et al, Gastroenterology 2002;123(4):1061-9
• Reduções de dose superiores a 20% nas 1as 12 semanas: ↓ RVS
Ferenci et al, J Hepatol 2005;43(3):425-33
Estudo IDEAL N = 3070
Taxas de RVS – Adesão 80/80/80
80%
70
74
74%
70%
70%
61
61%
60%
50%
Peg2b1,5/
Peg2b
1,5/R R
40%
Peg2b
1,0/R
Peg2b1,0/
R
30%
Peg2a/R
Peg2a/ R
20
20%
20%
16%
16
10
10%
10%
0%
80/80/80*
80/80/80
Não 80/80/80
não 80/80/80
McHutchison JG et al, NEJM, 361(1)580-93, 2009
Maximizar a adesão
Como ?
CONSCIENTIZAÇÃO DO PACIENTE e FAMILIAR
CAPACITAÇÃO E PERÍCIA DA EQUIPE
• PAPEL DO PÓLO DE APLICAÇÃO
• ferramenta de busca de melhor adesão
• qualificação do tratamento
Maximizar a adesão
Seguimento Farmacoterapêutico na Hepatite C Crônca
Experiência de um Centro de Referência
CAMMI Hospital Nossa Senhora da Conceição
• Coorte tratamentos com PEG/RBV 2004-2010
• 745 pacientes
• intervenções farmacêuticas : 311 (42%) pacientes
• Contato farmacêutico-médico : 264 (35%) pacientes; média 2,4/paciente (1-14)
• tratamentos suspensos por RAM: 78 (11%)
• abandono de tratamento: 14 (2%)
Feltrin A, Costa G, Bynstronsky, Camargo A, Almeida P
Congresso da Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar, Salvador 2011
HEPATITE C – TRATAMENTO
G2 e G3 - Como tratar ?
Sem
Com
fatores preditivos de má resposta
fatores preditivos de má resposta
Fatores preditivos
de má resposta
Cirrose clínica ou
Escore METAVIR F3/F4 ou
CV > 600.000 UI/mm3
- IFN convencional 3 MU 3x/sem
+
Ribavirina 15 mg/kg/d
- PegIFN
+
Ribavirina 15 mg/kg/d
- 24 semanas
- 24 a 48 semanas
Protocolo MS - Portaria 221, de 13/07/2011
Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
Protocolo MS - Portaria 221, de 13/07/2011
Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
HEPATITE C – TRATAMENTO
Como tratar ?
Genótipo 1
► 48 semanas
► RBV: 15 mg/kg/d
► PEG-IFN α2b 1,5ug/kg/sem
PEG-IFN α2a 180 ug/sem
Protocolo MS
Portaria 221, de 13/07/2011
Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
Protocolo MS - Portaria 221, de 13/07/2011 Modificada
Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011
Tratamento atual da hepatite C
PEGINTERFERON + RIBAVIRINA , 24-48 SEMANAS , MONOINFECTADOS
FIBROSE AVANÇADA
100
Manns:
F3+F4
29%
F4
12%
Hadzyiannis: F3+F4
18%
SES:
F3+F4
74%
F4
28%
Fried:
% RVS
80
Prophesys:
60
40
42
20
0
Almeida PRL et al, Hepatogastroenterol 2009
46
82
76
52
35
G1
G2/3
84
Paulo R L Almeida
Hepatogastroenterology, 2009
INÍCIO TRATAMENTO
323
•
•
10,2%
•
EFEITOS
ADVERSOS
33
52,3%
SEM 12
•• 48
SEM
•
•
215
PCR Θ
169
SEM RVP
75
PCR 
46
66,6%
23,2%
14,3%
RVS
35,3%
PCR 
52
3 perdas
PCR 
114
SEMANA 72
Mortalidade em pacientes VHC em tratamento
PEG + RIBAVIRINA
- um estudo de “vida real” -
• CAMMI (Centro Aplicação e Monitorização Medicamentos Injetáveis da SES)
• Hospital Nossa Senhora da Conceição – Porto Alegre
• março 2004 – junho 2013
• 1059 pacientes:
283 (27%) cirrose
776 (73%) não cirrose
• Mortalidade global
18 mortes (1.7%)
Pôster 2383 , Congresso Brasileiro de Hepatologia, RJ, outubro/2013
Mortalidade em pacientes VHC tratados com
PEG+RIBAVIRINA
- um estudo de “vida real” mortalidade
%
5
4,6
4
3
2
1,7
1
0,6
0
GLOBAL
18/1059
não-cirrose
05/776
cirrose
13/283
HEPATITE CRÔNICA C
A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO
...2011
...2011 - 2013...
