Uma Viagem ao Novo Mundo do
Câncer de Próstata
UPTODATE Brasília
Fernando Cotait Maluf
Diretor do Departamento de Oncologia Clínica
Hospital São José-Beneficência Portuguesa
Doutor em Urologia FMUSP
Médico Integrante Clínica Oncovida
Deprivação Androgência Intermitente versus
Contínua no Câncer de Próstata Metastático
Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Deprivação Androgência Intermitente versus
Contínua no Câncer de Próstata Metastático
Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Deprivação Androgência Intermitente versus
Contínua no Câncer de Próstata Metastático
Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Câncer de Próstata Hormone-Sensível
Progressão após Tratamento
Hormônio Sensível
Supressão
Testosterona
Tx Hormonal
2nd linha
HormônioRefratário
HormônioSensível
Tx
10 linha
HormônioRefratário
Câncer de Próstata
Doença Androgênio “Resistente”
• Hormônioterapia
• Bisfosfonados
- Segunda linha
- Manutenção da castração
• Quimioterapia
- Manutenção da castração
• Radioterapia Paliativa
– Externa
– Radiofármacos
Câncer de Próstata
Doença Androgênio “Resistente”:
Tratamentos Hormonais de
2nd-Linha
Respostas Clínica
Manipulação Hormonal de Segunda-linha
• Retirada de Anti-androgênio
15-30%
• Bicalutamida
25%
• Nilutamida
25% (?)
• DES
30-55%
• PC-SPES
40-50%
• Ketoconazole (+ corticóide)
20-60%
• Glucocorticóide
20-80%
• Acetato Megestrol
15%
Manipulação Hormonal de Segunda-linha
Questões / Aspectos
• Duração média é limitada (2-4 m)
• Impacto a longo prazo até 2012 ?
COU-AA-302
Interim Analysis Results of COU-AA-302, a
Randomized, Phase 3 Study of Abiraterone Acetate
(AA) in Chemotherapy-Naïve Patients With
Metastatic Castration-Resistant
Prostate Cancer (mCRPC)
1Helen
Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California,
San Francisco, CA; 2Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA;
3Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; 4Janssen Research & Development,
Los Angeles, CA; 5MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 6St. George Private
Hospital, Kogarah, Australia; 7Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud,
Villejuif, France; 8Haematology and Oncology Clinics of Australia, Brisbane, Australia;
9Institut Català d'Oncologia de l'Hospitalet, Barcelona, Spain; 10St. John of God
Hospital, Subiaco, Australia; 11Hospital Universitari Vall d´Hebron, Barcelona, Spain;
12Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands; 13Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, NY
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
Abiraterone Acetate Is an
Androgen Biosynthesis Inhibitor
Cholesterol
Pregnenolone
Aldosterone
Abiraterone
17OHPregnenolone
Cortisol
Abiraterone
DHEA
Androstenedione
Testosterone
DHT
Androgens
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
Overall Study Design of COU-AA-302
Patients
• Progressive chemonaïve mCRPC
patients
(Planned N = 1088)
• Asymptomatic or
mildly symptomatic
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
Efficacy end points
AA 1000 mg daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
1:1
Co-Primary:
• rPFS by central review
• OS
Secondary:
• Time to opiate use
(cancer-related pain)
• Time to initiation of
chemotherapy
• Time to ECOG-PS
deterioration
• TTPP

Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted
at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada

Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
Statistically Significant Improvement in rPFS
Primary End Point
100
AA + P (median, mos):
NR
PL + P (median, mos):
8.3
HR (95% CI):
Progression-Free (%)
80
P value:
0.43 (0.35-0.52)
< 0.0001
60
40
20
AA + P
PL + P
0
0
3
6
9
12
15
18
Time to Progression or Death (Months)
AA
PL
546
542
489
400
340
204
164
90
46
30
12
3
0
0
Data cutoff 20/12/2010
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
Strong Trend in OS Primary End Point
100
Survival (%)
80
60
40
AA + P (median, mos):
NR
PL + P (median, mos):
27.2
HR (95% CI):
20
AA + P
PL + P
P value:
0.75 (0.61-0.93)
0.0097
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
0
2
0
0
Time to Death (Months)
AA 546
PL 542
538
534
524
509
503
493
482
465
452
437
412
387
258
237
