Antecedentes perinatais de danos na substância
branca com ou sem hemorragia intraventricular em
recém nascidos muito prematuros
Antecedents of Perinatal Cerebral White Matter Damage With and Without
Intraventricular Hemorrhage in Very Preterm Newborns
Logan JW, Westra SJ, Allred EN, O'Shea TM, Kuban K, Paneth N, Leviton A;
ELGAN Study investigators (EUA)
Pediatr Neurol. 2013 Aug;49(2):88-96
Hospital Regional da Asa Sul-Neonatologia
Apresentação: Marília Lopes Bahia Evangelista (R4 em Neonatologia)
Coordenação: Nathália Bardal
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 26 de outubro de 2013

No estudo de Al Tawil et al1, recentemente publicado,
o risco de leucomalácia periventricular (LPV) isolada,
definida com LPV sem hemorragia intraventricular
(IVH), foi maior se o recém-nascido (RN) tivesse
hipotensão sistêmica ou recebesse tratamento para a
hipotensão sistêmica ou tivesse persistência do canal
arterial (PCA).
O presente estudo procurou determinar se o risco de
uma lesão hipoecóica sem HIV (o substituto para
LCP isolada) difere da de uma lesão hipoecóica
acompanhada ou precedida pela IVH.

Metade dos RN de extrema idade gestacional baixa (ELGAN-extremely low
gestational age newborn) que desenvolveram lesões hipoecóicas (conhecida
também como ecolucência em estudos anteriormente publicados) na
substância branca cerebral periventricular em uma ultrassonografia (US)
transfontanelar apresentavam sangramento no ventrículo lateral (HIV) em
um ultrassom prévio2.

A coexistência freqüente de lesões hipoecóicos e IVH levanta questões sobre
como podem estar relacionadas. Uma possibilidade é que uma
vulnerabilidade comum, tal como a imaturidade do desenvolvimento do
cérebro e dos vasos sanguíneos, aumenta o risco tanto de IVH e como de
lesões hipoecóicas.
Outra possibilidade é que a IVH ocorra anteriormente às lesões hipoecóicas
levando o risco de dano na substância branca.
Por exemplo: lesões hiperecóicas periventriculares que acompanham grande
HIV são atribuídas à infarto que se segue à compressão de veias pelo
ventrículo distendido3.
 No entanto, esta explicação não é responsável por grandes lesões
hipoecóicas que não se acompanham de ventrículos distendidos por
sangue4,5.


Uma terceira explicação é a hipótese de que componentes do tóxicos
sanguíneos se movem para substância branca através do epêndima
ventricular e lesam os oligodendrócitos imaturos e outras células
cerebrais vulneráveis4.

Essa explicação também poderia também ser responsável pelas lesões
difusas da substância branca que é evidente como perda de volume de
massa branca, posteriormente como ventriculomegalia.

Lesão da substância branca, no entanto, nem sempre é precedida
por ou associadas com HIV, o que sugere que outros fatores etiológicos
podem estar relacionados.

Estudo recente de Tawil Al et al1 comparou 20 recém-nascidos de muito
baixo peso, que foram diagnosticados com LPV não precedida ou
acompanhada de IVH com 98 RN de muito baixo peso que não tiveram
anormalidades ao ultrassom craniano . “Isolada LPV" foi associada com
baixo peso ao nascer, hipotensão necessitando terapia inotrópica e
cirurgia corretiva do PCA com repercussão hemodinâmica antes do
sétimo dia.

O presente estudo descreve uma análise de fatores etiológicos para lesões
hipoecóicas (sem HIV) em uma grande amostra de prematuros de extrema baixa
idade gestacional extremos incluídos no estudo ELGAN. Neste estudo,cada
imagem identificada como uma lesão hipoecóica foi lida por outros radiologistas
até a obtenção do consenso se realmente esta característica estava presente ou
ausente6.
Ecografistas também tiveram a oportunidade de oferecer um diagnóstico tanto
de leucomalácia como infarto hemorrágico periventricular (IHPV), no entanto,
um consenso para esses diagnósticos não foi firmado.
 Assim, enquanto estamos confiantes classificando as imagens como a presença
ou ausência de lesões hipoecóicas, o nosso substituto para LPV, estão menos
confiantes sobre a classificação da LPV ou IHPV


Estas análises testaram as hipóteses sobre os antecedentes de lesões
hipoecóicas isoladas como um substituto para a LPV1.
O termo isolado, neste contexto, significa a ausência de IVH e não se
destina a significar uma lesão hipoecóica simples.
Especificamente, o estudo comparou os antecedentes ou correlatos de
lesões hipoecóicas na substância branca cerebral de RN com extrema
idade gestacional baixa com aqueles não tiveram IVH, com aqueles
que apresentaram tanto lesão hipoecóica e HIV e com aqueles
que não tinha nem lesão hipoecóica nem IVH.

