Inibidores Diretos da Renina
Por que precisamos de outro inibidor do
sistema renina-angiotensina?
Sistema Renina Angiotensina
Ativação do AT1R - HAS e progressão da
doença cardiovascular – modelos animais
Shafiq et al, AJM 2008
Bloqueio do SRA
Ensaios clínicos – proteção
cardiovascular
 Disfunção sistólica do VE: IECA e BRA 
sobrevida (CONSENSUS, N Engl J Med 1987; CHARM,
Lancet 2003; ELITE, Lancet 1997)
 IECA:  IAM (Verdecchia et al, Hypertension 2005)
 BRA: = (VALUE, Lancet 2004) - paradoxo do
IAM? (Strauss et al, Circulation 2006)
 IECA + BRA: resultados contraditórios
(CHARM Added, Lancet 2003, VALIANT, N Engl J Med 2003,
ONTARGET, N Engl J Med 2008)
Ensaios clínicos – proteção renal
 IECA:  progressão nefropatia não diabética e
diabética (DM 1) (Agodoa et al, JAMA 2001, Chiurchiu et al, J
Am Soc Nephrol 2005, Lewis et al, N Engl J Med 1993)
 BRA:  progressão nefropatia diabética (DM tipo 2)
(Brenner et al, N Engl J Med 2001, Lewis et al, N Engl J Med 2001,
Parving et al, N Engl J Med 2001)
Não impedem a DRC estágio final, mas retardam
início em 6 a 8 meses
 BRA + IECA:  progressão GN proteinúrica
(COOPERATE, Lancet 2003);  progressão em idosos com
vasculopatia (ONTARGET, Lancet 2008
Retraction—Combination treatment of angiotensin-II
receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme
inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):
a randomised controlled trial
• ...The committee concluded that it was unable to
prove the authenticity of the data. The
conclusions of this thorough investigation mean
that the paper must be retracted from the
published record...
Lancet Vol 374 October 10, 2009
Ensaios clínicos – Prevenção do
diabete
 IECA e BRA:  novos casos DM2 (meta-análise
retrospectiva) (Abuissa et al, J Am Coll Cardiol 2005)
 IECA sem efeito surgimento de DM2 (único
prospectivo) (DREAM, N Engl J Med 2006)
O que falta, então?
O que se espera do IDR?
• Bloqueio mais completo do SRA  melhor
prevenção (independente da pressão
arterial) das complicações
cardiovasculares, renais e metabólicas da
hipertensão arterial em relação a IECA e
BRA.
Trinta anos em busca de um IDR
CGP 38560 
Remiquireno 
Zanquireno 
Enalquireno 
ALISQUIRENO: Aprovação da
FDA para tto da HAS em março
de 2007
O que se obteve com alisquireno
até o presente momento:
pressão arterial
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo-cego
N=837 diabéticos hipertensos, 8 semanas
Uresin et al, JRAAS 2007
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo-cego
N= 837 diabéticos hipertensos, 8 semanas
Uresin et al, JRAAS 2007
Estudo
randomizado,
duplo-cego.
N=1797
Alisquireno
300mg
Valsartan
320mg
Oparil et al, Lancet 2007
Andersen et al, J Hypertens 2008
Andersen et al, J Hypertens 2008
Andersen et al, J Hypertens 2008
O que se obteve com alisquireno
até o momento –
proteção renal
AVOID – aliskiren in patients with
hypertension, type 2 diabetes and
proteinuria
Patients
screened
aliskiren 150 mg
aliskiren 300 mg
Placebo
Placebo
+
Losartan 100 mg od
3 to 4 months
3 months
3 months
AVOID, N Engl J Med 2008
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego
N = 599, DM tipo 2 + HAS, 6 meses
AVOID, N Engl J Med 2008
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego
N = 599, DM tipo 2 + HAS, 6 meses
AVOID, N Engl J Med 2008
AVOID - Análise Post hoc
Estágio 3: K > 5,5mEq/L em 22,5% alisquireno e 13,6% placebo (p=0,07)
Delta TFGe foi -5.6 (-11.8 to 0.66) ml/min no alisquireno e 9.5 (-16.5 to -2.5)
ml/min no placebo (NS)
DIABETES CARE, NOVEMBER 2010
Desfecho substituto
• Um desfecho substituto (surrogate endpoint) ou
“marcador”é definido como uma variável laboratorial ou
de exame físico que seja usada em ensaios clínicos
como um substituto para desfechos clinicamente
significativos, como sobrevida ou qualidade de vida, e
que se espera possa predizer o efeito da terapia.
FDA, Federal Register 1992.
Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal
Endpoints
(ALTITUDE): rationale and study design
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 1663–1671
Advance Access publication 14 January 2009
Trial Design
Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Grupos incluídos: Diabéticos tipo 2 com idade ≥ 35 a e a) relação alb/creat ≥ 200
ou b) microalbuminúria e TFGe ≥ 30 < 60mL/min ou c) história de DCV e TFGe ≥
30 < 60mL/min.
Intervenções: tto convencional (IECA ou BRA) + alisquireno 300mg/dia x tto
convencional + placebo.
Amostra: 8600 pacientes
Tempo de seguimento: 4 anos
h
Desfecho primário: tempo para evento (morte por DCV, IM, AVE,
hospitalização por ICC, DRCT, duplicação da creat plasmática)
O que se obteve com alisquireno
até o momento –
proteção cardiocirculatória
N= 465
ALLAY trial, Circulation 2009
ALLAY trial, Circulation 2009
Aliskiren Observation of Heart Failure
Treatment (ALOFT) trial
 Ensaio clínico randomizado, duplo-cego,
multicêntrico, com seguimento de 12 semanas,
patrocinado pela Novartis.
 302 pacientes com IC NYHA classes II e III em
uso de IECA ou BRA +  bloq. randomizados
para placebo ou alisquireno 150mg/dia.
 Grupo alisquireno  N-terminal pro-BNP (NTproBNP), BNP e aldosterona urinária.
ALOFT Trial, Circ Heart Fail 2008
ASPIRE trial
• Amostra: 820 pacientes pos IAM
• Intervenção: Tto convencional + alisquireno ou tto convencional +
placebo
• Seguimento: 36 meses
• Desfechos: Volume sistólico final medico por ecocardiografia
• Resultados: Redução de 4,4mL no grupo alisquireno e 3,5mL no
grupo placebo (NS)
Presented at: American College of Cardiology
59th Annual Scientific Sessions, Atlanta, GA: Mar 13–16, 2010.
Vantagens do alisquireno
 Efeito aditivo no controle da pressão arterial
quando combinado com BRA.
 Bem tolerado (150 e 300mg), perfil de paraefeitos similar ao BRA. Não causa tosse.
 Elevada concentração renal – meia-vida >
24h e lenta recuperação da PA após
interrupção da droga.
Potenciais Limitações do Alisquireno
 Em monoterapia não é mais efetivo que IECA ou BRA (PA
10/7mmHg)
 Dose máxima 300mg: diarréia (98% da droga não é absorvida
no intestino). Alimentos gordurosos:  absorção intestinal
 Reduz em 50% concentração plasmática de furosemida
  K plasmático
 Gestação é contra-indicação absoluta
 Reduz APR, Ag I, Ag II: efeito final desconhecido
 Custo (Rasilez 150mg c/ 14 comprimidos R$48,02 x enalapril
10/20mg c/ 30 comprimidos na Farmácia popular R$ 2,00)
 Aumento da secreção de renina e pró-renina
Potenciais efeitos do alisquireno na
ativação do receptor de pró-renina
Conclusões
 Alisquireno bloqueia o SRA em seu ponto
de ativação.
 Alisquireno representa uma nova opção
atrativa para acrescentar ao esquema
terapêutico anti-hipertensivo.
 Até que se tornem disponíveis resultados
de novos EC, não existem evidências que
justifiquem substituir IECA ou BRA por
alisquireno para aumentar a proteção de
órgãos-alvo em pacientes com IC, DRC ou
diabete.
XIV Jornada Gaúcha de Nefrologia
16 a 18 de junho de 2011
Pelotas