UNIVERSIDADE REGIONAL INTEGRADA DO ALTO URUGUAI E
DAS MISSÕES
URI - CAMPUS DE ERECHIM
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA BIOQUÍMICA CLÍNICA
FERNANDA HALL SBARDELOTTO
ANÁLISE DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS EM MULHERES
COM CÂNCER DE MAMA TRATADAS COM QUIMIOTERAPIA
ERECHIM
2008
1
FERNANDA HALL SBARDELOTTO
ANÁLISE DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS EM MULHERES
COM CÂNCER DE MAMA TRATADAS COM QUIMIOTERAPIA
Trabalho de conclusão de curso, apresentado
ao Curso de Farmácia, Departamento de
Ciências da Saúde da Universidade Regional
Integrada do Alto Uruguai e das Missões –
Campus de Erechim.
Orientadora. Prof. Vanusa Manfredini
Co-orientador: Juliano Sartori
ERECHIM
2008
2
Análise das alterações hematológicas em mulheres com câncer de mama
tratadas com quimioterapia*
Analysis of hematological alterations in women with breast cancer submitted
to chemotherapy
Fernanda Hall Sbardelotto1, Samile Sesse1, Juliano Sartori2, Vanusa Manfredini3.
*Laboratório Universitário de Análises Clínicas da Universidade Regional Integrada
do Alto Uruguai e das Missões - Campus Erechim, RS.
Endereço para contato:
Prof. Dra. Vanusa Manfredini
Universidade regional Integrada Campus de Erechim
Rua Sergipe, 161. Apto 43
Bairro: Fátima CEP: 997000-000
Erechim, RS.
Fone 55 54 3520 9000 ramal 9073 ou 55 51 81177884
[email protected]
1
Acadêmica do Curso de Farmácia Bioquímica Clínica da Universidade Regional Integrada do Alto
Uruguai e das Missões – Campus Erechim, RS.
2
Médico responsável do Centro de Oncologista Clínica Erechim/RS.
3
Farmacêutica Bioquímica, Professora Doutora do Departamento de Ciências da Saúde da
Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – URI – Campus de Erechim/RS.
3
RESUMO
De acordo com dados do INCA, o câncer que mais provoca morte entre as mulheres
é o câncer de mama. O estágio inicial do câncer de mama é assintomático, o que
torna difícil o diagnóstico precoce. Os trabalhos da literatura mostram que mulheres
com câncer de mama que são submetidas a quimioterapia em longo prazo podem
desenvolver alterações hematológicas importantes. Assim, este trabalho teve como
objetivo, analisar as alterações hematológicas em mulheres com câncer de mama
mastectomizadas e que fazem uso de drogas quimioterápicas. Foram avaliadas 15
mulheres com diagnóstico de câncer de mama, onde se obteve três amostras de
sangue periférico de cada paciente, após cada ciclo de quimioterapia, totalizando 45
amostras de sangue total. De acordo com os resultados obtidos nesse trabalho foi
observado alterações na série branca do sangue periférico das pacientes. As quais
não foram significativas para a séria vermelha. Sugere-se, portanto, que o regime
quimioterápico traz alterações hematológicas importantes para as mulheres com
câncer de mama necessitando assim um monitoramento periódico através do
hemograma. Além disso, o início do tratamento de quimioterapia requer um controle
especial para conseguir estabelecer uma dosagem eficaz sem risco de toxicidade.
Palavras-chave: Câncer de mama. Mastectomia. Leucopenia. Quimioterápicos.
4
ABSTRACT
According to INCA, breast cancer is the type of cancer that more kill women. Initial
stage of breast cancer is asymptomatic, which makes early diagnose difficult.
Literature shows that women with breast cancer that are submitted to chemotherapic
for a long period of time may develop important hematological alterations. The
objective of this paper was to analyze hematological alterations in women with breast
cancer submitted to mastectomy and under treatment with chemotherapy. Subjects
consisted of 15 women with breast cancer diagnosis, from whom three samples of
peripheral blood were collected, after each cycle of treatment with chemotherapy,
this is, 45 samples of total blood. Data showed alterations in the white series of
peripheral blood of these patients. The alterations were not significant for blood
series. It suggests that chemotherapy provokes important hematological alterations
for women with breast cancer and that they need periodic hemogram. Besides,
chemotherapy requires a special control in the beginning of the treatment so that the
dosage is not toxic for the patient.
Key-Words: Breast Cancer. Mastectomy. Leucopenia. Chemiotherapics.
5
INTRODUÇÃO
O câncer está sendo definido como um problema de saúde pública. A origem
do câncer está profundamente relacionada com os hábitos de vida dos indivíduos
(8)
.
Atualmente, são diversos os tipos de cânceres que acometem a população mundial.
Para conseguir diferenciá-los entre si, deve ser realizada uma análise do tipo de
células acometidas e a capacidade que as mesmas têm de infiltrarem nos tecidos e
órgãos vizinhos, visando à velocidade de propagação (4).
Atualmente o câncer de mama é o segundo tipo de neoplasia mais freqüente
em nível mundial, sendo o mais comum entre as mulheres. No Brasil, segundo a
estimativa de incidência do Instituto Nacional do Câncer (INCA) são esperados, para
o ano de 2008, aproximadamente 49.900 novos casos de câncer de mama.
Anualmente, cerca de 22% dos novos casos de câncer diagnosticados em mulheres
são de mama
(18)
. No Centro de Oncologia Clínica, localizado no município de
Erechim, no ano de 2007, foram diagnosticados 395 novos casos de câncer, sendo
que 46,87% dos pacientes tratados com quimioterapia tinham câncer de mama(7).
O câncer de mama é um tumor maligno que se desenvolve a partir de células
cancerosas da mama. Embora os cientistas saibam alguns dos fatores de risco, eles
ainda desconhecem a causa da maioria dos cânceres de mama ou exatamente
como alguns destes fatores de risco predispõem células cancerosas. Em virtude
disso, os cientistas estão se dedicando mais a área e elucidando os mecanismos
pelos quais certas transformações no DNA podem modificar células normais da
mama em células cancerosas
(2)
. Essas modificações no DNA ocorrem quando o
câncer de mama está relacionado com fatores hereditários, ou seja, associados a
uma mutação genética nos cromossomos 17 e 13 (gene BRCA1, BRCA2). No
entanto, 20% do risco familiar observado é decorrente de mutações nos genes
BRCA1 e BRCA2. Sendo que a prevalência para portadores de mutações em
BRCA1 é 0,11%, enquanto que no BRCA2 é de 0,12% na população geral. Já em
famílias com risco elevado, onde foram diagnosticados três ou mais casos de câncer
de mama, a estimativa de BRCA1 é 12,8% e de BRCA2 é de 16% (1).
6
Ultimamente a procura por novos marcadores está aumentando, pesquisando-se
o receptor do fator de crescimento epidérmico tipo 2 (HER-2), ou seja, receptor de
tirosina - quinase de superfície celular que está expresso em 25 a 30% dos câncer
de mama
(20)
. O HER-2 está expresso em pequenas quantidades em vários tipos de
tecidos normais, sendo que sua função baseia-se no estímulo à sobrevivência e à
proliferação celular. Em virtude disso, a presença de HER-2 aumentada confere ao
tumor maior potencial proliferativo e maior risco de recidiva. Níveis extracelulares
elevados de HER-2 podem ser detectados em meio de cultura e no plasma de
pacientes com câncer de mama, demonstrando um mau prognóstico, aumento do
potencial metastático e diminuição da resposta à quimioterapia. Em vista disso,
estão sendo estudados vários medicamentos que diminuem a sinalização de HER-2
resultando na parada do ciclo celular e indução da apoptose (22).
Existem várias formas de tratamento para esse tipo de câncer, como a
quimioterapia que tem como objetivo reduzir o número de células tumorais
(17)
.
Porém, o resultado do tratamento está relacionado com a dose dos agentes
administrados, com a sensibilidade a estes agentes e a freqüência do tratamento. A
maioria das neoplasias não pode ser tratadas com um único agente quimioterápico.