120
106
27
25
Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008
Data cutoff 20/12/2011
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
Serologic and Clinical Responses
AA + P
(n = 546)
Placebo + P
(n = 542)
RR (95% CI)
P Value
62%
24%
NA
<0.0001
N=220
N=218
RECIST: Defined
objective response
36%
16%
2.273
(1.591, 3.247)
<0.0001
Complete response
11%
4%
Partial response
25%
12%
Stable disease
61%
69%
Progressive disease
2%
15%
PSA decline ≥50%
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302
No New Safety Concerns Identified with Longer
AA Treatment than in 301 Study
AA + P
(n = 542)
%
Placebo + P
(n = 540)
%
All Grades
Grades 3/4
All Grades
Grades 3/4
Fatigue
39
2
34
2
Fluid retention
28
0.7
24
1.7
Hypokalemia
17
2
13
2
Hypertension
22
4
13
3
Cardiac disorders
19
6
16
3
4
1.3
5
0.9
ALT increased
12
5.4
5
0.8
AST increased
11
3.0
5
0.9
Atrial fibrillation
Most ALT and AST increases occurred during the first 3 months of treatment
V1.0
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Câncer de Próstata Hormone-Sensível
Progressão após Tratamento
Hormônio Sensível
Supressão
Testosterona
Tx Hormonal
2nd linha
HormônioRefratário
HormônioSensível
Tx
10 linha
HormônioRefratário
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
Quimioterapia
Novos Agentes e Novos Resultados
Estudo Europeu
134 pts HFRT
Prednisona 5mg 2 x dia
+
Docetaxel 30mg/m2 d1,8,15,22,29
Prednisona 5mg 2 x dia
(cada 6 semanas x 6 ciclos)
 Objetivo Primário:
- Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs 20%-P
 Objetivos Secundários:
- SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida
- Forç estatística 80%, p=0.05
Estudo Europeu
Eficácia
DCT/P
(57 pts)
P
52 (pts)
p
RR PSA
57%
26%
.01
Diminuição Dor
50%
15%
.01
Melhora Qualidade Vida
32%
25%
.01
Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
Estudo Europeu
Qualidade de Vida
Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
Estudo Europeu
Sobrevida
Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
TAX 327
1006 pts HFRT
(supressão de testosterona)
P
Docetaxel 75mg/m2
(cada 3 semanas)
P
P
Docetaxel 30mg/m2 Mitoxantrona 12mg/m2
(5 sem/ cada 6 sem)
(cada 3 semanas)
 Estratificação:
 KPS: ≤ 70 vs > 80
 Grau de dor: PPI ≥ 2 ou AS ≥ 10 vs PPI < 2 ou AS < 10
 Objetivos:
 * SVG (força estatística 90%, HR: 0,75, two-sided, 0.05)
 Resposta PSA, melhora de dor óssea, QOL, toxicidade
TAX 327
Eficácia
SVG média
HR Morte
DCT 3 sem
(335 pts)
DCT sem
(334 pts)
M 3 sem
(337 pts)
p
18,9 m
17,4 m
16,5 m
0.009
0,76
0,91
(0,62 – 0,94) (0,75 – 1,11)
RR PSA
45%
48%
32%
0.0005
RR mens.
12%
8%
7%
0.1
RR Dor
35%
31%
22%
0.01
TAX 327
Eficácia
Sobrevida Global
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
Questões de Ordem Prática
Quando iniciar quimioterapia no câncer de
próstata androgênio-resistente ?
Sobrevida
Média
Quimioterapia
Indicada
~4a
Não
Doença M1 Assintomática
(doença limitada)
18 – 24 m
Não
Doença M1 Assintomática
(doença extensa)
~18 m
Sim
9 – 16 m
Sim
Volume de Doença
Aumento de PSA
Doença M1 Sintomática
Tratamento de Segunda-linha
Período de “Férias”
(do Oncologista e da Quimioterapia)
Câncer de Próstata
Tratamento de Segunda-linha após
falha a Docetaxel
Tratamento de Segunda-linha
Taxano
ÓtimaRR
Re-tx
Não-Taxano
Ausência RR
Estudo Clínico
Férias de QT
Taxano
Tratamento de Segunda-linha
Taxano
ÓtimaRR
Re-tx
Não-Taxano
Ausência RR
Cabazitaxel
Férias de QT
Taxano
Cabazitaxel Foi Selecionado para
Superar a Resistência à Quimioterapia
•1
2
• Atividade demonstrada em modelos de tumor insensíveis
à quimioterapia, incluindo docetaxel1,2
• Dados pré-clínicos mostram que o cabazitaxel é3,4:
– Mais citotóxico in vitro que o docetaxel em células tumorais expressando
o gene 1 (mdr-1) de múltipla resistência à drogas, assim como em linhagens
celulares com resistência adquirida à doxorrubicina, vincristina, vimblastina e
paclitaxel
– Ativo in vivo em modelos de tumor pouco sensíveis, insensíveis e
resistentes ao docetaxel e ixabepilona
– Capaz de cruzar a barreira hematoencefálica in vivo
• Dados pré-clínicos sustentam o desenvolvimento clínico no CPCRm após
tratamento com docetaxel
1. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:214. Abstract 1364.