...2014 ? 2015 ?...
pegIFN
pegIFN
?
pegIFN
Ribavirina
Inibidor
HCV
Inibidor
HCV
Inibidor
HCV
Inibidor
HCV
Ribavirina
?
Ribavirina
Boceprevir
Telaprevir
Tratamento do HCV Genótipo 1
Boceprevir
Telaprevir
+
Peg IFN
Ribavirina
Tratamento do HCV Genótipo 1
Boceprevir
Telaprevir
+
Peg IFN
Ribavirina
SPRINT-2
RVRe
naive, gen 1, BoceprevirPCR indetectável
RVR no RVR
P
+
R
BOC/TGR
N=368
Sem 24
Teste
Sem 8
Teste
Lead-in
semana 8
e
semana 24
B+P+R
24 semanas
Follow-up
placebo +P+R
Follow-up
20 semanas
não RVRe
BOC/PR48
N=366
P
+
R
48 P/R
N=363
P
+
R
0
B+P+R
PCR Follow-up
+ semana 8
e
PCR Θ semana 24
44 semanas
placebo +P+R
Follow-up
44 semanas
4
8
12
24
28
36
48
60
72
Poordad et al., N Engl J Med 2011;364:1185-206
RVRe
RESPOND-2
PCR indetectável
semana 8
e
semana 12
Retratamento, Gen 1, Boceprevir
Sem 12
Teste
P
+
R
BOC/RGT
N=162
B+P+R
32 semanas
no RVR RVR
Sem 8
Teste
follow-up
pl+P+R
Follow-up
não RVRe
BOC/PR48
N=161
P
+
R
Controle
48 PR
N=80
P
+
R
PCR + semana 8
Follow-up
e
PCR Θ semana 12
B+P+R
44 semanas
Follow-up
pl+P+R
44 semanas
Lead-in
0
4
8
12
24
36
48
60
(Bacon et al., N Engl J Med 2011;364:12072011;364:1207-17)
72
Tratamento do HCV Genótipo 1
Boceprevir
Telaprevir
+
Peg IFN
Alfa 2a
Ribavirina
RVRe
ADVANCE
PCR indetectável
semana 4
e
semana 12
Naive, Gen 1, Telaprevir
Sem 4
Teste
T12/PR
N=363
T+P+R
T8/PR
N=364
pl+
T+P+R P+
R
no eRVR eRVR
no eRVR eRVR
Sem 12
Teste
PR
N=361
P+R
FU
FU
P+R
P+R
Follow-up
FU
P+R
FU
P+R
0
8
12
24
36
48
60
72
Jacobson IM et al, NEJM 2011; 364(25):2405-16
Jacobson et al., AASLD 2010
REALIZE
Retratamento, Gen 1, Telaprevir
T+P+R
N = 662
pL+
P+R
pL+
P+R
T+P+R
P+R
Follow-up
P+R
Follow-up
Lead-in
P+R
0
4
12
16
24
Follow-up
36
48
60
Zeuzem et al., EASL 2011
72
Zeuzem S et al, NEJM 2011; 364(25): 2417-28
TELAPREVIR E BOCEPREVIR
em pacientes naïves: RVS
Estudo ADVANCE
TELAPREVIR
Estudo SPRINT -2
BOCEPREVIR
80
70
70
60
75
69
60
50
50
40
69
67
44
30
20
T12+PR
T8+PR
PR
40
53
42
40
30
20
23
10
10
0
0
T12+PR
T8+PR
PR
RGT B+PR 48
B+PR
SEM
SOC
Caucasianos
Afrodesc
TELAPREVIR E BOCEPREVIR
em retratamentos: RVS
Estudo REALIZE
TELAPREVIR
Estudo RESPOND -2
BOCEPREVIR
80
90
80
70
86
70
60
60
T 12+36
SOC
40
30
20
31
15
0
Recid
R. parcial
5
R. nulo
52
RGT B+PR
40
48 sem B+PR
40
30
20
24
10
75
50
57
50
69
SOC
29
10
7
0
Recid
R. parcial
Boceprevir e Telaprevir:
Eficácia conforme diferentes grupos
100
75-83[1,2]
RVS (%)
80
68-75[3,4]
42-62[3,4] 53-62[3,4]
60
40-59[1,2]
29-40[1,5]
40
20
0
14[6]*
Recidivantes
Naive
Naive
Caucasianos Cirróticos
Naive
Negros
Resp
Parciais
Resp
Nulos
Cirróticos
Resp Nulos
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Bronowicki J, et al. EASL 2012. Abstract 11. 6. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *estudo REALIZE
5.