Em virtude disso, o tratamento curativo com sucesso inclui uma associação de
agentes terapêuticos, com mecanismos de ação distintos
(24)
. Com isso, ressalta-se
que pacientes portadoras dessa neoplasia não são tratadas exclusivamente com
quimioterapia, mas, geralmente, em combinação de tratamento, cirurgia e
radioterapia.
Com relação ao procedimento cirúrgico, existem casos em que a
cirurgia conservadora da mama não pode ser indicada, como nos casos de tumores
grandes ou também quando a mama é pequena (21).
No decorrer do tratamento, a maioria das mulheres pode apresentar efeitos
adversos aos quimioterápicos. Sendo que um deles são alterações hematológicas.
Em vista disso, este trabalho teve como objetivo investigar as alterações
hematológicas em mulheres com câncer de mama que foram submetidas à
mastectomia total e que fazem uso de drogas quimioterápicas.
7
MATERIAL E MÉTODOS
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética, em Pesquisa da
Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – URI – Campus de
Erechim/RS e pelo Conselho de Ética da Fundação Hospitalar Santa Terezinha de
Erechim, RS.
Após as pacientes terem assinado o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE), foram avaliadas quinze mulheres com diagnóstico de câncer de
mama com idade entre 40 a 60 anos (idade de maior freqüência do câncer maligno
segundo dados levantados na Região do Alto Uruguai/RS), que se submeteram à
mastectomia total e que recebem quimioterapia adjuvante de 21 em 21 dias. As
pacientes foram recrutadas para o Centro de Oncologia Clínica da Fundação
Hospitalar Santa Terezinha Erechim, onde realizou-se a coleta das amostras de
sangue, sob a coordenação do médico oncologista Dr. Juliano Sartori - CRM/RS
18956.
Foram obtidas três amostras de sangue periférico de cada paciente, após
cada ciclo de quimioterapia, totalizando-se 45 amostras de sangue total, ou seja,
antes da paciente realizar a primeira sessão de quimioterapia foi coletada a primeira
amostra, sendo que antes da segunda sessão foi coletada uma segunda amostra de
sangue e assim ocorreu até o início da terceira sessão de quimioterapia.
As amostras de sangue foram colhidas assepticamente com álcool 70 %, por
punção venosa, por um profissional habilitado do Setor de Oncologia. Este material
(5mL de sangue) foi acondicionado em tubos com EDTA para a análise
hematológica. Para o hemograma foi utilizado o equipamento ABX Micros 60, e
contagem eletrônica das células. O exame diferencial foi realizado através de
extensão sangüínea com coloração de May Grunwald – Giensa e visualizado ao
microscópio óptico com aumento de 400 vezes. Mesmo quando algumas pacientes
apresentaram quadro de leucopenia, foram contadas 100 células para a obtenção do
diferencial. Ressalta-se que o hemograma foi realizado antes dos três primeiros
ciclos.
Os dados complementares como idade, histórico familiar e da doença e
medicação utilizada foram obtidos através de entrevista pessoal.
8
Análise Estatística
Os resultados estão expressos como média ± desvio padrão e analisados
segundo a análise de variância (ANOVA) e posterior teste de Tukey. Os dados foram
considerados estatisticamente significativos para P< 0,05.
9
RESULTADOS
Foram avaliadas, através de um hemograma completo, a série branca, a série
vermelha e o número de plaquetas das pacientes em três situações diferentes,
sendo que a primeira coleta foi realizada antes de iniciar os ciclos de quimioterapia
(QT), a segunda coleta antes do começar o segundo ciclo e, assim, sucessivamente.
Os resultados encontrados neste estudo referentes à série vermelha (hematócrito,
hemoglobina e eritrócitos) não foram estatisticamente significativos (P<0,05). O
mesmo ocorreu com as plaquetas.
Com relação à série branca, onde foi realizado o diferencial, houve diminuição
estatisticamente significativa na média pelo Teste de Tukey (P<0,05) do número total
de leucócitos da primeira coleta para a segunda e da primeira para a terceira coleta
(Fig. 1).
Figura 1: Análise quantitativa dos leucócitos totais (mm3)
* P < 0,05 em relação à primeira coleta.