O estudo ELGAN
 O estudo ELGAN foi projetado para identificar as características e
exposições que aumentam o risco de distúrbios neurológicos
estrutural e funcional em crianças nascidas antes de 28 semanas de
gestação.
 O estudo envolveu 1.249 mães e seus 1.506 bebês nascidos antes de
28 semanas de gestação em uma das 14 instituições participantes,
entre 2002 e 2004 .
 O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional em
cada local.
 Para o presente estudo,limitamos a amostra para as 987 crianças que
tiveram dois protocolo de exames de ultrassom craniano após quinto
dia de vida (tabela 1)

Variáveis demográficas e gestacional

Depois do parto, uma enfermeira pesquisadora entrevistou cada mãe na sua
sua língua nativa, através de um formulário estruturado de coleta de dados .

As características, exposições e eventos que antecederam a admissão, a relevância do
dados colocados sobre o relato da mãe, mesmo quando o seu registro médico fornecia
informações discrepantes.
 Pouco tempo após a alta da mãe a enfermeira pesquisadora analisou o
gráfico materno usando uma segunda forma estruturada de coleta de dados.

O registro médico foi invocado para eventos após a admissão. As circunstâncias clínicas
que levaram ao parto prematuro foram operacionalmente definidas utilizando tanto os
dados da entrevista e os dados maternos extraídos a partir do prontuário médico9 .

Cada par binômio mãe e filho foi designado para a categoria que melhor descreve a
principal razão para o parto prematuro.

Protocolo das imagens ecográficas

Imagens ecográficas rotineiras foram realizadas por técnicos em cada um dos
os hospitais participantes, utilizando transdutores de alta freqüência (7,5 e
10 MHz). Estudos de ultrassom sempre incluíram seis padrão de imagens coronal
e cinco imagens sagital utilizando a fontanela anterior como janela. O 1° protocolo de
imagem foram obtido entre o dia 1 e o 4 dia; O 2° protocolo imagem foram obtido
entre o dia 5 e o 14° dia. O 3° protocolo de imagens foram obtido entre os dias 15 e 40
semanas.

Variabilidade entre observadores foi minimizada pela criação de um manual e
formulários de coleta de dados e chamada de conferência agendada para discutir
aspectos de imagens sujeitas a interpretações diferentes . Todas imagens ecográficas
foram lidas por dois radiologistas independentes para os quais não foram fornecidas
informações clínicas. Cada conjunto de análises foi lido pela primeira vez por um
radiologista da instituição de nascimento do RN. As imagens eletrônicas, geralmente
imagens embutida no eFilmWorkstation software (Merge Healthcare /
Mesclar eMed, Milwaukee, WI) e gravados em um CD, foram enviadas para um
radiologista em outra instituição de ensino ELGAN para uma leitura de consenso.

Protocolos das imagens ecográficas
 O programa eFilm permitiu o segundo leitor ver o que o primeiro leitor viu
e com opções para replicar as condições de visualização do leitor original,
incluindo a capacidade de zoom e alterar o contraste da imagem e brilho.
Quando os dois leitores diferiram no reconhecimento da IVH, moderada a
grave, alargamento do ventrículo lateral, uma ou mais lesões
hiperecóicas (ecodensa) no parênquima, os filmes foram enviados para
um terceiro leitor (de desempate), que não sabia o que o outro
radiologista relatou.

Protocolo de imagens ecográficas
 IVH foi diagnosticada quando o material hiperecóico foi visto no
ventrículos laterais ou era aderente ao plexo coróide. O formulário de
coleta de dados também incluiu à disposição o ultrassonografista para
atribuir um diagnóstico de lesões da substância branca que às vezes
são feitas nos RN de extrema baixa idade gestacional, tanto LPV ou
IHPV. No entanto, os critérios de diagnóstico para estes não foram
incluídas no manual de procedimentos.

As variáveis dos RN
 A idade gestacional baseou numa hierarquia da qualidade da informação
disponível. Mais desejável foram estimativas com base nas datas de recuperação
de embriões ou inseminação intrauterina ou ultrassom fetal antes da semana 14
(62%). Quando estes não estavam disponíveis, a confiança foi sequencialmente
em um ultrassom fetal com 14 semanas ou mais (29%), a data da última
menstruação sem ultrassom fetal (7%), e gestação registrada na Unidade de
Terapia Intensiva Neonatal (1%).
 O escore z é o número de desvios-padrão do
peso ao nascer em relação ao peso mediano dos RN da mesma idade gestacional
em um conjunto de dados padrão.

