OUTRAS MEDIDAS E ANÁLISES PÁGINA 93 Uma medida atualmente muito utilizada, particularmente para relatar alcance dos resultados de ensaios clínicos - isolados ou quando reunidos numa meta-análise, é o chamado NNT Number Needed to be Treated Número Necessário a ser Tratado O Número Necessário a ser Tratado é o inverso da Redução Absoluta de Risco (RAR) NNT = 1 ——— RAR Sim, mas o que é Redução Absoluta de Risco ? A redução absoluta de risco (RAR) com dois diferentes tratamentos indica a diferença absoluta entre o risco de efeito com o tratamento 1 eo risco de efeito com o tratamento 2. PÁGINA F JAMA 1997;278:212-6 Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, Lacy CR, Perry HM Jr, Blaufox MD, Wassertheil-Smoller S, Black HR, Schron E, Berkson DM, Curb JD, Smith WM, McDonald R, Applegate WB JUSTIFICATIVA: A insuficiência cardíaca freqüentemente é precedida por hipertensão sistólica isolada, mas não se conhece a efetividade do tratamento antihipertensivo na sua prevenção. OBJETIVO: Avaliar o efeito do tratamento antihipertensivo escalonado, começando com diurético, sobre a ocorrência de insuficiência cardíaca em pessoas idosas com hipertensão sistólica isolada. DELINEAMENTO: Análise dos dados provenientes de ensaio clínico multicêntrico, casualizado, duplocego e controlado com placebo. PARTICIPANTES: Total de 4736 pessoas com idade 60 anos, com pressão arterial sistólica entre 160 e 219 mmHg e pressão arterial diastólica abaixo de 90 mmHg, que participaram do Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). INTERVENÇÃO: Tratamento anti-hipertensivo farmacológico escalonado, em que a droga do primeiro passo foi a clortalidona (12,5-25 mg) ou indistinguível placebo, e a droga do segundo passo foi atenolol (25-50 mg) ou indistinguível placebo. DESFECHO PRINCIPAL: Insuficiência cardíaca, fatal ou não fatal. RESULTADOS: Durante o período médio de seguimento de 4,5 anos a insuficiência cardíaca (fatal ou não) ocorreu em 55 de 2365 pacientes que receberam as drogas ativas e em 105 de 2371 pacientes que receberam placebo [risco relativo (RR): 0,51; intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,37-0,71; p<0,001; número necessário a ser tratado para prevenir 1 evento (NNT): 48]. Entre os pacientes com história ou evidência eletrocardiográfica de prévio infarto do miocárdio (IM), o RR foi 0,19 (IC de 95%: 0,06-0,53; p=0,002; NNT: 15). Os pacientes mais idosos, os do sexo masculino, e aqueles com pressão arterial sistólica mais elevada ou com história ou evidência eletrocardiográfica de prévio IM no início do estudo apresentaram maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca. CONCLUSÃO: Em pessoas idosas com hipertensão sistólica isolada o tratamento escalonado iniciado com clortalidona em baixa dose exerceu intenso efeito protetor contra a insuficiência cardíaca. Entre pacientes com IM pregresso observou-se 80% de redução de risco. Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação Sim Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Não 105 2371 55 2365 Risco naqueles que receberam placebo = Risco naqueles que receberam droga ativa = 105 / 2371 = 0,044 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 Em porcentagens: 2,1 casos evitados em cada 100 tratados com a droga ativa Risco de IC 4,4% 2,1% 2,3% Placebo Droga ativa Se houve 2,1 casos evitados em cada 100 tratados com a droga ativa qual seria o Número Necessário a ser Tratado (NNT) para se evitar 1 caso ? 