Fármacos anticonvulsivantes Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial Doutor em Biotecnologia Jequié 2015 Fármacos anticonvulsivantes • Epilepsia: O segundo mais freqüente distúrbio neurológico depois do AVE • Terapia padrão é capaz de controlar o distúrbio, porém muitos ainda não fazem tratamento • Causas de convulsões podem variar desde infecções até lesão na cabeça, ou causas hereditárias • Epilepsia é um complexo heterogênio de sintomas – Distúrbio crônico caracterizado por convulsões recorrentes 2 Fármacos anticonvulsivantes 3 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos para epilepsia – Pouca especificidade etiológica – Alguns tipos não respondem a fármacos específicos • Crise de ausência é melhor tratada com etossuximida e valproato de sódio – Fornecem controle adequado da convulsão em 66% dos pacientes tratados 4 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos para epilepsia – Mecanismos • Aumento da transmissão GABAérgica (inibitória) • Diminuição da transmissão excitatória (glutamaérgica) • Modificação das condutâncias iônicas 5 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos para epilepsia – Mecanismos 6 Fármacos anticonvulsivantes 7 Fármacos anticonvulsivantes 8 Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia básica – Farmacocinética • Boa absorção por oral – 80 a 100% de biodisponibilidade • Não são altamente ligados à proteínas plasmáticas • Diminuição da concentração plasmática lenta – Meia vida longa • Muitos são fortes indutores enzimáticos 9 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Principais • • • • Fenitoína Carbamazepina Valproato de sódio Barbitúricos – Alternativos • Lamotrigina, levitiracetam, gabapentina, pregabalina, topiramato, vigabatrina e zonisamida 10 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Fenitoína • • • • • Não sedativo Altera a condutância de Sódio, potássio e cálcio Altera as concentrações de neurotransmissores Prolonga o estado inativado do canal de sódio Diminui a liberação de glutamato e estimula a liberação do GABA 11 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da fenitoína • Boa biodisponibilidade oral • Não é indicada por via intramuscular – Ocorrência de precipitação no músculo • Alta ligação às proteínas plasmáticas (90%) • Não forma metabólitos ativos • Saturação no metabolismo hepático, pode gerar toxicidade • Meia vida longa (12 a 36h) 12 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da fenitoína • Dosagem de 300mg/dia podendo aumentar para alcançar níveis terapêuticos mais altos • Aumentar de 25 a 30mg por vez (risco de toxicidade) • Indução de enzimas hepáticas – Efeito pouco significante 13 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Carbamazepina • Anéis semelhantes aos ADT • Mecanismo semelhante ao da fenitoína – Prolongamento do tempo de fechamento dos canais de sódio – Inibem a liberação de neurotransmissores présinapticamente 14 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Usos clínicos da Carbamazepina • Perdendo espaço para novos anticonvulsivantes • Neuralgia dos trigêmios • Transtorno bipolar 15 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da Carbamazepina • Boa absorção após administração por via oral (via exclusiva) • Alimentação retarda a absorção • Ligação à proteínas plasmáticas de 70% • Meia vida de 36h – Terapia contínua cai para 8 a 12h • Forma metabólitos ativos 16 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Dosagem da carbamazepina • 1 a 2 gramas diários • Apresentação de liberação controlada permite 2 administrações diárias – Interações medicamentosas • Voltada a atividade indutora de enzimas hepáticas • Interação a nível de proteínas plasmáticas não foi observada 17 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Toxicidade da carbamazepina • Diplopia (visão dupla). • Ataxia (falta de controle com os movimentos voluntários) • Discrasias sanguíneas idiossincrásicas – Anemia aplásica e agranulocitose 18 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Oxicarbazepina • Pró-fármaco • Meia vida curta, porém seu metabólito ativo tem meia vida de 8 a 12h • Não causa indução enzimática • Doses 50% maiores que as da carbamazepina • As outras características se conservam semelhantes à carbamazepina 19 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Fenobarbital • É o mais antigo fármaco anticonvulsivante • Liga-se ao GABAA a aumenta o tempo de abertura do canal de cloreto • Redução da excitação mediada pelo glutamato 20 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Usos clínicos do fenobarbital • Crises convulsivas de difíceis controle • Podem agravar crises de ausência, atônicas e espasmos infantis • Doses variadas acima de 100mg/unidade posológica 21 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Primidona • É convertida em fenobarbital • Seu mecanismo de ação é semelhante ao da fenitoína • Mais ativo que o fenobarbital • Menos ativos que a carbamazepina e fenitoína • Sua ação independe de sua conversão em fenobarbital 22 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da Primidona • 30% de ligação às proteínas plasmáticas • Meia vida de 6 a 8h • Doses usuais de 10 a 20mg/kg/dia 23 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Vigabatrina • Inibidor irreversível da GABA aminotransferase – Enzima responsável por degradar o GABA • Meia vida de 6 a 8h • Dose iniciais de 500mg 2 vezes ao dia, chegando até 2 a 3g diários • Causam sonolência e ganho de peso • Defeito no campo visual em 33% dos pacientes 24 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Lamotrigina • • • • • Ação semelhante à fenitoína