As Variáveis dos RN
 Foram coletados dados clínicos , laboratoriais e terapêuticos nas primeiras 12
horas pós-parto, que foram necessários para calcular uma pontuação para
Neonatal Acute Physiology-II (SNAP-II) . Vinte e oito por cento da amostra
tinha um valor SNAP-II> 30 e 32% tiveram um SNAP-Perinatal Extension-II
(SNAPPE-II) valor> 45.
 Nos dias 7, 14, 21 e 28, foram coletadas informações resumindo
resultados da semana anterior, incluindo hemocultura e swab traquel e
análise de liquor; uso de hemoderivados e metilxantinas, e novos
diagnósticos, tais como PCA, enterocolite necrosante e retinopatia da
prematuridade.
As variáveis dos RN
 Modo ventilatório nos primeiros sete dias de vida variou desde de
respiração espontânea, cânula nasal, CPAP nasal, ventilação
convencional e de alta frequência.
 O número de dias que cada criança recebeu oxigênio suplementar,
CPAP e ventilação mecânica (incluindo alta freqüência ventilação) foi
registrada.
 O tempo de análise de gasometria não foi avaliado em nenhum
protocolo e sim na necessidade de cada paciente avaliado pelo
médico.

As variáveis dos RN

O estudo ELGAN classificou as gasometrias no dia 1, 2 e 3 dia pós-natal. Para cada um
destes dias, o mais baixo, o mais alto e mais usual valor para da pressão parcial de
oxigênio arterial (PaO2), pressão parcial de gás carbônico arterial (PaCO2) e pH arterial
foram gravados.

Os métodos usados para aferir a Pressão arterial média -PAM (osciloscopia e pelo
cateter arterial), sendo gravado o menor e maior PAM nas primeiras 24 horas de vida.
Três indicadores foram avaliados. O primeiro, “PAM em
o quartil mais baixo para a idade gestacional ", baseia-se na distribuição da
menores PAM gravadas na amostra. O segundo, "tratamento vasopressor"
é uma definição operacional de que a hipotensão seja clinicamente significativa se
houve a necessidade de tratar com um vasopressor. O terceiro indicador ", a labilidade
da pressão arterial identificado crianças cuja diferença entre a maior e a menor PAM
durante as primeiras 24 horas foi no quartil mais elevado para
gestação nesta amostra.
l

As variáveis dos RN
 O diagnóstico de PCA foi atribuído pelo médico com base na sua
julgamento clínico. A presença de PCA foi registrada como "suspeita
clínica" ou "ecocardiografia confirmada”. A terapia da PCA incluía
desde do fechamento farmacológico (indometacina ou ibuprofeno
lisina) até ligadura cirúrgica.
 Bacteremia precoce, quando detectada na primeira semana de vida
pós-natal e tardia, durante as semanas 2,3 ou 4. Não foram
identificados microrganismos específicos.
 Colonização traqueal: quando identificado patógeno na traquéia

A análise dos dados

Foi avaliada a hipótese nula de que o perfil de risco de uma lesão hipoecóica isolada não
difere de uma lesão hipoecóica precedida ou acompanhada por HIV.

Tabelas 2 a 5 mostram análises univariadas das relações entre antecedentes ou fatores de
confusão em potencial (coluna da esquerda) e os desfechos de interesse (lesões hipoecóicas
isoladas e lesões hipoecóicas acompanhada por HIV), incluindo o grupo de referência ,
composto por crianças que não tinham nem uma lesão hipoecóica nem IVH.

A partir das Tabelas 2 a 4, foram selecionadas as variáveis pré-natais como
antecedentes ou fatores de confusão associadas com qualquer resultado
com um valor de p<=0,25 . A partir da Tabela 5 foram selecionadas variáveis pós-natais.
Não há valores de P apresentados nesta tabela porque não tem significância estatística
das diferenças isoladas. A significância estatística é o foco da Tabela 6, que avalia
variáveis múltiplas na presença de uma outra
Tabela 6.Odds ratio e intervalo de confiança a 99%
Lesão hipoecóica*
Com HIV
Isolada
Pré-natal
Pós-natal

Análise de dados

Devido a fenômeno pós-natal, como necessidade de suporte para a pressão arterial poder ser
influenciado por fenômenos antenatais, foram criados modelos de regressão logística em que
os fatores foram ordenados em um padrão temporal.

Variáveis da Tabela 5 foram avaliadas como potenciais candidatos para o componente de
dados pós-natais e são apresentados na Tabela 6. Porque os resultados são mutuamente
exclusivos e cada um é apropriadamente comparado com o mesmo grupo de referência (isto
é, RN que não tiveram nem IVH nem uma lesão hipoecóica), usamos regressão logística
multinomial para as avaliações de cada antecedente. Cada fator de risco pós-natal
foi avaliado individualmente, adicionando-o ao modelo multinomial que consiste no conjunto
de fatores pré-natais potenciais de confusão.
Os riscos de uma lesão hipoecóica, com e sem HIV,associada com características
selecionadas são apresentados como odds ratio (OR) e intervalo de confiança a99%. Este
intervalo de confiança foi o selecionado, em vez do intervalo de confiança convencional de
95%, devido a uma correção para múltiplas comparações, para não aumentar
significativamente o risco de falsos negativos22.