Tratamento com
Boceprevir & Telaprevir
Aumento significativo taxas RVS
Aumento complexidade
Aumento paraefeitos
Aumento dos riscos
Aumento dos custos
Baixa RVS em subgrupos
AVALIAR PREDITORES DE RVS
QUANDO
PODEMOS
ENCURTAR ?
Otimização
da
terapia tripla
TERAPIA TRIPLA
OU
DUPLA ?
QUANDO
DEVEMOS
INTERROMPER ?
...o valor das
“ Regras de Parada
”
Otimização
da
terapia tripla
QUANDO
DEVEMOS
INTERROMPER ?
REGRAS DE PARADA
( STOPPING RULES)
 Regras que buscam identificar pacientes que não irão
responder à TT e que podem ser precocemente
identificados através
dos níveis de HCVRNA em
determinados momentos do tratamento.
 Previne desenvolvimento de resistência, minimiza
efeitos adversos e racionaliza custos, frente a um
paciente com mínimas ou nulas chances de obter RVS
TELAPREVIR
Hepatology 2012;56:567-575
(NAÏVES E EXPERIMENTADOS)
>1.000 (mil) UI semana 4 ou 12
Qualquer VIREMIA semana 24
BOCEPREVIR
Liver International 2013;33:IS s1:23-29
(NAÏVES E EXPERIMENTADOS)
>100 (cem) UI semana 12
Qualquer VIREMIA semana 24
Protocolo Brasileiro
Janeiro 2013
F3 e F4 - naives e retrat
F2 - retratamentos
“ REGRA DE PARADA ”
“ REGRA DE PARADA ”
Experiência do CAMMI HNSC – PoA
Judiciais e acesso expandido (2011-2013)
n = 24
24 pacientes em
terapia tripla
(12 B + 12 T)
01 por EAS (4,1%)
04 por não resposta (16.6%)
13 (54%) F4
19 (79,1%)
finalizaram o
tratamento
02 (8,3%)
recidivantes
14 (58,3%) com
CV indetectável
05 (20,8%) com
CV detectável
11 (45,8%) com
RVS
01 (4,1%) aguarda
CV da semana 24
pós tto
Almeida PRL,Tovo CV.
Submetido, 2014
Experiência do CAMMI HNSC – PoA
De acordo com o protocolo do MS (a partir de agosto/2013)
N = 97
Boceprevir
Telaprevir
29 iniciados
68 iniciados
16 (55%) cirróticos
34 (50%) cirróticos
13 (45%) ñ cirróticos
34 (50%) ñ cirróticos
Experiência do CAMMI HNSC – PoA
De acordo com o protocolo do MS (a partir de agosto/2013)
N = 97
Boceprevir
Telaprevir
29 iniciados
68 iniciados
05 (17%) interromperam
09 (13%) interromperam
• 04 por não resposta (14%)
• 04 por não resposta (6%)
• 01 por EAS (3%)
• 05 por EAS (7%)
1 óbito = 1.03 %
Boceprevir e Telaprevir
Limitações e Desafios
• EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQUENTES
• Anemia e neutropenia
• Disgeusia
• Rash
• Sintomas anoretais
• DESAFIOS À ADESÃO
• múltiplos comprimidos e dose TID
• ingestão obrigatória com lanche/refeição
Rash
cutâneo
Rash Grau 3
4% - 6%
Boceprevir e Telaprevir
Limitações e Desafios
• TOLERABILIDADE MENOR EM CIRRÓTICOS (estudo CUPIC)
• eventos adversos sérios: 29% - 51%
• anemia < 10 g/d: 37% - 46%
• transfusão: 6% - 18%
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
• com drogas de uso frequente na prática clínica
TRATAMENTO DA HEPATITE C
NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS
2013
O TRATAMENTO
Quando o vírus
necessita
substitução de ≥3 aa
para desenvolver
resistência
IDEAL
Potência elevada
Posologia fácil
tudo via oral,
uma tomada diária,
poucos comprimidos
Regimes simples
Curta duração,
s/ regras de parada
Alta barreira
genética
à resistência viral
Pan-Genotípica
Segurança
Tolerabilidade
poucos EA
fáceis de manejar
DROGAS
Ciclo do VHC e Alvos dos DAA
Receptor binding
and endocytosis
Transport
and release
Fusion
and
uncoating
ER lumen
(+) RNA
LD
LD
Virion
assembly
Agentes anti-alvos do hospedeiro
Translation and
NS3/4 protease
