PROJETO INTEGRADO SUBMETIDO AO PROGRAMADE INICIAÇÃO
CIENTÍFICA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ –
RIBEIRÃO PRETO- SP
Estudo controlado sobre alterações cognitivas em pacientes
com Migrânea Crônica, utilizando ou não a medicação
topiramato
DOCENTES ENVOLVIDOS:
PROF DRA KAREN DOS SANTOS FERREIRA (MEDICINA)
DOCENTE DA DISCIPLINA DE NEUROLOGIA, DA FACULDADE DE MEDICINA DO CENTRO
UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL.
http://lattes.cnpq.br/6581544980937083
PROF DR MARCELO CEDRINHO CICIARELLI (MEDICINA)
DOCENTE DA DISCIPLINA DE NEUROLOGIA, DA FACULDADE DE MEDICINA DO CENTRO
UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL
http://lattes.cnpq.br/3094270946677226
PROF FERNANDA BELINASSI BALARINI (PSICOLOGIA)
DOCENTE DA FACULDADE DE PSICOLOGIA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE
RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL
http://lattes.cnpq.br/8248907193542314
RIBEIRÃO PRETO, MAIO / 2014
1 SUMÁRIO
INTRODUÇÃO:
Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que
dificultam situações sociais e atividades da vida diária. Sendo a migrânea, uma das principais
síndromes dolorosas crônicas em nossa população, e, considerando-se a escassez de estudos
relacionando migrânea crônica e comprometimento cognitivo, objetivou-se neste estudo realizar
esta avaliação.
OBJETIVOS: Avaliar em pacientes com migrânea crônica utilizando ou não a medicação
topiramato, a presença de déficits cognitivos em comparação com grupo controle.
MÉTODOS: A pesquisa será desenvolvida com pacientes atendidos em consultas neurológicas de
ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos e máxima de 50 anos, que tenham migrânea crônica
com ou sem aura de acordo com os critérios da International Headache Society, utilizando ou não
topiramato como medicação preventiva. Serão avaliados através de questionário a frequência de
crises de cefaleia, intensidade de crises de cefaleia, dose de medicações utilizadas, diagnóstico de
depressão e ansiedade. Posteriormente serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica, através
de baterias de testes específicos.
RESULTADOS ESPERADOS: Espera-se detectar se existe uma baixa performance em testes
cognitivos, para os pacientes com migrânea crônica, sem relação com outros fatores, tais como
ansiedade, depressão e uso de medicações.
2 INTRODUÇÃO
De um modo geral, cefaleia é um sintoma freqüente na população, sendo a sua prevalência
ao longo da vida de 93% nos homens e 99% nas mulheres. Cefaleia é a principal razão para
consultas neurológicas em atendimentos de ambulatório. Estima-se que 5 a 10 % da população
procura um médico durante a vida devido a cefaleia (RASMUSSEN, 2001; BECKER,
GLADSTONE; AUBE, 2007). As principais cefaleias primárias são a do tipo tensional e a
migrânea. A migrânea é um tipo de dor craniana com duração de 4 a 72 horas, caracterizada por
forte intensidade, latejante ou pulsátil, piorando com as atividades diárias, sendo unilateral em 2/3
dos casos, podendo ser acompanhada de sintomas tais como náuseas, vômitos, fotofobia e
fonofobia. Pode haver cinco fases detectáveis numa crise típica de migrânea: pródromo ou sintomas
premonitórios, aura, cefaleia, sintomas associados (náuseas, fotofobia) e pósdromo (fadiga,
exaustão) (SPECIALI; SILVA, 2002; THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF
HEADACHE DISORDERS, 2013) .
Em 2004, foi publicada a segunda edição da Classificação Internacional de Cefaleias, que
introduz o termo "migrânea crônica", mantido na terceira edição desta Classificação em 2013 (THE
INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF HEADACHE DISORDERS, 2013). Esta cefaleia
corresponde a uma migrânea que persiste por pelo menos 15 dias no mês, ao longo de pelo menos
três menos consecutivos. O fato é que a cronificação da dor diz respeito não só a um período de
tempo específico, mas também, a alterações na modulação de dor ao nível do tronco cerebral e
encéfalo, desenvolvidas pelos pacientes com esta doença (SPECIALI; SILVA, 2002). Na América
Latina, os estudos epidemiológicos sobre a migrânea crônica realizados revelaram as seguintes
prevalências: 5,12% (Brasil), 6,9% (Cuba) e 7,76%(Colômbia) (GIAZOMOZZI; ET AL,2013).