Descrição da amostra

Um total de 1.190 RN de extrema baixa idade gestacional teve 2 protocolos de
aquisição de imagens (dias 5-14) ou (dia 15 a 40 semana pós-menstrual ) em que dois
radiologista concordaram sobre a presença ou ausência de uma lesão hipoecóica na
substância branca cerebral. Destes RN, 885 não tinha nem uma lesão hipoecóica nem
IVH.

Como mostrado na Tabela 1, dos 61 RN que tiveram tanto lesões hipoecóicas e IVH,
72% desenvolveram ventriculomegalia, 77% foi dado um diagnóstico de IHPV, 39%
receberam um diagnóstico de LPV, e tiveram uma lesão hipoecóica em apenas um
hemisfério cerebral.

Ao contrário, das 41 crianças que tinham lesão hipoecóica isolado, apenas 15%
desenvolveram ventriculomegalia, 5% foram dadas diagnóstico de IHPV, 61% foi dado
um diagnóstico de LPV, e 41% tinham uma lesão hipoecóica limitada a um hemisfério
cerebral.

Características maternas e da gravidez
 Como mostrado na Tabela 2, os indicadores de classe social baixa (por
exemplo, baixa escolaridade materna) foram representados por RN
que desenvolveram lesão hipoecóica isolada.
 A infecção do trato urinário e a utilização de um fármaco
anti-inflamatório durante a gestação ocorreram também RN que
desenvolveram lesão hipoecoica isolada em comparação que não o
fizeram.

Riscos e características do parto
 A lesão hipoecóica isolada foi mais comum entre os RN de
parto prematuro por indicação fetal que do que entre outros RN
como mostra tabela3.
 Aqueles que desenvolveram uma lesão hipoecóica precedida ou
acompanhada de HIV foi mais comum RN no grupo de
referência de trabalho de parto prematuro, mais em meninos,
nascidos antes de 25 semanas de gestação e com peso <= 750g.

Características da placenta
 Que desenvolveram lesões hipoecóicas acompanhadas ou
precedidas de HIV eram mais provavelmente contaminada por
qualquer organismo. As placentas destes RN mais
provavelmente apresentavam inflamação histológica na placa
coriônica, córion ou decídua

Manifestações do primeiro mês pós natal
 Os RN que desenvolveram uma lesão hipoecóica com IVH foram mais
propensos do que outros a ter SNAP-II alto durante as primeiras 12 horas, e
terem recebido um vasopressor (dopamina, dobutamina ou epinefrina ) na
primeira 24 horas ou analgésicos durante o primeiro mês de vida, e também
mais propensos a desenvolver a bacteremia durante a segunda à quarta
semana ou enterocolite necrosante tratada cirurgicamente (Bell fase
IIIb)(Tabela 5).

A PaO2 e pH no percentil mais baixo, bem como um PaCO2no percentil mais
alto em dois dos 3 primeiros dias pós-parto e também uso de ventilação
convencional ou de alta frequência no sétimo dia pós natal estiveram
associadas a lesões hipoecóicas acompanhada ou precedida por HIV.

Modelos multivariados
 Como mostrado na Tabela 6, menor a idade gestacional (23-24 semanas; OR=
8,1 [2,0, 33]) contribuiu significativamente (P <0,01) na associação com lesão
hipoecóica e IVH. Quando adicionado individualmente ao modelo de prénatal, a SNAP-II>30 (OR= 2.3 [1.01, 5.2]), o pH no percentil mais baixo em
duas medidas nos primeiros três dias pós-natal (OR= 3.2 [1.4, 7.2]), o uso de
um analgésico (OR =7,7[1.6, 37]), e uso do ventilador por 07 dias pós-natal
(OR= 4,5 [1,3, 15]) , cada um associou-se com o aumento do risco de uma
lesão hipoecóica, acompanhada ou precedida pelo IVH.
 Apenas uma variável pré-natal, parto por indicação fetal
(OR =4.4 [1.03, 19]), foi significativamente associada com lesão hipoecóica
isolada. O uso de um vasopressor (OR= 1,4 [0,5, 3,9]), o não uso de qualquer
terapia para a PCA (OR=1,3 [0,5, 3,5]), a ligadura cirúrgica a qualquer
momento (OR= 1,1[0.3, 3.2]), ou ligadura cirúrgica após sétimo dia pós-natal
(OR=1.3[0,3, 5,7]) não tiveram associação com risco de lesões hipoecoicas
isoladas.
O maior achado desse estudo é que o perfil de
risco de uma lesão hipoecóica isolada difere
daquele com uma lesão hipoecóica
acompanhada ou precedida de HIV.
 RN com IG menores apresentam maior risco de
lesões hipoecóicas com HIV.
 SNAP-II, acidemia, uso de analgesia, ventilação
mecânica 1 semana após o nascimento
apresentam fatores de risco para lesões
hipoecóicas com HIV mas não para lesões
hipoecóicas isoladas.
Lesões hipoecóicas isoladas e lesões
hipoecóicas com HIV como entidades
distintas