polyprotein
inhibitors
processing
LD
Membranous
• Inibidores
webcyclophilina
ER lumen
NS5A* inhibitors
*Role in HCV life cycle not well defined
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
NS5BRNA
polymerase
inhibitors
replication
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside
(Simeprevir)
(Faldaprevir)
Aprovada
Em aprovação
Em aprovação
(Sofosbuvir)
Aprovada
Em aprovação
(Ledipasvir)
Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports 2012, 4:5, pg 1-7
TRATAMENTO DA HEPATITE C
NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS
2014
Inibidores
Protease
1.a
Inibidores
Protease
2.a
Inibidores
NS5A
1.a
Inibidores
NS5A
2.a
Inibidores
Polimerase
N Nucleosíd
Inibidores
Polimerase
Nucleosíd
Potência
Barreira
Genética
Atividade
Pangenotípica
Efeitos
Adversos
Interação com
drogas
Perfil bom
Perfil médio
Perfil desfavorável
Fried, EASL 2014
NOVAS DROGAS DAA APROVADAS
Análogo Nucleotídeo
Sofosbuvir
400 mg qd
Todos Genótipos
Alta barreira
Inibidor De Protease
Simeprevir
150 mg qd
Genótipos 1 e 4
Baixa barreira
ESTRATÉGIAS
REGIMES COM PEGIFN
FASE III
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
• Faldaprevir
PR
+
Boceprevir
ou
Telaprevir
PR + Simeprevir(IP)
Genótipo 1
• MK5172 (IP)
• MK7009 (IP)
• Daclatasvir (NS5A)
PR + Sofosbuvir(NUC)
Genótipo 1
• Asunaprevir (IP)
Genótipos 1,4,5,6
• GS8558 (NS5A)
• Daclatasvir + Asunaprevir
• GS5885 + G59451
2013
2014
REGIMES SEM PEGIFN
FASE III
2015
2016
2017
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
•ABT450/R(IP/r) + ABT267(NS5A) + ABT333(NNuc) + RBV
• Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV
RBV + Sofosbuvir(NUC)
Genótipo 2 e 3
• Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• GS5885(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• GS9669 (NNuc) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325
Thomas Berg, EASL 2013
NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIR
NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIR
gen 1,2,3,4,5,6
NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIR
genótipo 1
Sofosbuvir + Simeprevir c/s RBV
Estudo COSMOS
em HCV G1
Fase II
RVS
%
100
90
96
93
26/27
13/14
80
93
79
93
93
93
25/27
13/14
28/30
100
16/16
14/15
19/24
70
60
50
40
30
12 sem
24 sem
12 sem
24 sem
20
10
SS+R
SS
SS+R
SS
SS+R
SS
SS+R
SS
0
F0-F2 null (n=80)
F3-F4 null/naïve (n=87)
Jacobson et al, AASLD 2013; Lawitz et al, EASL 2014
Sofosbuvir + Daclatasvir c/s RBV
em HCV G1
100
100100
100
95
100
95
90
80
70
60
50
SOF+DCV
SOF+DCV+RBV
40
30
20
10
0
Naives 24
sem
Naives 12
sem
NR aos IP 24
sem
Sulkowski et al, NEJM 2014
FASE III
Tripla - 2ª ger. IP
•Faldaprevir
REGIMES
•Simeprevir
Tripla - NUC
•Sofosbuvir
Genótipos 1,4,5,6
2013
2014
FASE III
NUC+ RBV
•Sofosbuvir
REGIMES
SEM
PEGIFN
•Asunaprevir (IP)
•MK5172 (IP)
•MK7009 (IP)
•Daclatasvir (NS5A)
COM
PEGIFN
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
Genótipo 2 e 3
•Ledipasvir (NS5A)
•Daclatasvir + Asunaprevir
•GS5885 + G59451
2015
2016
2017
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
•ABT450/R(IP/r) + ABT267(NS5A) + ABT333(NNuc) + RBV
•Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV
•Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
•Ledipasvir(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) +/- RBV
• GS9669 (NNuc) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
•Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325
• Simeprevir + Sofosbuvir c/s RBV
Thomas Berg, EASL 2013
FASE II/III
REGIMES SEM PegIFN sem/com RBV
Gen 1 Naives
Regime DAA
Fried M, EASL 2014
N
Duração
Tratamento
RVS
419
12 W
99-100%
166
12 w
92%
Asunaprevir (IP)
Daclatasvir
C/S RBV
Asunaprevir (IP)
PEARL-3
Daclatasvir (NS5A)
BMS791325 (NNuc/75 ou 150 mg)
ABT-450/r (IP;100/200 mg)
ABT-267 (NS5A)
SAPHIRE-1
473
12 w
96%
ABT-333 (NNuc)
TURQUOISE-2
208
12 W
92%
ION-1
431
12-24 w
97-99%
ION-3
647
RBV
Ledispavir (NS5A)
Sofosbuvir (Nuc)
C/S RBV
(CIRRÓTICOS)
MK-5172 (IP)
MK-8742 (NS5A)
C/S RBV
C/Rib 52
C-WORTHY
S/Rib 13(G1b)
8-12 W
12 w
93-95%
89-96%
100%
REGIMES SEM PegIFN sem/com RBV
FASE II/III
Gen 1 Retratamento
Regime DAA
N
Duração
Tratamento
RVS
ABT-450/r (IP;100/200 mg)
ABT-267 (NS5A)
SAPHIRE-2
208
12 w
96%
ABT-333 (NNuc)
TURQUOISE-2
(CIRRÓTICOS)
172
24 W
96%
220
12 w
94-96%
220
24 W
99%
222
24 w
81-88%
RBV
Ledispavir (NS5A)
Sofosbuvir (Nuc)
C/S RBV
ION-2
Asunaprevir (IP)
Daclatasvir (NNuc)
1.Everson et al; p 1423 EASL 2013; 2.Kewdley KV et al.J Hepatol 2013(Suppl)S2 #3 EASL 2013; 3.Gane E et al. J Hepatol2013 (Suppl) S7#14 EASL2013
DIRETRIZES
INTERNACIONAIS
DIRETRIZES ADAPTADAS ÀS
DIVERSIDADES REGIONAIS
www.who.int
WHO hepatitis C treatment guidelines
EASL, Londres abril/2014
Topics for WHO hepatitis C screening, care and treatment guidelines
Screening
Care
Treatment
Who should be tested ?
When to start treatment ?
When to confirm(PCR) ?
What medicines to use ?
Awareness
Diagnosis
Referral
Disease-stage
assessment
Treatment
Monitoring
How to assess degree of fibrosis ?
How monitor response ?
What intervention to slow progression ?
and drug reactions ?
Teste anti-HCV guidelines
para pessoas:
WHO hepatitis C treatment
 populações
alta
prevalência
EASL,
Londres
abril/2014
 exposição a riscos:
Topics for WHO hepatitis C screening, care and treatment guidelines
Screening
Who should be tested ?
When to confirm(PCR) ?
Awareness
Diagnosis
• Transfusão antes 1992
• UDIV/N,
tatuagem, piercing Treatment
Care
• HIV +
• Nascidos entre 1945-1965
• Filhos mães hcvWhen to start treatment ?
• Presidiários/ex-pres
What medicines to use ?
Referral
Captação
Disease-stage RR 2.9
Treatment
Detecção
assessment RR 1.7
Monitoring
PCR imediato nos anti-HCV+
How to assess degree of fibrosis ?
How monitor response ?
What intervention to slow progression ?
and drug reactions ?
Nos EUA,
existem
2.7- 3.9 milhões de
portadores do VHC
Estima-se que
45% - 85%
não foram sequer
diagnosticados
75% dos infectados
são nascidos no período
1945-1965
Center for Disease Control and Prevention
Morbity and Mortality Weekly Report/ Vol 61/ No. 4/ August 2012
APRI
WHO hepatitis C treatment
AST/lsn X 100/n guidelines
plaquetas
o
EASL, Londres abril/2014
FIB-4
APRI
Avaliação
fibrose:
Cut
off 0.5 = 82%
sens excl F2-4
idadede
x AST
/care
plaq and
x √ALT
Topics for WHO
hepatitisdoCgrau
screening,
treatment
guidelines
• BH em larga escala = impraticável
Screening
Care = caros
• Elastografia ou Fibroteste
• cenários carentes = APRI ou FIB4
Cut off 1.0 = 76%sens conf F4
Cut off 2.0 Treatment
= 94% espec conf F4
ELASTOGRAFIA
Cut off 7kPA = 79% sens exc F2-4
When to start treatment ?
progressão:
Cutt off 14 kPA = 91%espec com F4
• avaliação ingesta álcool
What medicines to use ?