2. Dados em arquivo. Relatório de estudo clínico. EFC6193 (TROPIC).
3. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1995;36:316. Abstract 1882.
4. Informações para prescrição do cabazitaxel nos EUA. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis EUA LLC; junho de 2010.
TROPIC: Phase III Registration Study
146 Sites in 26 Countries
mCRPC patients who progressed during and after
treatment with a docetaxel-based regimen
(N=755)
Stratification factors
ECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=378)
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=377)
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
Primary endpoint: OS
Secondary endpoints: Progression-free
survival (PFS), response rate, and safety
Inclusion: Patients with measurable
disease must have progressed by RECIST;
otherwise must have had new lesions or
PSA progression
57
Progression-Free Survival (PFS) Results
Proportion 100
of PFS (%)
MP
CBZP
1.4
2.8
80
Median PFS (months)
Hazard Ratio
95% CI
P-value
60
PFS composite endpoint: PSA progression, pain
progression, tumor progression, symptom
deterioration, or death.
0.74
0.64–0.86
<.0001
40
20
0
0 months
Number MP
at risk CBZP
377
378
3 months
6 months
9 months
12 months
15 months
18 months
21 months
115
168
52
90
27
52
9
15
6
4
4
0
2
0
58
Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis)
Proportion 100
of OS (%)
Median OS (months)
Hazard Ratio
95% CI
P-value
80
MP
CBZP
12.7
15.1
0.70
0.59–0.83
<.0001
60
40
20
0
0 months
Number
at risk
MP
CBZP
377
378
6 months
12 months
18 months
24 months
30 months
300
321
188
231
67
90
11
28
1
4
59
Secondary Endpoints
Response Rates and Time to Progression (TTP)
MP (n=377)
CBZP (n=378)
Hazard ratio (95% CI)
P-value
Response rate* (%)
4.4
14.4
–
.0005
Median TTP (months)
5.4
8.8
0.61 (0.49–0.76)
<.0001
Response rate* (%)
17.8
39.2
–
.0002
Median TTP (months)
3.1
6.4
0.75 (0.63–0.90)
.0010
Response rate* (%)
7.7
9.2
–
.6286
Median TTP (months)
NR
11.1
0.91 (0.69–1.19)
.5192
Tumor assessment
PSA assessment
Pain assessment
NR: Not reached.
*Determined only for subjects with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively.
NR=Not reached.
61
Most Frequent Grade ≥3 Treatment-Emergent AEs*
Safety Population
MP (n=371)
All grades (%) Grade ≥3 (%)
CBZP (n=371)
All grades (%) Grade ≥3 (%)
88.4
39.4
95.7
57.4
Febrile neutropenia
1.3
1.3
7.5
7.5
Diarrhea
10.5
0.3
46.6
6.2
Fatigue
27.5
3
36.7
4.9
Asthenia
12.4
2.4
20.5
4.6
Back pain
12.1
3
16.2
3.8
Nausea
22.9
0.3
34.2
1.9
Vomiting
10.2
0
22.6
1.9
Hematuria
3.8
0.5
16.7
1.9
Abdominal pain
3.5
0
11.6
1.9
Any adverse event
*Sorted by decreasing frequency of events grade ≥3 in the CBZP arm.