Os ultrassonografistas experientes divergem quanto a
classificação diagnóstica de lesões da substância
branca.
Alguns ultrassonografistas requerem presença de lesão
bilateral para diagnostricar LPV, outros aceitam lesões
unilaterais
Na amostra do ELGAN: > 1/3 das LPV eram lesões
unilaterais
Para evitar conflitos, foram utilizados termos descritivos
(lesões hipoecóicas isoladas e lesões hipoecóicas com
HIV)

No estudo ELGAN e no presente estudo:
somente 5% dos RN com lesões hipoecóicas
isoladas receberam diagnóstico de IHPV
enquanto 77% dos RN com lesões
hipoecóicas + HIV receberam o diagnóstico
de IHPV (tabela 1).


39% dos RN com lesões hipoecóicas + HIV
apresentaram leucomalácia (LPV)
61% dos RN com lesões hipoecóicas isoladas
receberam o diagnóstico de LPV
Assim:
Lesão hipoecóica isolada = LPV
Lesão hipoecóica + HIV = PVHI
Associação entre lesões hipoecóicas isoladas
e hipotensão
Considerando os confundidores potenciais
antenatais, nenhum dos indicadores usados
para hipotensão sistêmica associaram-se
com lesões hipoecóicas isoladas
(os clínicos divergem a respeito da definição de
hipotensão e quando tratá-la)
Os achados estão em concordância com a
maioria dos estudos da literatura14,23,25,2737):sem evidência convincente de que a
hipotensão aumenta o risco de lesão na
substância branca



Os poucos estudos que demonstraram
associação entre hipotensão e lesão na
substância branca não ajustaram para
potenciais confundidores ou demonstraram
uma forte associação com lesões
hemorrágicas (HIV, IHPV)38-42.
Os achados do presente estudo são
consistentes com a observação de que o
tratamento da hipotensão não reduz o risco
de lesão cerebral nos pré-termos
Associação entre PCA, seu tratamento e
lesões hipoecóicas isoladas
O fechamento do canal arterial se baseia no fato de que
esta conduta reduz a displasia broncopulmonar 44. No
entanto, falta evidência de que o fechamento cirúrgico
ou com indometacina reduz a displasia broncopulmonar
ou outras morbidades45,46.
 O escape diastólico que ocorre com na PCA
frequentemente se associa com hipotensão e tem sido
colocado como um mecanismo para deficiente perfusão
cerebral com grau suficiente para causar LPV nos prétermos
 No entanto, no presente estudo, após ajuste para
potenciais confundidores, não houve associação entre
PCA (precoce ou tardi0 com lesões hipoecóicas isoladas)
(tabela 6)

Antecedentes de lesões hipoecóicas,
acompanhadas ou precedidas de HIV




APÓS AJUSTE PORA POTENCIAIS
CONFUNDIDORES 4 VARIÁVEIS SE
ASSOCIARAM COM LESÕES HIPOECÓICAS
E HIV(tabela 6)
SNAP-II elevado
Acidemia nos 3 primeiros dias de vida
Ventilação Mecânica no sétimo dia de vida
Uso de Analgesia (pode ser visto como uma
evidência de gravidade do RN12)





No estudo ELGAN: Preditores de
ventriculomegalia48:
HIPERÓXIA
HIPOCAPNIA
HIPERCAPNIA
ACIDEMIA
No entanto,não são preditores de lesões
hipoecóicas com ou sem HIV

No presente estudo houve relação entre
esses parâmetros e lesão hipoecóica + HIV,
porém sem relação com lesão hipoecóica
isolada

Este achado suporta a hipótese de que há
diferença fisiopatológica entre lesão
hipoecóica + HIV e lesão hipoecóica isolada
Limitações do estudo
Coleta de dados (através de cateter intravascular e
oscilometria) não permite afirmar que foram
consideradas as menores medidas de pressão
arterial
 75% dos RN recebeu expansão nas primeiras 24h de
vida! (pode ter sido um fator de confusão)
 Sem informação a respeito da severidade dos
quadros de PCA
 Definição clínica de hipotensão e seu tratamento,
uma das mais importantes limitações deste e de
outros estudos; eliminar este fator é quase
impossível!49)

Pontos fortes



Este estudo envolveu pacientes com base no
critério idade gestacional e não no peso ao
nascer (diferentes dos outros estudos50).
Exclusão de casos: HIV grau III, asfixia
perinatal, óbito antes da alta hospitalar,
anormalidades do SNC
14 Centros Médicos afiliados à Universidades

O risco de lesão hipoecóica + HIV difere do
risco de lesão hipoecóica isolada

Diferenças fisiopatológicas
Assim, estas duas entidades podem
representar dois subtipos de lesões na
substância branca, baseado em diferentes
características epidemiológicas
RESUMO
TEMA:
Leucomalácia periventricular isolada , definida como leucomalácia periventricular não
acompanhadas por hemorragia intraventricular , está supostamente aumentado em
recém-nascidos com hipotensão sistêmica e em crianças que receberam tratamento para a
hipotensão sistêmica ou persistência do canal arterial .
MÉTODOS:
Este estudo procurou determinar se o perfil de risco de uma ou mais lesões hipoecóicas
desacompanhados de hemorragia intraventricular , o substituto para leucomalácia
periventricular isolada neste estudo, difere da de uma ou mais lesões hipoecóicos
precedida ou acompanhadas de hemorragia intraventricular. Os autores compararam
prematuros extremos (23-27 semanas de gestação ), com cada uma dessas entidades para
885 prematuros extremos que não tinham nem uma lesão hipoecóica isolada e nem uma
lesão hipoecóica precedida ou acompanhada de hemorragia intraventricular.
RESULTADOS:
O risco de uma lesão hipoecóica com hemorragia intraventricular (N = 61) foi associado à
gestação < 25 semanas, alta pontuação do SNAP-II , acidemia recorrente precoce ou
prolongada , exposição a analgésico e ventilação mecânica uma semana após o
nascimento.
CONCLUSÕES:
Neste grande estudo multicêntrico de com recém-nascidos de extrema idade gestacional
baixa, o perfil de risco de uma lesão hipoecóica acompanhados por hemorragia
intraventricular difere do perfil de risco de uma lesão hipoecóica com hemorragia
intraventricular. Isto sugere que as lesões hipoecóicas acompanhados ou precedidos por
hemorragia intraventricular (o substituto para o infarto hemorrágico periventricular )
podem ter uma via causal diferente do que as lesões hipoecóicas sem hemorragia
intraventricular , o substituto para leucomalácia periventricular neste estudo.
Entendendo a lesão cerebral
Dr. Paulo R. Margotto
[email protected]
www.paulomargotto.com.br
(Paulo R. Margotto)
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro:
patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento
Autor(es): Paulo R. Margotto

Leucomalacia periventricular (LPV) refere-se à necrose da substância
branca, com uma distribuição característica: substância branca dorsal e lateral aos
ângulos externos dos ventrículos laterais, envolvendo particularmente o centro
semioval (corno frontal e corpo) e as radiações óticas (trígono e corno occipital) e
acústica (corno temporal).
 As características patológicas da LPV consistem em: necrose periventricular focal e
lesão difusa da substância branca cerebral
Ao ultrassom vemos lesões hipoecóicas na expressiva maioria das vezes bilateral
(figura). A lesão difusa da substância branca menos frequentemente vemos
cistos;a célula-alvo é a oligodendróglia, havendo um aumento dos astrócitos em
resposta à lesão difusa. A conseqüência da perda dos oligodendrócitos e da
deficiente mielinização é a diminuição do volume de substância branca cerebral
com aumento do tamanho ventricular.
Margotto,Castro

A LPV e a dilação ventricular podem romper o
processo essencial para a organização do
cérebro, isto é, destruição dos neurônios da
placa subcortical, prejudicando as funções
importantes destes neurônios, explicando
assim os déficits cognitivos e os das funções
corticais na infância.
Vejam então que estas crianças não somente
apresentam sequelas motoras, como
também déficit cognitivo
Infarto hemorrágico periventricular

O infarto hemorrágico periventricular (IHP) refere-se à necrose hemorrágica da substância branca
periventricular; na grande maioria dos casos, a lesão é assimétrica; em 80% dos casos, está
associada a uma grande hemorragia intraventricular, sendo erroneamente descrita como “extensão”
da hemorragia intraventricular.

A lesão parenquimatosa ocorreu invariavelmente no mesmo lado onde ocorreu a
grande HIV. A lesão parenquimatosa ocorreu e progrediu após a instalação da HP/HIV. O
pico da ocorrência da lesão parenquimatosa foi no quarto dia de vida, quando 90% dos
casos de HP/HIV já ocorreram.
Os RN que desenvolveram infarto hemorrágico periventricular são aqueles que
apresentam mais instabilidade hemodinâmica e mais severa doença respiratória na
primeira semana de vida.

hemorragia intraventricular Grau III (2)com o
correspondente infarto hemorrágico periventricular
ipslateral (1) (Margotto PR)
Hemorragia intraventricular Grau III à direita (2) e Infarto hemorrágico
periventricular ipsilateral (1). Em (C) e (D), peças anatômicas com os respectivos
achados ultrassonográficos (Margotto,PR)

As hemiparesias espásticas (ou quadriparesias assimétricas) e déficits intelectuais são as seqüelas do infarto
hemorrágico periventricular. As hemiparesias espásticas caracteristicamente afetam tanto as extremidades
inferiores quanto as superiores, devido à localização do foco da lesão, que afeta as fibras descendentes para as
extremidades inferiores e superiores.
O ultrassom é o principal método para o diagnóstico in vivo. No corte coronal,
visualizamos uma lesão uni ou bilateral, claramente assimétrica, de forma triangular
ou piramidal (formato de leque), de alta ecodensidade, radiando-se do ângulo externo
do ventrículo lateral.
 A evolução característica da grande ecogenicidade periventricular é a formação dos
cistos; diferente da leucomalácia periventricular, os cistos são únicos e grandes e
raramente desaparecem com o tempo, podendo se comunicar com o ventrículo
 A despeito dos avanços da medicina perinatal, o IHP continua sendo uma importante
complicação da prematuridade, com grande impacto no neurodesenvolvimento.
 .Diferente da leucomalácia periventricular, o IHP é unilateral e se bilateral (pode
ocorrer em 14 dos casos), é claramente assimétrico. Quando a hemorragia
intraventricular é bilateral, geralmente é maior no lado em que ocorreu o IHP.

A hemorragia pulmonar tem sido mostrado ser um preditor independente para
maior severidade do IHP
 A prevenção do infarto hemorrágico periventricular está diretamente relacionada
à prevenção da hemorragia intraventricular. Com a melhor assistência neonatal e
com o maior uso do esteróide pré-natal, a HIV tem diminuído e,
conseqüentemente, o infarto hemorrágico periventricular também.

Hidrocefalia fetal e neonatal (significado da dilatação ventricular
no feto e recém-nascido)
Autor(es): Paulo R. Margotto
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O artigo de Leviton et al resume as evidências de que a ventriculomegalia é
melhor vista como uma forma de lesão da substância branca. O estudo de Kuban
e col. dá suporte a este ponto de vista. Neste estudo, os RN com
ventriculomegalia apresentam um risco quase 50 vezes maior de ter
ecogenicidade ou ecoluscência parenquimatosa, em relação aos RN sem
hemorragia intraventricular e ventriculomegalia. A hemorragia intraventricular
pode contribuir de alguma forma na patogênese da lesão da substância branca,
mas não tanto quanto a ventriculomegalia. Segundo Kuban et al, embora a
ventriculomegalia possa ser um marcador indireto da lesão da substância branca,
muitos RN neste estudo com ventriculomegalia foram identificados
precocemente (dentro de semanas de nascimento), tornando assim improvável a
hipótese que a lesão da substância branca levaria a algum grau de atrofia,
resultando no hidrocéfalo ex-vácuo. Embora a maioria dos RN com
ventriculomegalia apresente hemorragia intraventricular, isto não é
universalmente verdadeiro. A persistente ventriculomegalia nos RN que não
apresentam hemorragia intraventricular sugere ter ocorrido injúria pré-natal ou a
falta de um desenvolvimento normal da substância branca. A ventriculomegalia,
evento que ocorre mais nos RN de menores idades gestacionais, permite a
entrada de entidades tóxicas ao cérebro, possivelmente citocinas, para a
substância branca, devido o rompimento do epêndima da parede ventricular.
Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos
prematuros extremos (ressonância magnética x ultrassonografia
cerebrais)
Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido por
Paulo R. Margotto
No moderno tratamento intensivo, a leucomalácia cística, identificada ao
ultra-som, é um achado muito incomum, principalmente nos RN abaixo de 26
semanas Em estudo recente de Inder et al, envolvendo de 96 RN pré-termos
utilizando a ressonância magnética, a leucomalácia cística esteve presente em
somente 4% e 35,4% dos RN tiveram achados não císticos de lesão na substância
branca. Maalouf et al, utilizando a ressonância magnética, não detectaram injúria
cística na substância branca e no entanto, 79% destes RN a termo apresentaram
lesão na substância branca não cística. Assim, o conceito atual de leucomalácia
periventricular deve incluir não somente as lesões císticas mas também o
envolvimento mais difuso da substância branca cerebral.
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Como se referem Dammann e Leviton, comentando o estudo de
Woodward et al, a ventriculomegalia é melhor vista como uma forma de lesão
da substância branca. Segundo Ment et al, a ventriculomegalia secundária a
redução do volume da substância branca, sugere um profundo efeito no padrão e
nível da conectividade córtico-cortical e córtico-fugal. Os estudos clínicos
informam que estas crianças com ventriculomegalia sofrem não somente
anormalidades nos testes de resposta evocada visual, como também no
desempenho motor visual. Na coorte de RN com leucomalácia no estudo de
Pierrat et al a ventriculomegalia foi um bom preditor de paralisia cerebral (29 de
30 RN com ventriculomegalia ao redor do termo desenvolveram paralisia
cerebral).
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Lesões cerebrais em prematuros: diagnóstico inicial e
seguimento
Autor(es): Maria I. Argyropoulou. Realizado por Lívia
Jacarandá de Faria e Paulo R. Margotto
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O espectro de lesões responsáveis por encefalopatia em prematuros compreende a leucomalácia
periventricular (LPV) com componente necrótico focal ou difuso, hemorragia da matriz germinativa e
intraventricular, infarto hemorrágico parenquimatoso e hidrocefalia pós-hemorrágica.

A leucomalácia periventricular (LPV) se refere a um espectro de anomalias da substância
branca. Apresenta dois componentes: um componente focal profundo (LPVf) caracterizado por
necrose de todos os elementos celulares na substância branca periventricular, resultando na
formação de macro ou microcistos e um componente difuso (LPVd), caracterizada por lesão de
oligodentrócitos premielinizantes (pré-Ols) e associada a astrocitose e microgliose . A
oligodendroglia produz moléculas guia e é responsável pela mielinização . Qualquer lesão
afetando os pré-OLs pode resultar em hipomielinização e alterações microestruturais na
conectividade (9). Inflamação, excitoxicidade, hipoxia-isquemia e exposição a radicais livres
tem sido considerados responsáveis pelo desenvolvimento de LPV .

Infarto hemorrágico periventricular: Atualmente, o comprometimento da drenagem venosa
seguido por infarto hemorrágico é a teoria mais aceita para o desenvolvimento de hemorragia
parenquimatosa paraventricular, conhecida como infarto hemorrágico periventricular (IHP) . A HIV está quase
sempre presente com o IHP e é considerada a causa de base do comprometimento venoso por compressão das
veias terminais que se estendem sob a matriz germinativa . Esse tipo de lesão se desenvolve mais
frequentemente em bebês de baixa idade gestacional e baixo peso e traz uma alta taxa de mortalidade.
O presente estudo de Logan et al mostrou que os fatores implicados na lesão da
substância branca com base na presença de lesões hipoecóicas isoladas (leucomalácia,
geralmente lesões simétricas) e lesões hipoecóicas acompanhadas ou precedidas de
hemorragia intraventricular (infarto hemorrágico periventricular, na expressiva maioria
das vezes, lesões assimétricas do mesmo lado da hemorragia intraventricular grau III)
são diferentes nos recém-nascidos de idade gestacional extremamente baixa.
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Fazer ecografia nestes recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional entre o 30 e o
40 dia, podemos detectar o infarto hemorrágico periventricular (IHPV) que ocorre
geralmente após a instalação da hemorragia intraventricular grau III (a compressão da veia
terminal pelos ventrículos distendidos e a explicação mais plausível no momento).
Como fatores de risco para o IHPV se destacam no presente estudo: a maior gravidade
destes recém-nascidos, traduzida por menor idade gestacional, menor peso ao nascer
enterocolite necrosante, sepse tardia e após regressão logística, pior escore de
gravidade, acidemia, uso de ventilação mecânica, e necessidade de analgésicos
De interesse a informação de que o tratamento da hipotensão arterial não reduziu o risco
de lesão hipoecóica isolada (leucomalácia), provavelmente pela divergência na definição da
hipotensão e como tratá-la, além de que o fechamento cirúrgico precoce e tardio do canal
arterial e o seu não tratamento, também não se associou com maior risco de leucomalácia
periventricular.
Margotto, PR
Ao realizarmos a ultrassonografia cerebral nos recém-nascidos de idade gestacional
extremamente baixa, sempre enfocamos a lesão na substância branca que afeta tanto o
prognóstico motor como cognitivo e assim escrevemos nos laudos:

-hiperecogenicidade periventricular (na expressiva maioria das vezes, bilateral) que
pode ser um achado normal até 6-10 dias de vida. Após 10 e principalmente 14 dias de vida,
chamamos de hiperecogenicidade persistente (alguns autores chamam de leucomalácia
periventricular leve). Orientamos o acompanhamento na idade de 30 dias para verificarmos
o aparecimento de cistos (lesões hipoecóicas), caracterizando assim a leucomalácia
multicística e orientamos o acompanhamento com a Terapia Ocupacional

-indicamos também o acompanhamento com a Terapia Ocupacional se a
hiperecogenicidade persistente se acompanha com ventriculomegalia (sem hemorragia
intraventricular) com ou sem cistos.
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-hiperecogenicidade adjacente à hemorragia intraventricular grau III (na maioria das
vezes, unilateral), damos o diagnóstico de infarto hemorrágico periventricular e
acompanhamos, pois haverá a formação de uma grande lesão hipoecóica que poderá ou
não se comunicar com o ventrículo adjacente. Indicamos o acompanhamento com a Terapia
ocupacional.
Acreditamos na plasticidade cerebral
(“capacidade de ser formado ou moldado: cada experiência do pré-termo tem potencial para
alterar o desenvolvimento cerebral;diferente do que ocorre no cérebro do adulto”)

Margotto, PR
Dra. Marília Bahia e Dr. Paulo R. Margotto.