Ainda, em relação à série branca, os segmentados também obtiveram uma
diminuição estatisticamente significativa na média pelo teste de Tukey (P<0,05) da
primeira coleta para a segunda e da primeira para a terceira coleta (Fig. 2).
10
Figura 2: Porcentagem dos neutrófilos segmentados encontrados no sangue
periférico das mulheres com câncer nos diferentes ciclos de quimioterapia.
* P < 0,05 em relação à primeira coleta.
Os resultados também foram estatisticamente significativos (P<0,05) para
bastões, onde a diferença foi da primeira coleta para a segunda e da primeira para a
terceira coleta (Fig. 3).
Figura 3: Porcentagem dos bastões encontrados no sangue periférico das
mulheres com câncer nos diferentes ciclos de quimioterapia.
* P < 0,05 em relação à primeira coleta.
11
Outro parâmetro analisado foram os linfócitos, que também obtiveram uma
diferença estatisticamente significativa na média pelo teste de Tukey (P<0,05) da
primeira para a segunda coleta e da primeira para a terceira. Sendo que, da
segunda para a terceira coleta, não houve diferença (Fig. 4).
Figura 4: Porcentagem dos linfócitos encontrados no sangue periférico das
mulheres com câncer nos diferentes ciclos de quimioterapia.
* P < 0,05 em relação à primeira coleta.
12
DISCUSSÃO
Há inúmeros fatores de risco para o câncer de mama, sendo que a história
familiar de câncer em um ou mais parentes de primeiro grau que foram acometidos
antes dos 50 anos de idade é um dos riscos mais relevantes. A idade constitui
também um importante risco, pois há um rápido aumento da incidência com o
aumento da idade. O câncer de mama é muito raro antes dos 35 anos de idade, mas
acima desta faixa etária ele cresce rápida e progressivamente (7,18).
A
maioria
dos
agentes
quimioterápicos
utilizados
tem
atividade
mielossupressora. Na quimioterapia, a combinação de drogas é mais efetiva quando
comparado com a monoterapia (6). Os regimes de quimioterapia disponibilizados pelo
Sistema Único de Saúde (SUS) e utilizados na terapia adjuvante dessas pacientes
foram o CMF (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracil), o FAC (adriamicina,
ciclofosfamida, fluorouracil), o AC (adriamicina, ciclofosfamidal) e o AC – T
(adriamicina, ciclofosfamida, paclitaxel). Sendo que a maioria dos regimes
quimioterápicos deve ter duração de 3 a 6 ciclos
(15)
. Em vista disso, esperava-se
uma diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue periférico das mulheres
tratadas com quimioterapia, mas não foi observada nenhuma alteração significativa
na série vermelha (dados não mostrados). Ainda, o tratamento com quimioterápicos
pode desencadear uma trombocitopenia, o que também não foi observado nessas
pacientes. A presença de plaquetas normais confere certa proteção das pacientes
contra pequenos processos hemorrágicos que possam surgir. Contudo, ressalta-se
que as pacientes com tratamento adjuvante apresentam menos toxicidade do que as
que realizam tratamento paliativo, pois estas já apresentam metástases (17).
A utilização de quimioterapia dose dependente acarreta um aumento na
ocorrência de neutropenia em pacientes mais velhos comparados à toxicidade em
pacientes mais jovens
(10)
. Em virtude disso, verifica-se que o benefício de terapia
adjuvante depende, principalmente, do risco calculado de recaída. Há uma
tendência para um uso mais freqüente de quimioterapia adjuvante em pacientes
mais jovens com câncer
(13, 9, 14, 12)
. Logo, com este estudo, verificou-se que a
contagem de leucócitos totais apresentou uma diminuição significativa. Da primeira
coleta com relação à segunda e à terceira coleta houve uma queda considerável,
13
devido à ação mielossupressora. Analisando o diferencial, observou-se uma
neutropenia. Os neutrófilos segmentados tiveram diferença significativa da primeira
para a segunda e terceira coleta. Assim, as pacientes que fazem uso de
quimioterápicos têm um risco elevado de adquirir infecções, devido à relação com a
neutropenia. Geralmente, quanto maior for a duração da neutropenia, maiores serão
as chances de infecções, tanto adquiridas por fungos como por bactérias
multirresistentes
(24)
. Com relação aos bastões, ocorreu um desvio à esquerda
significativo da primeira com relação à segunda e à terceira coleta. Isso pode ter
ocorrido pelas diferentes doses de quimioterápicos utilizadas, pois, conforme a dose
do fármaco administrada, a medula óssea sinalizará uma resposta diferente, sendo
que a quimioterapia pode causar depressão medular
(23)
. Ainda esse aumento de
bastões pode estar relacionado com a proliferação rápida de células cancerosas na
medula óssea produzindo assim uma maior quantidade de células sanguíneas
imaturas. Isso também é o que acontece na leucemia mielóide aguda que é uma
doença na medula óssea, que ocorre uma proliferação de mieloblastos onde esses
se acumulam e suprem a atividade hematopoiética normal (3).