62
Tratamento de Segunda-linha
Taxano
ÓtimaRR
Re-tx
Não-Taxano
Ausência RR
Abiraterona
Férias de QT
Taxano
COU-AA-301
Abiraterone acetate plus low dose prednisone improves
overall survival in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (CRPC) who have progressed
after docetaxel-based chemotherapy
Results of COU-AA-301, a randomized double-blind
placebo-controlled phase 3 study
V2.0
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
COU-AA-301
COU-AA-301 Study Design
Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study
(147 sites in 13 countries; USA, Europe, Australia, Canada)
T
• 1195 patients with
progressive, mCRPC
• Failed 1 or 2 chemotherapy
regimens, one of which
contained docetaxel
• Randomised 2:1
• Stratification by:
• ECOG performance
status (0-1 vs. 2)
• Worst pain over previous
24 hours (BPI short form;
0-3 [absent] vs. 4-10
[present])
• Prior chemotherapy (1 vs.
2)
• Type of progression (PSA
only vs. radiographic
progression with or
without PSA progression)
Primary endpoint:
V2.0
R
E
A
T
Abiraterone acetate
1000 mg daily
Prednisone 5mg twice daily
Placebo daily
Prednisone 5mg twice daily
U
N
T
I
L
P
R
O
G
R
E
S
S
I
O
N
OS (25% improvement; HR 0.8)
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
COU-AA-301
Overall Survival – Interim Analysis
Hazard ratio = 0.65 (0.54-0.77) P < 0.001
100
Abiraterone acetate:
14.8 months (95% CI, 14.1-15.4)
Survival (%)
80
60
Placebo:
10.9 months (95% CI, 10.2-12.0)
40
20
0
AA
Placebo
V2.0
AA
Placebo
0
3
6
797
398
736
355
657
306
9
12
15
Time to Death (Months)
520
282
68
210
105
30
18
21
2
3
0
0
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
COU-AA-301
Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but
not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size
ECOG 0-1
ECOG 2 (10% of patients)
100
100
Abiraterone:
17 months
80
Survival (%)
Survival (%)
80
60
40
Placebo:
12.3 months
20
Abiraterone:
7.3 months
60
40
Placebo:
7 months
20
AA
Placebo
AA
Placebo
0
0
0
6
12
18
24
Time to Death (Months)
715
353
608
281
452
174
263
97
14
6
30
0
0
0
6
82
45
49
25
12
18
24
Time to Death (Months)
21
9
10
3
1
0
30
0
0
Median OS – AA vs. Placebo
ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86)
ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With
and Without Pain at Study Entry
Pain
(0-3 [absent])
100
100
80
Abiraterone:
18.4 months
Survival (%)
Survival (%)
80
60
40
Pain
(4-10 [present])
Placebo:
13.9 months
20
Abiraterone:
13.3 months
60
40
Placebo:
9.3 months
20
AA
Placebo
AA
Placebo
0
0
0
6
440
219
382
181
12
18
24
Time to Death (Months)
293
118
186
65
9
3
30
0
6
0
0
357
179
275
125
12
18
24
Time to Death (Months)
180
65
87
35
6
3
30
0
0
Median OS – AA vs. Placebo
Pain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85)
Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or
2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry
1 Prior Line of Chemotherapy
2 Prior Lines of Chemotherapy
100
100
60
80
Abiraterone:
17.1 months
Placebo:
11.7 months
Survival (%)
Survival (%)
80
40
20
60
Abiraterone:
14.2 months
Placebo:
10.4 months
40
20
AA
Placebo
AA
Placebo
0
0
0
6
557
275
467
214
12
18
24
Time to Death (Months)
348
130
210
72
9
5
30
0
6
0
0
240
123
190
92
12
18
24
Time to Death (Months)
125
53
63
28
6
1
30
0
0
Median OS – AA vs. Placebo
1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85)
2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA
Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry
PSA Only
Radiographic
100
100
80
Abiraterone:
18.3 months
Survival (%)
Survival (%)
80
60
40
Placebo:
13.6 months
20
Abiraterone:
14.8 months
60
40
Placebo:
10.5 months
20
AA
Placebo
AA
Placebo
0
0
0
6
238
125
205
100
12
18
24
Time to Death (Months)
155
66
96
39
5
3
30
0
6
0
0
559
273
452
206
12
18
24
Time to Death (Months)
318
117
177
61
10
3
30
0
0
Median OS – AA vs. Placebo:
PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84)
Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA
Across All Age Groups
< 65 Years
≥ 75 Years
≥ 65 Years
100
100
80
80
80
60
Placebo:
11.2 months
40
20
Abiraterone:
16.2 months
60
Survival (%)
Abiraterone:
15.0 months
Survival (%)