Altera a condutância de Sódio, potássio e cálcio Altera as concentrações de neurotransmissores Prolonga o estado inativado do canal de sódio Diminui a liberação de glutamato e estimula a liberação do GABA 25 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Lamotrigina • Amplamente utilizada como monoterapia para convulsões parciais • Ativo contra crise de ausência • Podem causar: tontura, cefaléia, diplogia,náuseas e sonolência 26 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da Lamotrigina • • • • 55% de ligação às proteínas plasmáticas Meia vida de 24h Dosagens de 100 a 300mg por dia Valproato aumenta em 2 vezes a meia vida do fármaco – Ajuste posológico: 25mg de lamotrigina em dias alternados 27 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Gabapentina e pregabalina • • • • Análogos do GABA Possuem atividades analgésicas Aumentam a concentração cerebral do GABA Ligam-se aos canais de cálcio controlados por voltagem • Inibem a liberação de glutamato présinapticamente 28 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Usos clínicos da Gabapentina e pregabalina • Coadjuvante no tratamento de convulsões parciais com ou sem generalizações secundárias • Doses de 2.400mg diários de gabapentina • Doses de 150 a 600mg diários de pregabalina • Muito utilizada para dor neuropática 29 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Farmacocinética da Gabapentina e pregabalina • • • • Não é metabolizada Não induz enzimas hepáticas Meia vida de 5 a 8h Administração de 2 a 3 vezes ao dia 30 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Topiramato • Bloqueia o disparo repetitivo de neurônios da medula espinhal • Mecanismo envolve o bloqueio do canal de sódio • Potencializa a ação do GABA em local diferente dos benzodiazepínicos e barbitúricos • Diminui a ação excitatória do glutamato 31 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões parciais e nas tônico-clônicas generalizadas – Usos clínicos do Topiramato • • • • • Dores neuropáticas Cefaléias Crise de ausência Doses de 200 a 600mg/dia Alguns casos utiliza-se 50mg/dia e aumenta letamente 32 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões generalizadas – Etossuximida • Bloqueia correntes de cálcio de baixo limiar presentes em neurônios talâmicos – Ação na crise de ausência • Utilizado estreitamente para crise de ausência • Completa absorção quando administrado por via oral • Não se liga à proteínas plasmáticas • Meia vida de 40h 33 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões generalizadas – Etossuximida • Usada nas doses de 750 a 1500mg/dia em até 2 tomadas – Efeitos gastrointestinais limitam o uso em dose única diária • Reações gastrointestinais – Dor, náuseas e vômitos 34 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões generalizadas – Ácido Valpróico e valproato de sódio • Atuam nos canais de sódio como também aumentam as níveis cerebrais de GABA • Muito eficaz na crise de ausência – Usado quando ela vem acompanhada de crise tônico-clônica generalizada • Usados na profilaxia da enxaqueca e no transtorno bipolar 35 Fármacos anticonvulsivantes • Fármacos usados nas convulsões generalizadas – Ácido Valpróico e valproato de sódio • • • • • • Biodisponibilidade maior que 80% 90% de ligação às proteínas plasmáticas Meia vida de 9 a 18h Utilizados nas doses de 25 a 30mg/kg/dia Desloca fenitoína das proteínas plasmáticas Inibe o metabolismo do fenobarbital, fenitoína e carbamazepina 36 Fármacos anticonvulsivantes • Outros fármacos usados no tratamento da epilepsia – Benzodiazepínicos • Agem no sítio alostérico do gaba – Aumentam a freqüência de abertura do canal de cloreto • Diazepan usado no mal epiléptico tônicoclônico generalizado • Lorazepan tem meia vida mais longa • Clonazepan usado na crise de ausência e convulsões mielo^clônica 37 Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes – Medicamento usado depende da natureza empírica da convulsão – Tipos de convulsões • Parcial • Generalizada – Nas convulsões parciais todos os fármacos são do grupo são úteis – Nas convulsões generalizada é necessária escolha baseado no tipo de convulsão 38 Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes – Convulsões parciais • Pode verificar um início localizado da crise • Convulsão parcial simples – Disseminação mínima da descarga anormal – A consciência e percepção são preservados – Paciente consciente descreve a crise • Convulsão parcial complexa – Início localizado – Descarga mais disseminada – Alteração da consciência e perda do equilíbrio – Automatismo: estalar de lábios, contorção das mãos 39 coçar ou andar sem rumo. Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes – Convulsões generalizadas • Convulsões tônico-clônicas generalizadas – Mais drásticas de todas – Rigidez tônica de todas as extremidades seguida de 15 a 30 segundos de tremor – Contração clônica evolui para 60 a 120s – Paciente pode morder a língua a bochecha e apresentar incontinência urinária 40 Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes – Convulsões generalizadas • Convulsões tônico-clônicas generalizadas – Crise de ausência » Início súbito e cessação abrupta » Duração rápida (10s) » Consciência alterada » Podem ocorrer contrações clônicas branda das pálpebras ou extremidade, mudança de tonus postural ou automatismo. 41 Fármacos anticonvulsivantes • Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes – Convulsões generalizadas • Convulsões tônico-clônicas generalizadas – Contração mieloclônica » Acompanha os outros tipos de convulsões – Convulsões atônica » Perda súbita do tonus postural » Mais comum em crianças 42 43