Jose G Speciali Prof. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP) Migrânea • Hipersensibilidade (herdada) • Sensibilização - periférica - central Migrânea hemiplégica familiar (MHF) • Há 3 loci conhecidos para a MHF – MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) – MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos) FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+ channel chr 19 FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase chr 1q23 – FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios) Dismodulação cortical - Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q (Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5) - Presença de depressão alastrante cortical DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética premonitórios aura dor sintomas gastrointestinais Remissão Migrânea Persistência Progressão Sem sintomas após período de tempo variável Relativa estabilidade clinica sem fatores de risco para progressão Clinica -Evolução para migrânea crônica Funcional - Modificações na PAG - Sensibilização central Anatômica - Lesões no cérebro - Lesões fora do cérebro Sensibilização Central • Sensibilização leva à: – Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos – E recrutamento de aferências nociceptivas silenciosas – Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia. Sensibilização Central • Alterações no processamento cortical da dor • Estruturas do tronco cerebral – Substância periaquedutal (região ventro-lateral): canais de cálcio tipo P/Q – Núcleo mediano da rafe – “Locus Coeruleus” • O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea: – dismodulação nociceptiva – sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois eixos. • Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%. J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo • Apenas 5% deles recebem tratamento adequado • Tratamento preventivo não é fácil pois: – cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros – as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA – tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 DIFICULDADES do PACIENTE • o paciente migranoso é habitualmente jovem, sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração • o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’ TRATAMENTO PROFILÁTICO J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 MIGRÂNEA INDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA. NÃO BETABLOQUEADOR SIM TRICÍCLICO TRATAMENTO AGUDO (quanto à intensidade) TRATAMENTO PROFILÁTICO 1. dismodulação nociceptiva 2. sensibilização central INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL FLUNARIZINA DIVALPROATO de SÓDIO TOPIRAMATO Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine Comorbid Condition Drug Effic acy Adverse Events Relative Contraindication Relative Indication Beta blockers 4+ 2+ Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes Hypertension, angina Antiserotonin Pizotifen Methysergide 4+ 4+ 2+ 4+ Obesity Angina, vascular disease Orthostatic hypotension 2+ 4+ 1+ 2+ Constipation, hypotension Parkinson's disease, depression Aura, hypertension, angina, asthma Dizziness, vertigo 4+ 2+ 4+ 2+ 1+ 4+ Mania, urinary retention, heart block Mania Unreliable patient Depression, anxiety, insomnia, pain Depression, OCD Refractory depression 4+ 2+ 4+ 2+ 2+ 2+ Liver disease, bleeding disorders Liver disease, bleeding disorders Kidney stones Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety Calcium channel blockers Verapamil Flunarizine Antidepressants TCAs SSRIs MAOIs Anticonvulsants Divalproex/valpr oate Gabapentin Topiramate NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+ (lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence. Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4 • Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum: • Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos • No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração • Sua ação até certo ponto é dose dependente NEUROMODULADORES J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea • Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina • As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas • Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration CONCLUSÕES • Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea • Atuam na modulação da instabilidade neuronoglial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise • E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos