Afinal, os beta2-agonistas de longa
duração aumentam a mortalidade da
asma?
Elcio O. Vianna
Faculdade de Medicina de Rib. Preto
USP
b2 - agonistas de ação curta
Uso conforme demanda
Limitado a 24 doses/dia
Fenoterol e morte por asma
Saskatchewan – Canadá
Nova Zelândia
Estudo SMART
The Salmeterol Multicenter Asthma
Research Trial.
Chest 129 (1):15-26, Janeiro de 2006
Autores (EUA)
– National Jewish Center, Denver
– Harvard Medical School, Boston
– Wake Forest University, Winston Salem
– GlaxoSmithKline, Research Triangle Park
Estudo SMART
The Salmeterol Multicenter Asthma Research
Trial.
A comparison of usual pharmacotherapy
for asthma or usual pharmacoterapy for
asthma plus salmeterol.
Chest 2006; 129:15-26.
Estudo SMART - Introdução
A associação entre o aumento da mortalidade
por asma e tratamentos específicos (b-
agonistas) tem sido debatida.
1960: isoprenalina associada a mortes por asma
1970: fenoterol na Nova Zelândia
Tratava-se de “overuse” por pacientes mal
controlados
Chest 2006; 129:15-26.
Estudo SMART - Objetivos
Um estudo no Reino Unido comparou por 16
semanas, salmeterol com salbutamol
Houve menos exacerbações no grupo salmeterol
Houve mais mortes no grupo salmeterol
(diferença não significativa)
Esse estudo foi planejado para avaliar o efeito
do salmeterol sobre a mortalidade/quase morte
Chest 2006; 129:15-26.
Estudo SMART
Tratamento regular + b2-AP
Sem b2-AP
R
Sem b bloq
Contato telefone cada 4 sem
Tratamento regular + placebo
Visita 1
Dia 0
Revisão procedimentos
Suprimentos p/ 6 meses
28 semanas
Estudo SMART - Métodos
Idade > 12, prescrição p/ asma, sem b2-AP
Participaram 1.316 pesquisadores, 6.163
centros.
Tratamento regular + salmeterol 42 mcg x 2 ou
tratamento regular + placebo
Duração de 28 semanas (contatos por telefone)
Salbutamol também foi fornecido
Chest 2006; 129:15-26.
Estudo SMART - Métodos
Previsão de n = 30.000, ampliada para 60.000
após análise do número de eventos em 15.000
Fim do estudo com 26.355 devido
– achados preliminares nos negros e
– dificuldades de recrutamento
Chest 2006; 129:15-26.
Risco Relativo
Risco = 1
Risco maior do que 1
Risco menor do que 1
Intervalo de confiança maior do que 1
Exemplo: 2,0 (0,5 a 3,0) x 2,0 (1,5 a 2,5)
Intervalo de confiança menor do que 1
Estudo SMART
SMART - Resultados
Salmeterol
Placebo
Idade (range)
39,2 (9 – 100)
39,1 (11 – 93)
Sexo feminino
64%
64%
Etnia - brancos
71%
72%
PFE (% previsto)
84,0%
83,8%
Duração da asma
16 ± 14
16 ± 14
Chest 2006; 129:15-26.
SMART - Resultados
Uso de corticosteróide inalado em
– 49% no subgrupo caucasiano
– 38% no subgrupo negro
Houve diferença de gravidade significativa
entre os grupos étnicos.
Houve diferença de resultados entre
subgrupos com e sem corticosteróide
Chest 2006; 129:15-26.
Box Warning (FDA) EUA
Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of
the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of
asthma-related death. Therefore, when treating patients with
asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for
patients not adequately controlled on other asthma-controller
medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or
whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2
maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US
study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT Inhalation
Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy showed an
increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol
(13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on salmeterol
versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).
Box Warning (FDA) EUA
Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of
the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of
asthma-related death. Therefore, when treating patients with
asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for
patients not adequately controlled on other asthma-controller
medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or
whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2
maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US
study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT Inhalation
Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy showed an
increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol
(13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on salmeterol
versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).
Drug alert - Canadá
Estudo SMART - Seguimento
Beta2-AP & Internação por asma
Ann Intern Med 2006; 144:904-12.
Beta2-AP & Quase morte
Ann Intern Med 2006; 144:904-12.
Dezembro de 2008
N Engl J Med 2009; 360:1592-5.
Dezembro de 2008
Food and Drug Administration (FDA) – EUA
convocou reunião
– Comitê Assessor de Pediatria.
– Comitê Assessor para Medicamentos de Alergia e
Pneumologia.
– Comitê Assessor para Risco e Segurança de
Medicamentos.
N Engl J Med 2009; 360:1592-5.
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Dados do F.D.A. - 2009
Afinal, os beta2-agonistas de longa duração
aumentam a mortalidade da asma?
Resposta: SIM
Conclusão:
Novos estudos são necessários.
Uso como monoterapia é contra-indicado.
Risco associado à classe (β2-AP).
Na criança, o risco é maior.