2.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIGRÂNEA CRÔNICA:
A. Cefaleia em pelo menos 15 dias no mês por 3 meses consecutivos, preenchendo critérios B e C
B. Em pacientes que apresentaram pelo menos 5 crises típicas fechando critérios para migrânea
com ou sem aura.
C. Em pelo menos 8 dias no mês apresentam:
Cefaleia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou com tratamento ineficaz)
Dois de: localização unilateral, caráter pulsátil, intensidade moderada ou forte e exacerbada por
atividades físicas.
Pelo menos um dos seguintes: náusea e/ou vômitos, fotofobia e fonofobia
D. Melhora com ergóticos e triptanos.
E. Não atribuída a outro transtorno
(THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF
HEADACHE DISORDERS, 2013).
3 MIGRÂNEA CRÔNICA E QUEIXAS COGNITIVAS:
Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que dificultam
situações sociais e atividades da vida diária. Estudo publicado em 2013 objetivou avaliar
sistematicamente e avaliar criticamente a literatura sobre a função da memória de trabalho em
pessoas com dor crônica, através de uma meta-análise (BERRYMAN; ET AL, 2013). Apesar da
grande heterogeneidade nos trabalhos revisados, houve resultado significativo consistente em favor
de um melhor desempenho por controles saudáveis com relação a pacientes com dor crônica em
testes cognitivos. É sugerido também que pesquisas futuras sejam realizadas, bem como métodos
padronizados de testes.
O mecanismo exato que sustenta a relação complexa entre a dor e memória ou atenção não
foi completamente compreendido. Há uma relação direta entre atenção, retenção transitória de
informações e memória imediata e a atividade de neurônios do córtex pré-frontal. Qual seria a base
fisiológica deste achado? Em primeiro lugar, as mesmas redes neurais que são usadas para muitas
funções cognitivas são também usadas para funções nociceptivas. Em segundo lugar, sensações
corporais podem levar o indivíduo a um estado de hipervigilância e desviar a atenção de de outras
tarefas cognitivas. Isso dificulta uma resposta eficaz às novas informações. Estes achados sustentam
o ''modelo neurocognitivo da dinâmica de atenção à dor '' (BERRYMAN; ET AL, 2013).
Estudos envolvendo Ressonância magnética convencional demonstraram que pacientes com
migrânea tem risco aumentado de lesões isquêmicas em substância branca, chamadas algumas
vezes de "substrato de migrânea". Este risco existe para pacientes com e sem aura, sendo
aumentado em pacientes com migrânea com aura e migrânea crônica. Assim, efeitos cumulativos da
migrânea no sistema nervoso central foram demonstrados, embora a implicação funcional destes
achados ainda permanece obscura. À longo prazo, acredita-se que estas lesões causariam déficits
cognitivos nestes pacientes (SCHWEDT; DODICK, 2009).
Existem fatores confundidores importantes ao se avaliar um paciente com migrânea e
queixas cognitivas. Em primeiro lugar, muitos destes pacientes apresentam transtorno depressivo ou
ansioso envolvidos, comorbidade que frequentes em migranosos, que são relacionados a déficits
atencionais e desempenho prejudicado em testes cognitivos. Em segundo lugar, algumas
medicações utilizadas com frequência pelos pacientes com migrânea, assim como o topiramato, já
foram comprovadamente descritas como causadoras de déficits cognitivos. Estudo publicado em
2013, avaliando trinta pacientes com migrânea crônica e 30 controles saudáveis, detectou baixa
performance em testes cognitivos, para os pacientes com migrânea crônica, aparentemente sem
relação com outros fatores (SANTOS-LASAOSA; ET AL, 2013).
3.1 TOPIRAMATO E QUEIXAS COGNITIVAS
Medicações utilizadas para tratamento da dor crônica (tais como anticonvulsivantes) podem
afetar o desempenho cognitivo. Mas seriam justificativa isolada para o déficit cognitivo encontrado
em pacientes com cefaleia? Assim como em outras doenças crônicas, existem muitos fatores
confundidores relacionados ao déficit cognitivo, como transtorno depressivo e ansioso (LEE; ET
AL, 2013; SILBERSTEIN; ET AL, 2011)).
Achados de Ressonância magnética funcional (FMRI) em pacientes e controles usando
Topiramato, encontraram déficits em áreas da rede de linguagem. Estes dados sugerem um
mecanismo pelo qual TPM prejudica o processamento cognitivo durante a função da linguagem,
seja tanto para uso crônico quanto para dose única (YAMADA; ET AL, 2013).
Outro estudo duplo-cego controlado publicado em 2011, detectou que o topiramato causa
déficits cognitivos dose-dependentes, a partir de 06 semanas de uso (LORING; ET AL, 2011).
4 TESTES COGNITIVOS:
Montreal Cognitive Assessment (Moca) (FREITAS ; ET AL, 2010) constitui um instrumento breve
de rastreio cognitivo. Originalmente desenhado para o rastreio do comprometimento cognitivo leve,
o processo de construção do teste prolongou-se ao longo de cinco anos, tendo sido efetuados
sucessivos aperfeiçoamentos à sua estrutura. A versão final deste instrumento representa um método
rápido, prático e eficaz na distinção entre desempenhos de adultos com desempenho cognitivo
normal e adultos com déficit cognitivo. O Moca é constituído por um protocolo de uma página, cujo
tempo de aplicação é de aproximadamente 10 minutos, avaliando oito domínios cognitivos
(atenção, funções executivas, cálculo, linguagem, memória de trabalho e evocação, abstração,
orientação, processamento visuo-espacial) contemplando diversas tarefas em cada domínio. Deste
modo, O Moca configura-se como um instrumento mais sensível aos estádios de déficit leve e mais
adequado ao rastreio cognitivo da população com escolaridade mais elevada.
Teste das Trilhas Coloridas (TTC) (RABELO; ET AL, 2010): avalia atenção visual e flexibilidade
mental. Consiste em duas etapas: 1 e 2. O participante deve ligar, com o uso de um lápis, 25
estímulos-alvo em uma folha de papel, em menor tempo possível. Na etapa 1, os estímulos
consistem em números de 1 a 25, devendo ser ligados na ordem crescente (1, 2, 3, 4, etc.). Na etapa
2, os números (1 a 25) se apresentam em duas cores (rosa e amarelo), devendo ser ligados de forma
alternada entre elas. A pontuação final consiste no tempo necessário pelo participante para
completar cada uma das etapas. Tempo aproximado de aplicação: 5 minutos.
Teste de Stroop (STROOP, 1935): avalia atenção seletiva e controle inibitório para interferência de
estímulos. Consiste em 3 cartões, sendo o primeiro composto por bolinhas coloridas (verde, azul,
amarelo e vermelho), o segundo por palavras neutras escritas com as mesmas cores das bolinhas e,
o terceiro, com nomes de cores escritos em cores que conflitam com o da escrita. O participante
deve verbalizar as cores impressas no cartão o mais rápido que conseguir. Tempo aproximado de
aplicação: 5 minutos.
Subteste Dígitos da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia a atenção auditiva (ordem direta) e a
memória operacional (ordem inversa). Na etapa “ordem direta”, aplicada primeiramente, são
apresentadas oralmente oito séries de números que devem ser repetidas pelo participante, na mesma
ordem lida pelo autor. Na etapa “ordem inversa”, sete séries de números são apresentadas oralmente
pelo examinador, as quais devem ser repetidas na ordem contrária pelo participante. Em ambas
etapas, há um aumento gradual do número de dígitos em cada série. A interrupção de cada etapa se
dá quando o participante fracassa em duas tentativas do mesmo item.
Subteste Vocabulário da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia o desenvolvimento da
linguagem pela definição de vocábulos. Constitui-se em 33 palavras, cujos significados devem ser
fornecidos oralmente pelo participante. A tarefa é interrompida após 6 erros consecutivos. Tempo
aproximado de aplicação: 10 minutos.
Subteste Raciocínio Matricial da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia o raciocínio abstrato
não verbal. É composto por 26 itens, que seguem uma seqüência lógica de figuras apresentadas de
forma incompleta, sendo necessário que o participante escolha, dentre 5 alternativas possíveis,
aquela que melhor preenche a seqüência lógica. Tempo aproximado de aplicação: 15 minutos.
RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test) (MALLOY-DINIZ; ET AL, 2000): avalia os
processos de aprendizagem, evocação e reconhecimento da memória episódica verbal. É composto
por uma lista de 15 palavras (Lista A), lidas em voz alta para o participante, por cinco vezes
consecutivas. Um teste de evocação espontânea segue cada uma das tentativas. Após a quinta
tentativa, uma lista de interferência, também constituída por 15 palavras (Lista B), é lida ao
participante, sendo seguida de evocação espontânea da mesma. Logo após, pede-se ao participante
que tente se recordar das palavras da Lista A, sem que essa seja reapresentada. Após intervalo de 20
minutos, o qual é preenchido com outras atividades, solicita-se ao participante que tente se recordar,
novamente, das palavras da Lista A. Por fim, segue-se a fase de reconhecimento, na qual o
participante deve indicar as palavras da Lista A, misturadas dentre outras 35 palavras, sendo 15 da
Lista B.
5 PROBLEMA
Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que dificultam
situações sociais e atividades da vida diária. Apesar da grande heterogeneidade nos trabalhos
revisados, houve resultado significativo consistente em favor de um melhor desempenho por
controles saudáveis com relação a pacientes com dor crônica em testes cognitivos. É sugerido
também que pesquisas futuras sejam realizadas, bem como métodos padronizados de testes.
5.1 JUSTIFICATIVA
Sendo a migrânea, uma das principais síndromes dolorosas crônicas em nossa população, e,
considerando-se a escassez de estudos relacionando migrânea crônica e comprometimento
cognitivo, objetivou-se, neste estudo, realizar esta avaliação.
5.2 OBJETIVOS
Objetivos
Avaliar em pacientes com migrânea crônica utilizando ou não a medicação topiramato, a
presença de déficits cognitivos em comparação com grupo controle. Avaliar a presença de fatores
que possam influenciar na avaliação, tais como sintomas depressivos e ansiosos, através d eanálise
estatística adequada.
6 MÉTODOS
A pesquisa será desenvolvida revisando-se prontuários de pacientes atendidos em consultas
neurológicas, no Ambulatório de Neurologia da Faculdade de Medicina do Centro Universitário
Barão de Mauá. Serão incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos e
máxima de 50 anos, que tenham migrânea crônica com ou sem aura de acordo com os critérios da
IHS, em dois grupos: utilizando ou não topiramato como medicação preventiva, que concordarem
em assinar o termo de consentimento esclarecido.
Estes pacientes serão recrutados por contato telefônico, sendo realizada entrevista
pessoalmente para avaliação de dados demográficos e dados clínicos, além de testes
neuropsicológicos para avaliação cognitiva. (anexos 1 e 2)
Será recrutado um grupo controle de pacientes pareados por sexo e idade, sem diagnóstico
de migrânea, utilizando quaisquer outras medicações que não sejam o topiramato.
6.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
1. Pacientes homens ou mulheres maiores que 18 anos e menores que 50 anos.
2. Presença de migrânea crônica com ou sem aura, segundo os critérios diagnósticos da
Classificação Internacional das Cefaléias - 2013
3.
Uso ou não da medicação Topiramato para tratamento da Cefaleia.
6.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
1. Pacientes com menos de 18 anos ou mais de 50 anos.
2. Alterações mentais que impeçam de responder os testes cognitivos.
3. Não concordância em assinar o Termo de consentimento informado.
6.3 DADOS CLÍNICOS
Serão avaliados através de questionário a idade, sexo, diagnóstico da cefaleia, frequência de
crises de cefaleia, intensidade de crises de cefaleia, dose de medicações utilizadas, uso de
analgésicos, diagnósticos médicos prévios, uso de outras medicações, diagnóstico de depressão
(Inventário de Beck para Depressão) e ansiedade (Inventário de Beck para Ansiedade), avaliação de
impacto na qualidade de vida pelo Questionário Midas(FRAGOSO, 2002). Posteriormente serão
submetidos a uma avaliação neuropsicológica que incluirá o teste Moca (Montreal Cognitive
Assessment) validado para o português, Teste das Trilhas Coloridas, Teste Stroop Victoria (para
atenção e memória de trabalho), Subteste de dígitos, vocabulário e raciocínio matricial da WAIS
III, RAVLT .
6.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Com os dados assim obtidos será construído um banco de dados e posterior análise dos
achados através do programa SPSS versão 18.0 (SAS/ STAT USER´S GUIDE, 1999). Serão
aplicados os testes de Kolmogorov-Smirnov para definir o tipo de distribuição das variáveis; para
aquelas que tiverem uma distribuição normal serão usados testes paramétricos como o teste t de
Student e variáveis que não apresentarem distribuição normal serão avaliadas com testes não
paramétricos de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis. Na análise das variáveis categóricas, será
aplicado o teste X2 ou o teste exato de Fisher, conforme a frequência esperada nas células.
7 ASPECTOS ÉTICOS
Para que se obtenha aprovação ética do presente estudo será este submetido ao Comité de
Ética do Centro Universitário Barão de Mauá. Os riscos envolvidos para o participante serão
mínimos. Será mantida privacidade e confidencialidade sobre as informações obtidas bem como
sigilo sobre os nomes dos sujeitos envolvidos.
8 CRONOGRAMA
ATIVIDADES
Rastreio dos prontuários
Coleta dos dados e informatização
Análise estatística dos dados
Aprimoramento bibliográfico
Reuniões com o Orientador
Conclusão e redação
*a partir da aprovação do projeto
01-04*
MESES
04-06
06-10
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
10-12
X
X
X
X
9 CUSTOS/ ORÇAMENTO:
Os gastos com esta pesquisa serão de responsabilidade dos pesquisadores envolvidos.
ATIVIDADE / MATERIAL
Papel sulfite - 500 folhas
Cartucho impressao HP 21 preto
R$12,00
R$36,00
CD graváveis 3 unidades
Canetas e lápis
R$ 5,00
R$10,00
Total
R$ 63,00
10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
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ANEXO 1: PROTOCOLO DE PESQUISA
Nome:_____________________________________________________ Data:__________ SEXO______
IDADE_________________ESTADO CIVIL____________________
Altura:__________ Peso:___________
* DIAGNÓSTICO DA CEFALEIA______ __________________
1. HÁ QUANTO TEMPO O PACIENTE TEM CEFALEIA______________________________ (ANOS OU MESES)
2.QUAL É A FREQÜÊNCIA DA CEFALEIA _____________________(DIAS NO MÊS)
3. QUAL É A CARACTERÍSTICA DA CEFALEIA (PULSATIL , APERTO, PONTADA)____________________
4. DE 0 A 10, QUAL A INTENSIDADE MÁXIMA DE SUA CRISE
SEM DOR
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
DOR MÁXIMA
5.HÁ NÁUSEAS?_________________ FOTOFOBIA?_____________________FONOFOBIA?________________
6. QUAIS MEDICAÇÕES UTILIZA? (TODAS)
7. UTILIZA TOPIRAMATO? __________ DOSE DE TOPIRAMATO UTILIZADA ________________(MG AO DIA) HÁ _____________________ (MESES)
8..QUAL É A FREQÜÊNCIA DO USO DE ANALGÉSICOS _____________________(DIAS NO MÊS)
9. A DOR ATRAPALHA AS SUAS ATIVIDADES DO DIA A DIA? ______________________
10.O PACIENTE FALTA AO TRABALHO POR CAUSA DE DOR DE CABEÇA ? ______________________
11.COMORBIDADES
12. USO CAFEÍNA? _____________
BEBIDA ALCÓLICA? _________________
13. TEM QUEIXAS DE MEMÓRIA? _______________SE SIM, ESTE PROBLEMA ATRAPALHA SEU TRABALHO?______________________
SUA RELAÇÃO COM OUTRAS PESSOAS? ____________________________
14. Questionário MIDAS
ANEXO 2
ANEXO 3:
PROTOCOLO DE PESQUISA EM DORCENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Confirmo por este meio que fui informado (a) sobre a natureza do estudo intitulado Estudo
controlado sobre alterações cognitivas em pacientes com Migrânea Crônica, em
uso ou não de Topiramato, os processos a serem seguidos, os benefícios e riscos envolvidos
neste estudo. Confirmo igualmente ter recebido, lido e compreendido a informação constante do
documento INFORMAÇÃO AO PACIENTE sobre o mesmo estudo, tendo tido oportunidade de ser
esclarecido (a) quanto às dúvidas e questões por mim colocadas.
Estou ciente de que os resultados deste estudo serão processados e publicados num relatório
de pesquisa e compreendi que posso retirar-me em qualquer momento do estudo, sem que tenha
qualquer penalidade ou perda de benefícios.
Assim, eu,___________________________________________________________
abaixo assinado, tendo recebido as informações e ciente dos meus direitos, concordo em participar
desse estudo.
Ribeirão Preto ,_____ de _________________ de ________.
____________________________________________________
Assinatura do voluntário