Survival (%)
100
Placebo:
11.1 months
40
20
AA
Placebo
0
12
18
24
30
0
0
Time to Death (Months)
232
119
183
88
137
55
Placebo:
9.3 months
40
AA
Placebo
0
6
60
20
AA
Placebo
0
Abiraterone:
15.6 months
75
22
2
0
6
12
18
24
30
0
Time to Death (Months)
0
0
565
278
474
218
336 198
128
78
13
6
6
12
18
24
30
Time to Death (Months)
0
0
220
111
180
82
131
44
76
27
6
4
0
0
Median OS – AA vs. Placebo:
< 65 years: 15.0 vs. 11.2 months (HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.91)
≥ 65 years: 16.2 vs. 11.1 months (HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.90)
≥ 75 years: 15.6 vs. 9.3 months (HR=0.64; 95% CI: 0.48-0.85)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With
and Without Visceral Disease at Study Entry
Without Visceral Disease
With Visceral Disease
100
100
80
Abiraterone:
17.1 months
Survival (%)
Survival (%)
80
60
40
Placebo:
12.3 months
20
Abiraterone:
12.9 months
60
40
Placebo:
8.3 months
20
AA
Placebo
AA
Placebo
0
0
0
6
544
299
466
242
12
18
24
Time to Death (Months)
345
146
202
78
15
5
30
0
6
0
0
253
99
191
64
12
18
24
Time to Death (Months)
128
37
71
22
0
1
30
0
0
Median OS – AA vs. Placebo:
Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)
With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)
V2.0
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
COU-AA-301
All Secondary End Points Achieved
Statistical Significance
AA
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
HR
95% CI
P Value
TTPP (months)
10.2
6.6
0.58
(0.46, 0.73)
< 0.001
rPFS (months)
5.6
3.6
0.67
(0.58, 0.78)
< 0.001
Total
38.0%
10.1%
-
< 0.001
Confirmed
29.1%
5.5%
-
< 0.001
Objective response
(RECIST)
14.0%
2.8%
-
< 0.001
PSA response rate
V2.0
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
COU-AA-301
AEs of Special Interest
AA
(n = 791)
V2.0
Placebo
(n = 394)
All
Grades
Grade 3
Grade 4
All
Grades
Grade 3
Grade 4
Fluid retention and
edema
31%
2%
<1%
22%
1%
0
Hypokalemia
17%
3%
<1%
8%
1%
0
Cardiac disorders
13%
3%
1%
11%
2%
<1%
LFT abnormalities
10%
3%
<1%
8%
3%
<1%
Hypertension
10%
1%
0
8%
<1%
0
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
COU-AA-301
Pain and Time to Skeletal Events
V2.0
COU-AA-301
Symptomatic Improvement Pain Intensity Palliation
P = 0.0002
155/349
(44.4%)
44/163
(27.0%)
V2.0
Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
COU-AA-301
Patient Reported Outcomes (PROs)
V2.0
AA Was Associated With
Higher FACT-P Responses
COU-AA-301
AA + prednisone (n = 797)
Placebo + prednisone (n = 398)
* p < 0.001
† p < 0.05
Patients With Improvement (%)
70
p = 0.284
60
50
*
*
†
*
†
*
*
40
30
20
10
48
32
46
28
54
48
54
39
44
33
41
28
58
40
46
25
0
V2.0
Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
Da Literatura para o
“Campo de Batalha”
Estratégia Terapêutica CPAI
Quimioterapia
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
DocetaxelPrednisona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Sintomas
Dietilbestrol
KPS
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
MitoxantronaPrednisona
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células
•
•
•
•
•
PSA baixo com alto volume de doença
Comprometimento visceral não-ósseo
Sintomas constitucionais relevantes
Altos valores de DHL
Gleason  8-9
Abiraterona
Radiofármaco
Cabazitaxel
DocetaxelPrednisona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Sintomas
Dietilbestrol
KPS
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
MitoxantronaPrednisona
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
Quimioterapia
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Zolendronato
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas Ósseos Relevantes
Sintomas Constitucionais Relevantes
Abiraterona
Radiofármaco
Cabazitaxel
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Zolendronato
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
Abiraterona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Anti-androgênio (retirada)
Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Zolendronato
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Zolendronato
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomas
Doença óssea muito extensa !
