Nefroproteção
eo
Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona
Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari
Nefrologia-Universidade Federal do Paraná
Bloqueio do SRAA
Experimental
 Vasodilatação renal,
 Irbesartan, DM 2 e obesidade
 Menor expansão mesangial / esclerose
 Losartan, ratos com DM 2
 Menor fibrose glomerular e intersticial
 Ramipril, candesartan, ratos
 Perindopril, DM 1 e 2
 Enalapril, DM 1 com MAU
Bloqueio do SRAA
Ensaios clínicos
DM 2

MICRO-HOPE
 Ramipril

RENAAL
 Losartana

IRMA2
 Irbesartana

LIFE
 Losartana

IDNT
 Irbesartana

DETAIL
 Telmisartana vs. Enalapril
HA

IMPROVE
 Ramipril+ Irbesartana vs Ramipril
 VALERIA
 Lisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs Valsartana
Enalapril estabiliza
proteinúria e FG em
DM 2 sem HA
anos
Ravid M et al,1993
Percentual do clearance inicial
Enalapril estabiliza
proteinúria e FG em
DM 2 sem HA
anos
anos
Ravid M et al,1993
Ramipril é renoprotetor
Diabete Melito tipo 2
 Heart Outcomes Prevention Evaluation
 N = 3577, DM 2, placebo
 Nefropatia < 24% vs placebo
 MAU
ramipril 6,5% vs 19% placebo
Heart Outcomes Prevention Evaluation :
Ramipril Protege Rim e Vasos em DM
0
Nefropatia
IAM
AVC
Morte CV
-5
-10
-15
%
-20
-25
-30
-35
N=3.577
Lancet 2000;355:253-259
BRA reduz risco de MAU
 Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension




N = 1195, DM 2
Losartan 7 % novos casos
Atenolol 13 %
Menos AVC e Mortes IRC
Lindholm LH et al, 2002
 BErgamo NEpephrologic Diabetes Complication Trial




HA, DM 2, normoalbuminúria
Trandolapril 6% progrediu
Verapamil 11%
Placebo 10%
Ruggenenti P et al, 2004
R
eduction
E
N
nd Points
oninsulinDM
A
ngiotensin
A
ntagonist
L
osartan
Proteinuria Basal Prediz Eventos Renais
de Zeeuw et al, 2004
R
eduction
E
N
nd Points
oninsulinDM
A
ngiotensin
A
ntagonist
L
osartan
Resposta ao BRA depende da Proteinúria Basal
de Zeeuw et al, 2004
PreventionREnalVascularENdstageDisease-InterventionTrial
Intervenção Reduz Risco
 N = 864, MAU (15-300mg/d), 3,8 anos
 Fosinopril 20 mg
 Pravastatina 40 mg
 Hospitalização e mortalidade CV
 Fosinopril
40% <
 Pravastatina 13% <
 Risco de desfechos CV
 Dependente de Albuminúria
Asselbergs FW et al, 2004
PreventionREnalVascularENdstageDisease-IT
>Reduz Risco CV c/ >AlbU
29 % <
60 % <
Asselbergs FW et al, 2004
BRA retarda perda da
Filtração Glomerular
DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprIL
Queda FG IECA igual BRA
Barnett AH et al, 2004
DETAIL: IECA vs BRA
Filtração Glomerular igual
BasalAno 1
Ano 1Ano 2
Ano 2Ano 3
Ano 3Ano 4
Ano 4Ano 5
Barnett AH et al, 2004
Desafios para
nefroproteção?
a) Dobrar a Dose
b) Combinação
c) Começar mais cedo
IRbesartan MicroAlbuminuria-2
Dose de BRA faz diferença
N = 590 DM 2 com MAU, 2 anos
 Irbesartan 150 mg/dia
 MAU < 34%
 9,7 % progrediu para proteinúria
 Irbesartan 300 mg/dia
 MAU < 60%
 5,2 % progrediu para proteinúria
Parving HH et al, 2001
Efeito persistente em
doses maiores de BRA?
IRMA-2
Losartan
retirado
Dose Baixa
Dose Alta
meses
Andersen S et al, 2003
Efeito persistente em
doses maiores de BRA?
IRMA-2
Losartan
retirado
Dose Baixa?
Dose Alta?
meses
Andersen S et al, 2003
DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprIL
Dobrar Dose de BRA?
Candesartan And Lisinipril Microalbuminuria
IECA e BRA melhor




N = 199, DM 2, HA, MAU
Candesartan 16 mg/d
Lisinopril 20 mg/d
Albuminina/creatinina
C
< 24%
L
< 39%
 C + L < 50%
Morgensen CE et al, 2000
COOPERATE
IECA + BRA melhor
 N = 366 Renais não-DM e AU
 Proteinuria < 75,6%
 Losartan, 100mg < 42%
 Trandolapril, 3mg < 44%
 Risco IRC
< 60 %
 Losartan
HR = 0,40
 Trandolapril HR = 0,38
 Independente da PA casual ou MAPA
Nakao et al, 2003 e 2004
COOPERATE
IECA + BRA melhor
2x Cr ou IRC 5
23% Isolado
11% Combo
Queda da Proteinuria
42-44 % Isolado
76 %
Combo
A V O I D:
Alisquireno aditivo a Losartana
 N = 599, DM 2 + HA + Nefropatia
 Losartana 100 mg 12 -14 semanas
 Alisquireno 150-300 mg ou Placebo
 Redução de Albuminúria, 24 semanas
 PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS
 20% menos AlbU LOS+ALK vs. LOS+Pl
Parving HH et al, 2008
ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointT
Risco Renal com BRA + IECA
 N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCVVascular, 56m
 Telmisartan 80 mg/d (8.576)
 Ramipril 10 mg/d
(8.542)
 Combinado
(8.502)
 Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC
 T: 16,7%
 R : 16,5%
 TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal
Yusuf S et al, 2008
Tempo de ação do BRA
determina resposta Angio I
% Inibição da Resposta Angiotensina I
80
*
*
70
60
50
*
*
40
30
20
10
0
100
200
100x2
100+25
80
160
80x2
80+25
Losartan Losartan Lisinopril Telmsartan Telmsartan Lisinopril
+
Forclaz A et al, 2003
Recomendações para
Nefroproteção




Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA
Elevar doses IECA / BRA
Tratar Dislipidemia
Adicionar outro antiproteinúrico
 BRA, IECA, Inib.Renina
 Observar K+
 K<5,5 mEq/l
ou
K>5,5 mEq/l
 Acompanhar Creatinina
 Baixo risco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb )
 Alto risco vascular e DRC avançada
 Aguardar para Combinar?
VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD,
Para Ler:
 Renal protection by inhibition of RAAS.
 J Renin Angiotensin Aldosterone Syst
 2009; 10:1-8
 Dual blockade of RAS for cardiorenal
protection: an update.
 Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345
 Target-organ protection w/ combination
RAS blockade
 Clin Cardiol 2009; 32:4-12