Os quimioterápicos denominados como sendo drogas mielossupressoras,
também são capazes de afetar a função da medula óssea (11). O sistema imune pode
ser afetado de formas diferentes, ressaltando-se, aqui, o caso da quimioterapia.
Geralmente a imunodeficiência é expressa por leucopenia, linfopenia, redução no
número de células T, CD4 e CD8. Ainda, é importante salientar que essas
imunodeficiências também ocorrem no tratamento de leucemias linfóciticas agudas,
onde se utilizam de diferentes esquemas de poliquimioterapia, o que resulta no
aumento de risco de adquirir infecções e imunodeficiência acentuada (16).
Em vista disso, ressalta-se que a ciclofosfamida (medicamento utilizado em
todos os esquemas quimioterápicos desse estudo) é um agente citotóxico e
imunossupressor que atua em células com alta atividade mitótica, inibindo tanto a
resposta imune humoral quanto celular. Essa droga tem sido utilizada no tratamento
de diversos tipos de câncer
(5)
. Contudo, neste estudo, observou-se uma moderada
linfocitopenia. Entretanto, na segunda coleta houve um aumento de linfócitos quando
comparados com a primeira coleta, o que pode ser devido a uma resposta
imunológica produzida pelo próprio organismo contra um agente estranho (nesse
caso os agentes quimioterápicos), resultando no aumento de linfócitos. Porém, na
14
terceira coleta, os linfócitos começam a decair, promovendo uma diminuição no
número de linfócitos, decorrente da ação dos quimioterápicos, destacando-se entre
eles a ciclofosfamida. Então, nessa fase começou-se a se observar um quadro de
linfocitopenia, devido à saturação do sistema imune pela ciclofosfamida, que foi se
acumulando no organismo promovendo um aumento do grau de linfocitopenia
proporcional às sessões de quimioterapia. Em virtude disso, os prontuários das
pacientes foram analisados antes da quarta sessão, confirmando assim, que a
elevação do grau de linfocitopenia é diretamente proporcional às sessões de
quimioterapia, pois o número de linfócitos foi decaindo à medida que os esquemas
quimioterápicos eram administrados (dados não mostrados).
Ressalta-se, ainda, que a imunodeficiência não se deve somente à ação dos
quimioterápicos, mas, também, por vários outros fatores como, por exemplo, o
estado psicológico das pacientes. O controle da capacidade imunológica é de suma
importância para poder ocorrer a continuidade do tratamento, pois quando os
indivíduos estão imunodeprimidos eles tendem a comprometer seu estado clínico, o
que resulta na suspensão do tratamento.
15
CONCLUSÃO
Pôde-se concluir com esse trabalho que as mulheres com câncer de mama
mastectomizadas, tratadas com esquemas padrões de quimioterapia adjuvante,
apresentaram importantes alterações hematológicas na série leucocitária ao longo
das sessões. A leucopenia é comumente encontrada em indivíduos com câncer em
tratamento quimioterápico, favorecendo o aparecimento de doenças oportunistas,
agravando, assim, o quadro clínico das pacientes.
16
AGRADECIMENTOS
Gostaria de agradecer o empenho de todos os profissionais da Clínica de
Oncologia, especialmente, à psicóloga Maríndia de Aguiar Grzybowski, que não
mediu esforços na constante busca de participantes para este estudo.
17
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