GBETH Newsletter 2007 Volume 05 Número 11
Tratamento do câncer de mama em pacientes portadoras de mutações germinativas no BRCA1
Mariângela Corrêa
Departamento de Oncologia Clínica
Hospital A.C. Camargo
Dentre as mulheres com história familiar que preenchem critérios para
síndrome hereditária de câncer de mama, 20% apresentam mutação no gene
BRCA1, 20% no gene BRCA2, 5% no CHEK2, e menos de 1% delas no gene
TP53. As demais mulheres, provavelmente, apresentam mutação em genes
ainda não identificados. As mutações germinativas nos genes BRCA1 e 2 são
responsáveis por 2% a 3% dos casos de câncer de mama.
Estudos sugerem que o comportamento biológico dos tumores de mama
nas portadores de mutação germinativa é distinto, e é questionado se o
tratamento deveria ser distinto.
Características histológicas
As pacientes com mutação em BRCA1 apresentam características
histológicas distintas das pacientes sem mutação. Em estudo realizado pelo
Breast Cancer Linkage Consortium, foi observado que as portadoras de
mutação em BRCA1 apresentavam câncer de mama do tipo medular atípico
com maior freqüência do que as pacientes sem mutação (OR 5,16).
Eerola et al. (2005) observaram que pacientes com mutação no BRCA1
apresentavam tumores em estádio III com mais freqüência do que as não
portadores de mutação germinativa (71,4% versus 21,1%). Além disso, os
tumores tinham com maior freqüência receptor de estrógeno negativo (66,7%
versus 27%), receptor de progesterona negativo (84,1% versus 45,3%), e p53
expresso na imunoistoquímica (37,2% versus 21,3%).
Haffty et al. avaliaram pacientes portadoras de mutação nos genes
BRCA1 e BRCA2 e verificaram que as portadores de BRCA1 com mais
freqüência triplo negativo (sem receptores de estrógeno, progesterona, e sem
expressão de c-erb-2). Também verificaram que as pacientes triplo negativo
apresentaram menor probabilidade de sobrevida.
Lakhani et al (2005) verificaram que as pacientes com mutação em
BRCA1 apresentavam um OR de 147,9 em relação a chance de receptor de
estrógeno negativo, e expressão de citoqueratina 14 e citoqueratina 5/6.
Sobrevida
Uma vez que alguns estudos apontam diferenças nas características
histológicas do câncer de mama, com um comportamento mais agressivo,
alguns estudos procuraram avaliar a sobrevida. No entanto, os estudos eram
retrospectivos, com amostras pequenas, o que dificultou a análise. Em uma
revisão de Kennedy et al (2002) foram revisados cinco estudos sobre câncer de
mama, e em quatro não foram observadas diferenças na sobrevida, e em um
foi observado aumento no risco de óbito.
Em resumo, as pacientes portadores de mutação em BRCA1
apresentam tumores de mama com características histológicas de pior
prognóstico, no entanto, estudos retrospectivos não confirmaram estes
achados.
Também foi observado que o padrão de metástases das pacientes com
mutação no gene BRCA1 é distinto das pacientes sem mutação. Albiges et al
(2005)
verificaram
que
pacientes
com
mutação
nos
genes
BRCA1
apresentavam metástases pulmonares (60% versus 38%) e cerebrais (67%
versus 10%) com maior freqüência do que as não portadoras.
Resposta ao Tratamento
Metcalfe et al.(2004) estudaram o risco de câncer de mama ipsilateral
em portadores de mutação tratadas com cirurgia conservadora, de acordo com
a realização de radioterapia e verificaram que o risco reduziu significativamente
com a realização da radioterapia.
Estudos pré-clínicos mostraram que as linhagens celulares com mutação
em BRCA1 apresentam sensibilidade aumentada à cisplatina, mitomicina,
etoposide, e bleomicina, e apresentam resistência aumentada aos taxanos e
alcalóides da vinca. Deve ser destacado que as drogas pelas quais as
linhagens apresentam maior sensibilidade não são comumente empregadas no
tratamento do câncer de mama. Por outro lado, aos taxanos são amplamente
aplicados às pacientes com câncer de mama. Estes resultados, no entanto,
foram obtidos in vitro, o que exige maior investigação.
Estudos clínicos demonstraram que pacientes com mutação em BRCA1
e 2 apresentavam resposta excelente à quimioterapia neoadjuvante com
antracíclicos. (Chappis et al 2002). Por outro lado, um estudo retrospectivo
sugeriu que pacientes com mutação em BRCA1 apresentavam pior sobrevida
quando não foram submetidas à quimioterapia adjuvante, quando comparadas
a pacientes sem mutação.
Papel da ooforectomia profilática na redução do risco de câncer de mama
A mastectomia profilática reduz substancialmente o risco de câncer de
mama, e a ooforectomia, além de reduzir o risco de câncer de ovário, também
reduz o risco de câncer de mama. Rebbeck et al (2002) verificaram uma menor
frequencia de câncer de mama em portadores de mutação em BRCA1
submetidas a ooforectomia (21,2% versus 42,3%), com uma média de
seguimento de 10 anos.
Uma dúvida sobre o seguimento das pacientes portadoras de mutação é
sobre o uso de terapia de reposição hormonal. Rebbeck et al (2005) verificaram
que pacientes submetidas a ooforectomia profilática e que fizeram uso de
reposição hormonal não apresentaram aumento no risco de câncer de mama,
especialmente quando realizada antes dos 30 anos (HR 0,30).
Narod et al (2000) observou uma redução de 64% no risco de câncer de
mama após ooforectomia.
Discussão
Estudos apontam diferenças no comportamento biológico dos tumores
de mama em pacientes portadoras de mutação germinativa em BRCA1. No
entanto, esta diferença não foi traduzida em diferença quanto à sobrevida. Os
estudos que avaliam a sobrevida são retrospectivos não controlados, com
amostras pequenas que dificultam a avaliação do impacto das mutações na
sobrevida.
Os estudos também demonstram o papel da mastectomia profilática, e
também demonstram o papel da ooforectomia profilática na redução do risco
do câncer de ovário, e também no câncer de mama.