Abiraterona
Cabazitaxel
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Zolendronato
Sintomas
KPS
Análogo LHRH
Quimioterapia
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente após Falha a Quimioterapia
Novos Agentes e Novos Resultados
Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride
(Alpharadin) in the Treatment of Patients
With Symptomatic Bone Metastases in
Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC):
A Phase III Randomised Trial (ALSYMPCA)
C. Parker,1 D. Heinrich,2 J.M. O’Sullivan,3
S. Fosså,4 A. Chodacki,5 T. Demkow,6
A. Cross,7 B. Bolstad,8 J. Garcia-Vargas,9 and
O. Sartor,10 on behalf of the ALSYMPCA Investigators
1The
Royal Marsden Hospital, Surrey, UK; 2Haukeland Univ Hospital, Bergen, Norway;
3Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen’s Univ, Belfast, Northern Ireland;
4Radiumhospitalet, Oslo, Norway; 5Hospital Kochova, Chomutov, Czech Republic;
6Centrum Onkologii – Instytut im Sklodowskiej-Curie, Warsaw, Poland; 7PharmaNet,
Hemel Hempstead, UK; 8Algeta ASA, Oslo Norway; 9Bayer HealthCare Pharmaceuticals,
Montville, NJ, USA; 10Tulane Cancer Center, New Orleans, LA, USA
Radium-223 Targets Bone Metastases
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
• Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in
adjacent tumour cells1
– Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters)
= highly localised tumour cell killing and minimal
damage to surrounding normal tissue
1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams &
Wilkins; 2007:103.
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic
Prostate CAncer) Phase III Study Design
TREATMENT
PATIENTS
• Confirmed
symptomatic
CRPC
• ≥ 2 bone
metastases
• No known
visceral
metastases
STRATIFICATION
• Total ALP:
< 220 U/L vs ≥ 220 U/L
• Bisphosphonate use:
Yes vs No
• Prior docetaxel:
Yes vs No
• Postdocetaxel or
unfit for
docetaxel
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
2:1
N = 922
Planned follow-up is 3 years
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.
6 injections at
4-week intervals
Radium-223 (50 kBq/kg)
+ Best standard of care
Placebo (saline)
+ Best standard of care
ALSYMPCA Overall Survival
100
HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
P = 0.00185
90
80
70
60
%
Radium-223, n = 541
Median OS: 14.0 months
50
40
30
Placebo, n = 268
Median OS: 11.2 months
20
10
0
Month
Radium- 223
Placebo
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
541
268
450
218
330
147
213
89
120
49
72
28
30
15
15
7
3
3
0
0
ALSYMPCA Time to
First Skeletal-Related Event
100
HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807
P = 0.00046
90
% Without SRE
80
70
Radium-223, n = 541
Median: 13.6 months
60
50
40
Placebo, n = 268
Median: 8.4 months
30
20
10
0
Month
Radium-223
Placebo
0
3
6
9
12
15
18
21
541
268
379
159
214
74
111
30
51
15
22
7
6
2
0
0
Phase 3 Trial (AFFIRM) of
Enzalutamide (MDV3100), an
Androgen Receptor Signaling
Inhibitor: Primary, Secondary, and
Quality-of-Life Endpoint Results
Johann De Bono MBChB FRCP MSc PhD
The Institute of Cancer Research and Royal Marsden, London, UK
Karim Fizazi, Fred Saad, Mary-Ellen Taplin, Cora N. Sternberg, Kurt
Miller, Peter Mulders, Kim N. Chi, Andrew J. Armstrong, Mohammad
Hirmand, Brian Selby, Howard I. Scher, for the AFFIRM Investigators
•133
•ASCO June 2012
Enzalutamide (MDV3100)
• An oral investigational
drug rationally
designed to target AR
signaling, a key driver
of prostate cancer
growth.
T
T
1
Inhibits Binding of
Androgens to AR
Enzalutamide
AR
Cell cytoplasm
• No agonist effects in
pre-clinical models.
2
Inhibits Nuclear
Translocation of AR
Cell
nucleus
3
Tran et al. Science 2009;324:787–90.