When to confirm(PCR) ?
• tratamento redução da ingesta
Who should be tested
?
Lentificar
Awareness
Diagnosis
Referral
Disease-stage
assessment
Treatment
Monitoring
How to assess degree of fibrosis ?
How monitor response ?
What intervention to slow progression ?
and drug reactions ?
WHO hepatitis C treatment guidelines
EASL, Londres abril/2014
Topics for WHO hepatitis C screening, care and treatment guidelines
Screening
Care
Quem
tratar? Quando?
Who should be tested ?
 TODOS adultos e crianças,
Whenetoexperimentados,
confirm(PCR) ? mono ou
naives
coinfectados, incl UDIV ativo
 PRIORIDADE para F3 e F4
Awareness
Diagnosis
Referral
Como tratar ?
 PegIFN e não IFN convencional
Treatment
When to start treatment ?
What medicines to use ?
Disease-stage
assessment
 PR + TELA/BOCE gen 1 e não
PR
How to assess degree of fibrosis ?
 SOF + RBV c/s PEG gen 1,2,3 e 4
What intervention to slow progression ?
 SIME + PR gen 1b e 1a s/Q80K
Treatment
Monitoring
How monitor response ?
and drug reactions ?

TODOS os pacientes naives ou
experimentados devem ser considerados para
tratamento

Tratamento deve ser PRIORIZADO para os
pacientes com fibrose avançada (F3 e F4)

Tratamento é JUSTIFICADO em pacientes
com fibrose moderada (F2)

Em pacientes com fibrose leve ou ausente
(F0 e F1) a indicação e o momento de tratamento
É DISCUTÍVEL
 Em contextos onde nenhuma das
novas opções estiver disponível, a terapia
tríplice com PR + Boceprevir/Telaprevir
permanece aceitável (genótipo 1)

Em contextos onde nenhuma das
novas opções estiver disponível, a
combinação de PegIFN + Ribavirina
permanece aceitável (genótipo 2-6)
NOVAS DROGAS DAA APROVADAS
Análogo Nucleotídeo
Sofosbuvir
400 mg qd
Todos Genótipos
Alta barreira
Inibidor De Protease
Simeprevir
150 mg qd
Genótipos 1 e 4
Baixa barreira
Inibidor NS5A
60 mg qd
Daclatasvir
Todos Genótipos
Baixa barreira
Guideline europeu - EASL 2014
G2
G1
PEG+RBV+SOF
12s
PEG+RBV+SMV 24-48s
(G1b e G1a s/Q80K)
PEG+RBV+DCV
24s
SOF+RBV
G3
12s
SOF+RBV+PEG 12s
PEG+RBV+SOF
12s
SOF+RBV
24s
SOF+DCV(~c/RBV) 12-24s
(apenas G1b)
SOF+RBV
24s
SOF+SMV (~c/RBV)
12s
SOF+DCV (~c/RBV) 12-24s
EASL 2014
No Brasil onde estamos?
Do que dispomos?
REGIMES COM PEGIFN
FASE III
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
• Faldaprevir
PR
+
Boceprevir
ou
Telaprevir
PR + Simeprevir(IP)
Genótipo 1
• MK5172 (IP)
• MK7009 (IP)
• Daclatasvir (NS5A)
PR + Sofosbuvir(NUC)
Genótipo 1
• Asunaprevir (IP)
Genótipos 1,4,5,6
• GS8558 (NS5A)
• Daclatasvir + Asunaprevir
• GS5885 + G59451
2013
2014
REGIMES SEM PEGIFN
FASE III
2015
2016
2017
NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS
•ABT450/R(IP/r) + ABT267(NS5A) + ABT333(NNuc) + RBV
• Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV
RBV + Sofosbuvir(NUC)
Genótipo 2 e 3
• Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• GS5885(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• GS9669 (NNuc) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV
• Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325
Thomas Berg, EASL 2013
HEPATITE CRÔNICA C
NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS
2014
CONCLUSÕES
Vários novos regimes terapêuticos estarão disponíveis nos próximos meses (?) ou
anos (quantos ?)
Taxas de RVS muito elevadas (90% - 100%) serão obtidas
Melhor tolerados e de mais simples administração, alguns todo via oral
A duração dos tratamentos será menor (12 a 24 semanas)
Grande parte dos indivíduos portadores vivem em áreas onde o trinômio screening
/ acesso / financiamento ainda não está disponível de forma adequada
Jean-Michel Pawlotsky, F1000 Biology Reports 2012,4:5