AULA 12
Questão clínica: Tratamento/prevenção
Estudos de intervenção (experimentais)
Ensaios clínicos randomizados
Estudos de Intervenção (Experimentais)
Ensaios (trials) Randomizados

O investigador manipula o fator de exposição

Os indivíduos são alocados de forma aleatória:
. grupo exposto (a um fator de proteção ou
tratamento)
. grupo controle (placebo ou tratamento
convencional)
Randomized Clinical Trial on Ivermectin versus
Thiabendazole for the Treatment of
Strongyloidiasis. Zeno Bisoffi et al. Plos one 2011
• Objetivo:
O estudo queria comparar a eficácia da ivermectina,
administrada em dose única de 200 mg/kg, e do
tiabendazol, administrado em 2 doses diárias de 25
mg/Kg durante 2 dias, para curar estrongiloidíase.
Como fizeram o estudo?
Ensaio clínico: diagrama
Desfecho
+
Intervenção
em estudo
População
de estudo
Desfecho
(-)
Alocação
randomizada
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t=0
t = final
Desenho e população do estudo (Bisoffi et al.)
Estudo prospectivo, randomizado, aberto, ensaio clínico fase III ,
realizado no Centre for Tropical Diseases (CTD), Sacro Cuore
Hospital, Negrar (Verona, Italy). Pacientes elegíveis: homens e
mulheres com mais de 5 anos de idade e pesando mais que
15kg, vivendo em área não-endêmica. O diagnóstico de
estrongiloidíase foi por sorologia (indirect immune fluorescent
antibody test - IFAT).
Critérios de Exclusão: gravidez ou aleitamento, doenças
neurológicas, forma disseminada da doença, imunodeficiências,
viagens a países endêmicos. Pacientes HIV + foram excluídos
apenas se CD4+ < 400/ml.
Ensaio clínico: diagrama
Desfecho
+
Intervenção
em estudo
População
de estudo
Desfecho
(-)
Alocação
randomizada
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Randomização (Bisoffi et al.)
Os pacientes foram alocados de forma randômica (ou aleatória)
para um dos braços do estudo (na razão de alocação 1:1)
Group A: ivermectina 200 mg/kg em dose única.
Group B: tiabendazol, 25 mg/Kg 2x dia por 2 dias.
A lista de randomização foi gerada por computador por um
bioestatístico (não envolvido diretamente com outros aspectos do
estudo) e entregue à enfermagem (também não envolvida), que
mantinha a lista guardada em uma gaveta trancada.
Quando um paciente era considerado elegível e havia dado
consentimento informado, ele era recrutado por um dos
investigadores (ZB, AA, GM, MA, MB or SM) que incluía o paciente
no estudo. A enfermeira então consultava a lista e dizia para qual
grupo o paciente tinha sido alocado.
RANDOMIZAÇÃO
É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação,
geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios.
Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a
mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático
ou terapêutico em teste ou ao grupo controle.
Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há autoseleção nem interferência do investigador
Tabela baseline após randomização (Bisoffi et al.)
Bisoffi et al. 2011; 26(6):412-6
RANDOMIZAÇÃO
• Sucesso depende de:
• Geração adequada de um sequência imprevisível (porém
reprodutível)
• Ocultamento desta sequência até o momento da alocação O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a
equipe de campo não saibam, com antecedência, a que
tratamento a próxima pessoa será alocada.
• Tamanho da amostra
Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos
podem não ficar comparáveis, sendo necessário controlar
fatores de confundimento
Tamanho amostral (Bisoffi et al.)
O tamanho amostral foi determinado com base no desfecho
primário. O ensaio foi desenhado para detectar uma
diferença na eficácia de pelo menos 15% com poder de 80%
e p,0.05 para hipótese alternativa, bicaudal e com eficácia
mínima de 70% para a medicação menos eficaz. A amostra
necessária foi de 133 indivíduos em cada grupos.
Considerando margem para perdas, planejou-se um total
de150 pacientes para cada grupo de tratamento.
Ocultamento (concealment)
• O ocultamento do processo de randomização é importante
para evitar manipulações da alocação que podem
comprometer a comparabilidade dos grupos.
• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou
não um paciente no estudo deve anteceder a sua
randomização.
• Consequências do não ocultamento:
Estudos com proteção inadequada contra desvendamento
apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do
que ensaios com esquemas adequados.
Ocultamento (Bisoffi et al.)
Como a randomização não foi em blocos, não havia
como o investigador prever qual seria a próxima
alocação (para ivermectina ou tiabendazol).
Portanto, procedimentos mais rigorosos ( como o uso de
envelopes selados com a identificaçãio única e indicação
da alocação) não foram considerados necessários.
Ensaio clínico: diagrama
Desfecho
+
Intervenção
em estudo
Ivermectina
População
de estudo
Desfecho
(-)
Alocação
randomizada
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Tiabendazol
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Exposição em ensaios clínicos
Intervenção
• Grupo exposto
– Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia
– Profilaxia – vacina, atividade física
• Grupo não-exposto
– Tratamento padrão, conservador
– Placebo
PLACEBO
• Técnica especial de mascaramento (cegamento)
• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em
formato, gosto, doses, via de administração porém sem função
farmacológica ou terapêutica.
• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem
se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua
biologicamente)
• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste,
mas nem sempre pode ser usado.
• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo
“tratado” – efeito placebo) e do investigador
Intervenções (Bisoffi et al.)
Ivermectina (tabletes 3 mg) foi administrada em uma
única dose de 200 mg/kg em jejum, e os pacientes eram
orientados a manter o jejum por mais 2 horas.
Tiabendazol (tabletes 600 mg) foi administrado com
alimento, em 2 doses diárias de 25 mg/Kg, por 2 dias.
A ingestão dos medicamentos foi diretamente observada
pela enfermagem. Os pacientes foram agendados para
retornara 2 vezes: após 1 mês e após 4 meses.
Ensaio clínico: diagrama
Desfecho
+
Intervenção
em estudo
Ivermectina
População
de estudo
Desfecho
(-)
Alocação
randomizada
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Tiabendazol
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho em ensaios clínicos
• Desfecho primário – evento mais importante sobre o
qual o investigador quer intervir
• Desfechos secundários – outros eventos que podem
ser modificados pela intervenção
• Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados
pelos tratamentos em comparação
• Importante: os desfechos devem ser definidos a priori
Desfechos (outcomes)
Desfecho primário: cura no tempo 2 (T2: 4 a 6 meses após
recrutamento), definida como: coprocultura negativa para S.
stercoralis, E IFAT negativa (ou queda de 2 ou mais titulações).
Desfecho secundário: reações adversas (grau 1 a 5 como
definida abaixo). Todas as reações adversas descritas pelos
pacientes nos dias 1 e 2 de tratamento assim como aquelas
registradas nas visitas de retorno.
Seguimento (Bisoffi et al.)
• At both follow-up visits, clinical history and examination were
carried out and a full blood count (FBC) was performed. At the
second visit only, IFAT was performed, and so was a stool agar
plate culture (if positive on recruitment).
• If the patient did not present for the second follow-up visit,
the investigator had to contact her/him and fix another
appointment.
• The second follow-up visit, at which the efficacy outcomes
were assessed, was considered still valid up to 6 months from
the treatment. Patients who did not present within the 6
months were considered lost to follow-up.
MASCARAMENTO (ou cegamento)
Ensaios abertos vs. ensaios
cegos ou mascarados
A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, para
não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o
avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e
responsável pela análise dos dados)
Fluxograma de participação
Análise
Seguimento
Alocação
Recrutamento
Avaliados quanto à
elegibilidade (n=)
Total de excluídos (n)
s/ critérios inclusão (n)
Recusa (n)
Outras razões (n)
Randomizados (n)
Alocados para intervenção em
teste (n)
Receberam/ não intervenção
(n) (dar razões)
Alocados para intervenção
convencional ou placebo (n)
Receberam/ não a intervenção (n)
(dar razões)
Perda seguimento (razões) (n)
Descontinuidade (razões) (n)
Perda seguimento (razões) (n)
Descontinuidade (razões) (n)
Aferição do desfecho
Aferição do desfecho
Analisados (n)
Excluídos da análise (razões) (n)
Analisados (n)
Excluídos da análise (razões) (n)
Consort statement, 2001
Ameaças à validade interna
Confundimento
doença
exposição
ivermectina
estrongiloidíase
fator
Idade
No estudo randomizado, se a randomização for bem sucedida,
todos os fatores de confundimento estarão igualmente
distribuídos
Ameaças à validade interna
Viés de seleção
erro na seleção dos participantes do estudo
é minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas
pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação
Viés de informação
erro na coleta dos dados do estudo
pode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente
nos 2 grupos de comparação, mas é minimizado se houver
mascaramento
Houve viés de seleção?
Houve viés de informação?
• O estudo foi um ensaio aberto, que se baseou exclusivamente
em resultados laboratoriais para avaliar o desfecho primário.
• Os porfissionais do laboratório eram mascarados quanto à
intervenção, e não tinham contato direto com os
investigadores e pacientes.
ANÁLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
por intenção de tratamento – para manutenção
dos grupos tal qual foram formados pela randomização
 Análise
– Análise por protocolo - com os que de fato completaram o
tratamento
Tabela de Contingência
Grupo
Desfecho
Não
desfecho
Total
Expostos
(grupo
a
b
a+b
C
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
experimental)
Não expostos
(grupo controle)
Total
Medida de Associação:
Risco Relativo
Ie=
(ou RT)
Ine=
(ou Rc)
Casos
entre expostos
a
Total de expostos
a +b
____________________
Casos entre
não expostos
c
Total de não expostos
c+d
Ex: RR =?
E a eficácia?
A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO
Questões:
• garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento
proposto é favorável.
• conhecimento por parte do paciente das possibilidades de
intervenção
• só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos
convencionais
• inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos
exposto e controle
• Uso de termo de consentimento informado
Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida
à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa
Vantagens dos ECR
 O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua
aplicação.
 Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos
de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).
 A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de
que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.
A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já
que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.
Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são
calculadas as medidas de associação.
Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente.
Alta credibilidade como produtor de evidências científicas
Desvantagens dos ECR
Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.
 Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de
seguimento e recusas de participar.
 Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à
múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no
estudo.
Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou
são expostos a um procedimento maléfico.
Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das
necessidades de cada indivíduo.
Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada
e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente
caro.