•ASCO June 2012
AR
Inhibits Association
Of AR with DNA
•135
AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo in
Post-Chemotherapy CastrationResistant Prostate Cancer (CRPC)
Patient Population*:
1199 patients with
progressive CRPC
** Failed docetaxel
chemotherapy
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
Enzalutamide
160 mg daily
n = 800
Primary Endpoint:
Overall Survival
Placebo
n = 399
2:1
*Stratification variables:
ECOG Performance Status (0-1, 2)
Mean Brief Pain Inventory Q#3 Score (<4, ≥ 4)
**Glucocorticoids were allowed but not required
•136
•ASCO June 2012
Enzalutamide Prolonged Survival,
Reducing Risk of Death
HR = 0.631 (0.529, 0.752) P <0.0001
37% reduction in risk of death
Enzalutamide: 18.4 months
(95% CI: 17.3, NYR)
Placebo: 13.6 months
(95% CI: 11.3, 15.8)
Enzalutamide
800
775
701
627
400
211
72
7
0
Placebo
399
376
317
263
167
81
33
3
•1410
ASCO June 2012
Enzalutamide had a high
PSA Response Rate
50% confirmed response rates:
Enza 54% ; Placebo 2% (p<0.0001)
90% confirmed response rates:
Enza 25%; Placebo 1% (p<0.0001)
Placebo
Enzalutamide
Best PSA•144
Response
•ASCO June 2012
Enzalutamide Prolonged Time to First
SRE by a Median of 3.4 Months
HR = 0.621 P <0.0001
Enzalutamide: 16.7 months
(95% CI: 14.6, 19.1)
Placebo: 13.3 months
(95% CI: 5.5, NYR)
Enzalutamid
e
800
676
548
379
209
87
19
2
0
Placebo
399
278
196
128
68
33
11
0
•148 0
•ASCO June 2012
Adverse Events of Special Interest
All Grades
Grade ≥ 3 Events
Enzalutamide
(n = 800)
Placebo
(n = 399)
Enzalutamide
(n = 800)
Placebo
(n = 399)
Fatigue
33.6%
29.1%
6.3%
7.3%
Cardiac Disorders
6.1%
7.5%
0.9%
2.0%
Myocardial
Infarction
0.3%
0.5%
0.3%
0.5%
LFT Abnormalities*
1.0%
1.5%
0.4%
0.8%
Seizure
0.6%
0.0%
0.6%
0.0%
*Includes terms hyperbilirubinaemia, AST increased, ALT increased, LFT abnormal,
transaminases increased, and blood bilirubin increased.
•151
•ASCO June 2012
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
O passado
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
O passado
O presente
Câncer de Próstata Androgênio
Resistente
O passado
O presente
O futuro
Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de
Próstata Resistente a HT Pré Docetaxel
Estudo/Data de
Aprovação
Mecanismo
Comparação
Sobrevida (meses)
P Value
Sipuleucel –T 2009
Imunoterapia
(PAP-GMCSF)
Placebo
25.8 vs 21.7
0.03
COU-AA-302 Abiraterona
+ Prednisona 2011
Inibidor CYP17
Placebo +
Prednisona
NA vs 27.2
0.009
Alfaradin 2011*
Radiofármaco
emissor de
partícula alfa
Placebo
14.9 vs 11.3
0.0018
* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel
Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de
Próstata Resistente a HT e com Falha a Docetaxel
Estudo/Data de
Aprovação
Mecanismo
Comparação
Sobrevida (meses)
P Value
AFFIRM – Enzalutamida
2012
Inibidor do
Sinal do
Receptor de
Andrógeno
Placebo
18.4 vs 13.6
< 0.0001
Inibidor CYP17
Placebo +
Prednisona
14.8 vs 10.9
< 0.0001
Inibidor do
microtúbulo
Mitoxantrona +
Prednisona
15.1 vs 12.7
< 0.0001
Radiofármaco
emissor de
partícula alfa
Placebo
14.9 vs 11.3
0.0018
COU-AA-301
Abiraterona +
Prednisona 2011
TROPIC – Cabazitaxel
20102
Alfaradin 2011 *
* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Ponto de
largada
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Cabazitaxel
(2.4 m)
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
Ganho: 22.4 m (km)
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
Nunca em um tumor sólido houve tantas
Alfaradin
Alfaradin
drogas aprovadas em um década
(3.6m)
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
E pela primeira vez.....Alfaradin
Alfaradin
(3.6m)
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
largada
(4.6 m)
Alfaradin
Antes de 2004
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a
Castração
MaiorEnzalutamida
longevidade
Abiraterona
Ponto de
m)
e Melhor(4.8qualidade
(4.6 m)
de vida 2012 ! largada
Cabazitaxel
(2.4 m)
Alfaradin
Antes de 2004
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Obrigado