Cláudia Ivantes, MD, PhD
COA – Prefeitura Municipal de Curitiba
Serviço de Gastroenterologia, Hepatologia e Transplante
Hepáico do HNSG

Evolução do tratamento

Alvos virais específicos

Telaprevir e Boceprevir

Simeprevir

Sofosbuvir

Daclatasvir

3D

PCDT
Taxa de RVS em Pacientes com GT1
Virgens de Tratamento
1986
1998 2001 2002 2011
2013
2014
94-99
100
Taxa de RVS (%)
90
80-81
80
68-75
60
54-56
42
40
34
20
39
16
6
0
IFN
6m
IFN
12 m
IFN+RBV IFN+RBV
6m
12 m
ESTUDOS NÃO COMPARÁVEIS
PEG
12 m
PEG+RBV
12 m
PI+PEG SMV+PEG SOF+PEG IFN-Free
+RBV
+RBV
2-3 m
+RBV
6-12 m 6-12 m
3m
Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA:
Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014.
Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al.
EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013.
Singapore. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N
Engl J Med 2014; 370: 1879-88.
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 66 a 75%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
Protease
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS4B
NS5A
NS5B
Polimerase
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
Protease
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Veruprevir
Ledipasvir
Daclatasvir
Ombitasvir
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS5B
Polimerase
Ligação ao receptor
e endocitose
Transporte e
liberação
Fusão e
liberação
(+) RNA
Tradução e
Inibidores
de
processamento
protease
da poliproteína
NS3/4
Empacotamento
Inibidores da
Replicação
do
polimerase
NS5B
RNA
Nucleos(t)ideos
Não-nucleosideos
Inibidores de NS5A
Replicação e empacotamento
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.
Taxa de RVS em Pacientes com GT1
Virgens de Tratamento
1986
1998 2001 2002 2011
2014
94-99
100
Taxa de RVS (%)
2013
2013
90
80-81
80
68-75
60
54-56
42
40
34
20
39
16
6
0
IFN
6m
IFN
12 m
IFN+RBV IFN+RBV
6m
12 m
ESTUDOS NÃO COMPARÁVEIS
PEG
12 m
PEG+RBV
12 m
PI+PEG SMV+PEG SOF+PEG IFN-Free
+RBV
+RBV
2-3 m
+RBV
6-12 m 6-12 m
3m
Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA:
Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014.
Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al.
EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013.
Singapore. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N
Engl J Med 2014; 370: 1879-88.

N=80 (resultados 63)
◦ Serviço público→ 36
◦ Serviço privado →44






17 médicos prescritores
80,95% TVR
19,04% BOC
36% resposta nula anterior
44,44% genotipo 1a
RVS
◦ ITT 46,03%
◦ PP 50,00%

Causas de interrupção:
◦ Virológica em 13 indivíduos
◦ Evento adverso 16 pacientes
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 66 a 75%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 46 a 50%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 46 a 50%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 46 a 50%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
Protease
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Veruprevir
Ledipasvir
Daclatasvir
Ombitasvir
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS5B
Polimerase
Ligação ao receptor
e endocitose
Transporte e
liberação
Fusão e
liberação
(+) RNA
Tradução e
processamento
da poliproteína
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.
Empacotamento
Replicação do
RNA






Olysio™
Janssen
Cápsulas de 150mg
Frascos com 28 cápsulas
Genótipos 1a e 1b
Orientações aos pacientes
◦ Sensibilidade à luz solar
◦ Uso de métodos contraceptivos eficazes durante o
tratamento
◦ Armazenar em temperatura ambiente protegido da luz
◦ Ingerir com algum alimento












Digoxina
Amiodarona
Claritromicina, eritromicina
Varfarina
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
oxcarbazepina
Itraconazol, fluconazol, cetoconazol
Rifampicina
Anlodipina, nifedipina, verapamil
Dexametasona
Atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina
Midazolan
Sildenafil

Tratamento da infecção pelo HIV:
◦ atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz,
etravirina, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir ou
tipranavir

Imunossupressores:
◦ Sirolimus, tacrolimus e ciclosporina


Se tiver passado de 12 horas do horário da
tomada, não tome a dose esquecida e tome
no horário habitual programado
Se não tiver passado de 12 horas, tome
imediatamente com alimento e continue a
tomar no horário habitual programado

Reação muito comum (ocorre em mais de
10% dos pacientes que utilizam este
medicamento):
◦ prurido
◦ erupção na pele

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):
◦ aumento dos níveis de bilirrubina
◦ fotossensibilidade
◦ constipação
Sofosbuvir
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
Protease
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS4B
NS5A
NS5B
Polimerase
Ligação ao receptor
e endocitose
Transporte e
liberação
Fusão e
liberação
(+) RNA
Tradução e
processamento
da poliproteína
Empacotamento
Replicação do
RNA
Inibidores da
polimerase NS5B
Nucleos(t)ideos
Não-nucleosideos
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.







Sovaldi™
Gilead
Comprimidos de 400mg
Frascos com 28 comprimidos
Pangenotípico
Alta barreira genética
Orientações aos pacientes
◦ Armazenar em temperatura ambiente
◦ Ingerir com ou sem alimento

Perfil farmacológico favorável
◦ Eliminação renal
◦ Ausência de metabolismo pelo CYP450
◦ Potencial limitado para interações medicamentosas

Bem tolerado em estudo clínicos e em estudos de
vida real até o momento
Lam et al. 2012
Jensen et al. 2014
Dietrich et al. 2014
Replicação do HCV RNA
Papel do Sofosbuvir
Primer strand
5’
G
C
C
A
SOF
3’
C
G
G
U
A
RNA chain
terminated
C
G
Template strand
G
C
5’




Amiodarona
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
oxcarbazepina
Rifampicina, rifabutina, rifapentina
Erva-de-São João

Tratamento da infecção pelo HIV:
◦ Tipranavir/ritonavir

Imunossupressores:
◦ NÃO é necessário fazer ajuste de doses com
tacrolimos e ciclosporina


Se tiver passado de 12 horas do horário da
tomada, não tome a dose esquecida e tome
no horário habitual programado
Se não tiver passado de 12 horas, tome
imediatamente e continue a tomar no horário
habitual programado

Reação muito comum (ocorre em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento):
◦
◦
◦
◦
◦

fadiga
cefaléia
náusea
insônia
prurido
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):
◦
◦
◦
◦
◦
Anemia
Astenia
Erupção cutânea
Redução do apetite
Diarréia
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
Protease
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Veruprevir
Ledipasvir
Daclatasvir
Ombitasvir
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS5B
Polimerase
Ligação ao receptor
e endocitose
Transporte e
liberação
Fusão e
liberação
(+) RNA
Tradução e
processamento
da poliproteína
Empacotamento
Replicação do
RNA
Inibidores de NS5A
Replicação e empacotamento
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.






Daklinza™
Bristol
Comprimidos de 60mg
Caixas com 28 comprimidos
Pangenotípico
Orientações aos pacientes
◦ Uso de métodos contraceptivos eficazes durante o
tratamento
◦ Armazenar em temperatura ambiente
◦ Ingerir com ou sem alimento




Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
oxcarbazepina
Rifampicina, rifabutina, rifapentina
Dexametasona sistêmica
Erva-de-São João

Potencial interação no tratamento da infecção
pelo HIV:
◦ Lopinavir, indinavir, fosamprenavir, saquinavir,
tipranavir, etravirine, darunavir, delavirdine,
nevirapine

Interação no tratamento da infecção pelo HIV:
◦ Atazanavir (↓ DAC para 30mg/dia)
◦ Efavirenz (↑ DAC para 90mg/dia)


Se tiver passado de 20 horas do horário da
tomada, não tome a dose esquecida e tome
no horário habitual programado
Se não tiver passado de 20 horas, tome
imediatamente e continue a tomar no horário
habitual programado

Reação muito comum (ocorre em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento):
◦ fadiga
◦ cefaléia
◦ náusea

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Anemia
Redução do apetite
Rubor quente
Depressão, ansiedade, insônia
Tontura, enxaqueca
Tosse, dispneia, congestão nasal
Diarréia, dor abdominal, boca seca, vômitos
Prurido
Artralgia, mialgia
Irritabilidade
Visão global do tratamento do HCV
1a onda:
Boceprevir + PEG/RBV
Telaprevir + PEG/RBV
Três
ondas
2a onda:
Sofosbuvir + PEG/RBV
Simeprevir + PEG/RBV
---------------------------Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
3a onda:
3D
Com PEG
RVS: 46 a 50%
Com PEG
RVS: 80 a 89%
Sem PEG
RVS: 85 a 95%
Sem PEG
RVS: 95 a 100%
Sofosbuvir
Dasabuvir
NS5A
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
Protease
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Veruprevir
Ledipasvir
Daclatasvir
Ombitasvir
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
NS5B
Polimerase
Ligação ao receptor
e endocitose
Transporte e
liberação
Fusão e
liberação
(+) RNA
Tradução e
Inibidores
de
processamento
protease
da poliproteína
NS3/4
Empacotamento
Inibidores da
Replicação
do
polimerase
NS5B
RNA
Nucleos(t)ideos
Não-nucleosideos
Inibidores de NS5A
Replicação e empacotamento
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000.






Viekira Pak™
Ombitasvir 12,5mg
Veruprevir 75mg
Ritonavir 50mg
Dasabuvir 250mg
AbbVie

Informação ao paciente:
◦ Tomar durante a refeição sem importar o conteúdo
de gordura ou calórico
◦ Armazenamento a uma temperatura de 30⁰C ou
menos

•
•
•
Apresentação:
Caixa com 28 dias de tratamento
Cada caixa inclui 4 caixas semanais
Cada caixa semanal inclui 7 pacotes de doses
diárias
Muito comuns:

◦
◦
Fadiga
Náusea
Comuns:

◦
◦
◦
◦
Prurido
Reações cutâneas
Insônia
Astenia
•
•
•
Transaminases:
• Elevações de ALT superiores a 5 X LSN - 1%
• Geralmente nas primeiras 4 semanas de tratamento.
• A maioria teve resolução com o prosseguimento da terapia
• A presença de cirrose não foi um fator de risco para aumento de ALT
Bilirrubinas:
• Mais comum (15%) em indivíduos que receberam RBV associada
• Predominantemente BI mediante hemólise induzida por veruprevir e
ribavirina
• Pico na semana 1
• Resolvidas com o avanço do tratamento
• Não associadas a elevações de ALT
Anemia:
• Mudança média de hemoglobina de -0,5g/dL
• Nas primeiras 3 semanas
• <1% dos pacientes com VIEKIRA PAK e RBV apresentaram Hb < 8g/dL
• 7% necessitaram de redução na dose de RBV
• Nenhum paciente tratado sem RBV apresentou hemoglobina <
10g/dL
•
•
•
•
•
•
•
Monitoramento: digoxina, varfarina
Diminuição da dose: amiodarona, biperidil, lidocaína,
quinidina, disopiramida, propafenona, disopiramida,
propafenona, cetoconazol, anlodipina, furosemida,
rosuvastatina, pravastatina
Atazanavir: o comprimido contendo ritonavir vai
potencializar o atazanavir
Darunavir: não deverá ser administrado com ritonavir
adicional
Ciclosporina: 1/5 da dose diária, uma vez ao dia
Tacrolimo: 0,5mg uma vez por semana
Omeprazol: Utilizar doses maiores, se clinicamente
indicado
•
•
Em caso de omitir uma dose de ombitasvir,
veruprevir, ritonavir:
• a dose prescrita pode ser administrada
dentro de 12 horas
• se tiver transcorrido mais de 12 horas, a
dose omitida NÃO deve ser administrada
Em caso de omitir uma dose de dasabuvir:
• a dose prescrita pode ser administrada
dentro de 6 horas
• se tiver transcorrido mais de 6 horas, a
dose omitida NÃO deve ser administrada
Simeprevir
Sofosbuvir
Ledipasvir
Daclatasvir
PTV/RTV/DBV/OBV/
RBV
ATV/r
No data
ATV ↔ SOF ↔
No data
DCV ↑*
ATV ↔; ABT450 ↑
DRV/r
SIM ↑; DRV ↔
SOF ↑; DRV ↔
No data
DCV (↑)
DRV ↓; 3D ↓
LPV/r
No data
No data
No data
DCV↔
LPV ↔; ABT450 ↑
EFV
SIM ↓; EFV ↔
SOF ↔; EFV ↔
LDV ↓; EFV ↓
DCV ↓*
No PK data**
RPV
SIM ↔; RPV ↔
SOF ↔; RPV ↔
LDV ↔; RPV ↔
No data
ABT450 ↑; RPV ↑
ETV
No data
No data
No data
No data
No data
RAL
SIM ↔; RAL ↔
SOF ↔; RAL ↔
LDV ↔; RAL ↔
No data
3D ↔; ↑ RAL
ELV/cob
i
No data
No data
No data
No data
No data
DLG
No data
No data
No data
No data
No data
MVC
No data
No data
No data
No data
No data
TDF
SIM ↔; TDF ↔
SOF ↔; TDF ↔
LDV ↔; ↑TDF***
DCV ↔; TDF ↔
3D ↔; TDF ↔
www.hep-druginteractions.org
* Decrease DCV dose to 30mg QD, Increase DCV dose to 90mg QD,
** PTV/RTV/DBV/OBV/RBV + EFV led to premature study discontinuation due to toxicities
***when TDF is administered with a boosted HIV-PI and LDV significantly higher TDF levels can be expected warranting closer renal monitoring
Personal communication Jennifer Kiser, University of Colorado, Denver, USA
48


