VI WIAH
Curitiba, Junho de 2012
Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD
Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo
Porto Alegre, Brasil
Disclosure
Nos últimos 12 meses exerci atividades para
B aye r H e a l t h ca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )
Janssen (speaker)
M e r z P h a r m a c e ut i ca l ( c o n s u l t o r )
MSD (consultor/speaker/investigador)
Ve r t ex P h a r m a ce u t i ca l s ( c o n s u l t o r )
Que efeitos adversos ocorrem
com os inibidores de protease?
Sprint-2 (Boceprevir)
Advance (Telaprevir)
Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011
Estudo CUPIC* –
IPs em cirróticos na vida real
Análise interina
N=651 (analisados 455)
Semanas
Avaliação da RVS
* Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosisc
Hézode et al, EASL 2012
Estudo CUPIC* –
IPs em cirróticos na vida real
Pacientes, n (%)
Telaprevir (n=169)
Boceprevir (n=138)
Efeitos adversos sérios
48,6%
38,4%
Descompensação da cirrose
4,4%
4,4%
Morte
2%
1%
19,6%
10,1%
56,8%
15,2%
22,6%
10,1%
66%
10,7%
Neutropenia
Grau 3 -4 (<1000/mm3)
12%
10%
Uso de filgrastima
3%
5%
Trombocitopenia
Grau 3-4 (<50,000)
Uso de trombopoietina
22%
1%
7%
1%
Anemia
Grau 2 (8.0 – <10.0 g/dL)
Grau 3/4 (<8.0 g/dL)
Uso de EPO
Transfusão
Hézode et al, EASL 2012
Valores médios de hemoglobina
durante o uso de boceprevir
Valores Médios de Hemoglobina (g/dL)
17
Acompanhamento
Tratamento
PR (N=547)
Boceprevir/PR (N=1548)
15
13
11
9
7
Período 4
Basal
12
16
20
24
30
Semana de Tratamento
36
42
48
4
12
24
Semana de Acompanhamento
Poordad et al, NEJM 2011
Valores médios de hemoglobina
durante o uso de telaprevir
Telaprevir
Mediana da hemoglobina (g/dL)
Telaprevir
PEG/RBV
15
T12PR (n=363)
T8PR (n=364)
PR (n=361)
14
13
12
11
0
0
4
8
12
Semanas
16
20
24
Jacobson et al, NEJM 2011
Porque os inibidores de protease
provocam anemia?
PEG
BOC/TVR
Efeito supressor da
medula óssea
Anemia
RBV
Anemia hemolítica
dose-dependente
Mecanismo
específico
desconhecido
Estudos em fisiopatologia?
TVR: relação com PK –
AUC TVR, [ ] PEG e [ ] RBV Sem 4;
Algum efeito supressor MO?
Não parece gerar hemólise
Vertex – FDA Advisory Committee 2011
Resposta virológica sustentada
em relação ao manejo da anemia
BOC
Apenas pacientes dos braços com BOC
DR RBV= “dose reduction” RBV
Brass et al , EASL 2011
Resposta virológica sustentada
em relação ao manejo da anemia
RVS
TVR
Pacientes com anemia
Pacientes sem anemia
Dados agrupados dos estudos ADVANCE e ILLUMINATE
Poordad et al , AASLD 2011
Resposta virológica sustentada
em relação ao manejo da anemia
Pacientes G1, naïve, lead-in + BOC RGT (24-44 semanas)
Hb no baseline: 12-15 (M); 13-15 (H)
Estratificados por raça e por anemia
≤ Semana 16 vs > Semana 16
Hb  10 g/dL durante
tratamento com BOC
(n = 687)
RBV redução da dose (200 a 400 mg/dia)
Eritropoietina 40.000 UI/semana
Se Hb ≤ 8,5 g/dL, reduzir a dose de RBV, uso de EPO ou transfusão permitidos
Se Hb ≤ 7,5 g/dL – tratamento suspenso
, et al. EASL 2012. Abstract 1419.
Poordad et al , EASL 2012
Resposta virológica sustentada
em relação ao manejo da anemia
• RVS foi similar nos diferentes grupos
•
•
•
•
A despeito de sexo e raça,
Sem influência do peso
Sem relação com IL28B
Sem influência da fibrose
• Primeiro passo deve ser a redução de RBV
Poordad et al , EASL 2012
Que dizem os consensos em
relação ao controle da anemia?
Estratégia
preferencial
Estratégia
alternativa
EUA
RBV dose reduzida
-
Itália
RBV dose reduzida (RNA neg)
EPO (RNA +)
Transfusão
RBV dose reduzida
EPO
Transfusão
Consenso
Espanha
França
RBV dose reduzida (RNA neg)
EPO (RNA +)
Suécia
Pré-tratamento com EPO
2 semanas antes em pacientes
de alto risco
Tranfusão
Reino Unido
RBV dose reduzida
EPO
Transfusão
Alemanha
RBV dose reduzida
Transfusão
Transfusão
Aghemo et al ,Dig Liver Dis 2012
Algoritmo de tratamento da anemia
com inibidores de protease
Hb < 10 durante o tratamento ou
declínio > 3g/dL na Semana 4
Checar ferritina; se baixa, Fe VO
Reduzir RBV em 200 mg
Hb > 8,5 g/dL
Manter RBV
dose reduzida
Hb < 8,5 g/dL
EPO 40.000 UI
< 8,5:
60.000
8,5-12:
40.000
> 12:
Susp EPO
Sarrazin ,EASL 2012
Mensagens para guardar
• Tratamento com IP aumenta risco de anemia
• Queda de Hb > 1g/dL abaixo que PEG+RBV
• BOC e TVR - anemia em 40-50% dos casos
• Em cirróticos anemia é ainda mais frequente
• Redução de RBV é a 1ª linha de tratamento
• EPO e transfusão de sangue podem ser úteis
• Modo de tratamento não influencia na RVS