Consulta pública 1 – abril de 2015
Consulta pública 2 – 19 de junho de 2015 –








Coinfecção com o HIV
Manifestações extra-hepáticas:
◦ porfiria cutânea,
◦ líquen plano grave com envolvimento de mucosa,
◦ Crioglobulinemia com manifestação em órgão-alvo (olhos,
pulmão, sistema nervoso periférico e central),
Glomerulonefrite, Vasculites e Poliarterite Nodosa.
◦ Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)
Sinais clínicos ou evidências ecográficas sugestivas
de cirrose hepática (varizes de esôfago, ascite)
Insuficiência hepática e ausência de carcinoma
hepatocelular, independente da necessidade de
transplante hepático
Insuficiência renal crônica
Pós-transplante de fígado
Fibrose hepática avançada (METAVIR F3 ou F4)
Biópsia hepática com resultado METAVIR F2 há mais
de 3 anos




O tratamento está indicado para todos os
pacientes com biópsia hepática METAVIR ≥ F3.
O tratamento também está indicado para
pacientes com resultado de biópsia hepática
METAVIR F2 há mais de 3 (três) anos.
Recomenda –se o tratamento para pacientes com
resultado de elastografia de onda transitória ≥
9,5 kPa. Este valor de corte corresponde ao
estágio F3 de fibrose hepática.
O tratamento está indicado para pacientes
monoinfectados pelo HCV com APRI > 1,5 ou
FIB4 > 3,25, caracterizando METAVIR ≥ F3.

O acréscimo da ribavirina aos regimes
sofosbuvir + simeprevir e sofosbuvir +
daclatasvir poderá ser realizado em pacientes
portadores de cirrose hepática.
EASL:
Paciente
Sem Cirrose
Cirrose compensada
Cirrose descompensada
SOF/SIM
12 sem s/RBV
12sem c/RBV ou 24 sem s/RBV
Não
SOF/DCV
12 sem s/RBV
12 sem c/RBV ou 24 sem s/RBV
12 sem c/RBV ou 24 sem s/RBV
EASL:
Paciente
Sem Cirrose
Cirrose compensada
Cirrose descompensada
SOF/RBV
12 sem
16-20 sem
16-20 sem
SOF/DCV
12 semRBV
12 sem RBV
12 sem RBV
(RVS 82-92%)
EASL:
Paciente
Sem Cirrose
Cirrose compensada
Cirrose descompensada
SOF/RBV
24 sem
Não
Não
SOF/DCV
12 sem s/RBV
24 sem c/RBV
24 sem c/RBV
EASL:
Paciente
Sem Cirrose
Cirrose compensada
Cirrose descompensada
SOF/SMV
12 sem s/RBV
12 sem c/RBV ou 24 sem s?RBV
Não
SOF/DCV
12 sem s/RBV
12 sem c/RBV ou 24 sem s/RBV
12 sem c/RBV ou 24 sem s/RBV
56