2,1 ———— 100 = 1 ———— NNT 2,1 ———— 100 = 1 ———— NNT 2,1 ———— 100 = 1 ———— NNT 2,1 2,1 ———— 2,1 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 100 ———— 2,1 2,1 100 ———— 100 ———— ———— 100 100 100 = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = 1 1 ———— 1 ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 NNT ———— 1 1 NNT ———— NNT ———— ———— NNT NNT NNT 2,1 ———— 100 NNT ———— 1 NNT = 1 ———— NNT = 100 ———— 2,1 = 100 ———— 2,1 NNT = 100 ———— 2,1 48 NNT NNT = 1 ———— 0,021 = 100 ———— 2,1 = 1 ———— RA 48 48 48 pacientes necessitam ser tratados com a droga ativa para se evitar um caso em 4,5 anos de acompanhamento. O tempo tem que ser mencionado ! Esse cálculo do NNT pelo período médio de acompanhamento assume risco constante durante todo o período - o que pode não ser verdadeiro... Tem também se tornado comum o uso do NNT na unidade de tempo, principalmente quando se comparam resultados de estudos com diferentes tempos de observação. RAR em 4,5 anos = 0,044 - 0,023 = 0,021 RAR por ano = 0,021 / 4,5 = 0,00467 NNT por ano = 1 / 0,00467 214 NNT para se evitar um caso novo por ano: aproximadamente 214. Artigo original Avaliação de benefícios e riscos da aspirina em baixa dose na prevenção secundária de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares Weisman SM, Graham DY JUSTIFICATIVA: Embora exista clara evidência sobre o benefício da aspirina na prevenção secundária de fenômenos trombóticos cerebrovasculares e cardiovasculares, seu uso em pacientes considerados como de alto risco por já terem tido esses eventos está abaixo do desejável. Uma possível explicação para esse sub-uso é a preocupação sobre o benefício relativo quanto ao risco potencial de efeitos gastrointestinais maiores. OBJETIVO: Comparar benefício e risco gastrointestinal com o uso de aspirina para a prevenção secundária de eventos tromboembólicos. DELINEAMENTO: Realizou-se meta-análise com 6 estudos (6300 pacientes) em que foi empregada baixa dose de aspirina ( 350 mg/dia) em indicações aprovadas de prevenção secundária. Arch Intern Med 2002;162:2197-202 RESULTADOS: A aspirina reduziu a mortalidade por todas as causas em 18%. Além disso, houve queda de 20% no número de derrames, 30% no de infartos do miocárdio, e 30% no número de “outros eventos vasculares”. Por outro lado, o risco de sangramento do trato intestinal em pacientes recebendo aspirina foi 2,5 vezes aquele de pacientes recebendo placebo. Para prevenir 1 morte por qualquer causa o número necessário para tratar com aspirina foi 67, enquanto que para detectar 1 sangramento não fatal do trato gastrointestinal 100 necessitaram ser tratados. CONCLUSÃO: Na prevenção secundária de eventos tromboembólicos o uso de aspirina apresenta balanço favorável de benefício-risco e deve ser encorajado nos pacientes em alto risco. PÁGINA 98 Outra medida atualmente também muito utilizada, é a chamada RRR Relative Risk Reduction Redução Relativa de Risco Relembrando, RAR = redução absoluta de riscos. Sendo uma medida absoluta, o RAR não dá idéia da magnitude relativa da diferença. Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação Sim Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Não 105 2371 55 2365 Risco naqueles que receberam placebo = Risco naqueles que receberam droga ativa = 105 / 2371 = 0,044 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 cardíaca A redução relativaInsuficiência de risco (RRR) em 4,5 anos de observação indica a fração que a redução absoluta Sim de risco Não (RAR) representa Placebo Grupos 105 2371 casualizados de do risco basal. Droga ativa intervenção 55 2365 Risco naqueles que receberam placebo = Risco naqueles que receberam droga ativa = 105 / 2371 = 0,044 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 RRR = 0,044 - 0,023 0,021 —————— = ——— 0,044 0,044 RRR = 0,477 ou 47,7% A redução absoluta de 0,021 representa redução em 47,7% no risco basal de 0,044. Se o risco basal fosse 0,088 A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 23,9% no risco basal de 0,088. Se o risco basal fosse 0,132 A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 15,9% no risco basal de 0,132. Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação ESTUDO 1 Sim Grupos casualizados de intervenção Não Placebo 105 2371 Droga ativa 55 2365 Risco naqueles que receberam placebo = 105 / 2371 = 0,044 Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 Estudo 1 Risco (%) 4,4 2,1 2,3 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação ESTUDO 2 Sim Grupos casualizados de intervenção Não Placebo 209 2371 Droga ativa 109 2365 Risco naqueles que receberam placebo = 209 / 2371 = 0,088 Risco naqueles que receberam droga ativa = 109 / 2365 = 0,046 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,088 — 0,046 = 0,042 Estudo 2 Risco (%) 8,8 4,2 4,6 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco Estudo 1 Estudo 2 Risco (%) Risco (%) 8,8 4,4 4,2 4,6 2,1 2,3 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco DE EFICÁCIA ANÁLISE DE UM ENSAIO CLÍNICO Restrita àqueles que seguiram a prescrição DE EFETIVIDADE Aberta a todos que participaram do estudo “INTENTION TO TREAT” ANALYSIS PÁGINA 103 A análise de intenção de tratamento é aquela em que os participantes de um ensaio clínico são analisados dentro do grupo de tratamento para o qual foram sorteados, não importa se o receberam ou não. ANÁLISE DE EFETIVIDADE Prefere-se realizar a intention-to-treat analysis quando 1) o que está sendo avaliado é se a intervenção proposta funciona na prática (efetividade), pois levam-se em conta também os participantes não-aderentes e aqueles que acabaram por mudar de tratamento, e quando 2) há o risco de attrition bias* (viés resultante da saída de participantes do estudo, por desistências ou por exclusão no momento da análise). * Por exemplo, pacientes podem se retirar do estudo por causa dos efeitos colaterais da intervenção: a exclusão desses pacientes da análise pode resultar na superestimação do benefício por ela proporcionado. PÁGINA 103 Lancet 1989; 1:1215-20 O Canadian American Ticlopidine Study (CATS) no derrame tromboembólico Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurelli J, Turpie AG O Canadian American Ticlopidine Study (CATS) é um ensaio clínico randomizado, duplo mascarado, controlado com placebo para avaliar o efeito da ticlopidina (250 mg duas vezes por dia) na redução da incidência de derrame, infarto do miocárdio ou morte por causa vascular em pacientes que recentemente tiveram um derrame tromboembólico. O total de 1.072 pessoas de 25 diferentes centros entrou no estudo de 1 semana a 4 meses após o derrame. Os pacientes foram tratados e acompanhados por até 3 anos (média de 24 meses). Na análise de eficácia, o risco anual de eventos por derrame, infarto do miocárdio ou morte por causa vascular, considerados em conjunto, foi 15,3% no grupo placebo e 10,8% no grupo ticlopidina, correspondendo à redução relativa de risco de 29,4% (intervalo de confiança de 95%: 7,5 - 48,3%; p=0,006). A ticlopidina foi benéfica tanto para homens como para mulheres (redução relativa de risco: 28,1%; p=0,037, e 34,2%; p=0,045, respectivamente). A análise pela intenção de tratamento resultou em menor estimativa da redução relativa de risco (23,6%; p=0,020) para derrame, infarto do miocárdio ou morte por causa vascular. Incluem-se entre as experiências adversas associadas com a ticlopidina a neutropenia (grave em cerca de 1%) e erupção cutânea e diarréia (grave em 2%, cada uma delas), todas reversíveis. Este estudo fornece evidência de efeito benéfico da ticlopidina tanto em homens como em mulheres com derrame tromboembólico recente. Análise de eficácia Excluídos* os eventos que ocorreram após 28 dias de interrupção contínua do tratamento (com placebo ou com ticlopidina). Placebo Evento Derrame, infarto do miocárdio, morte por causa vascular Ticlopidina Número de eventos % anual de eventos Número de eventos % anual de eventos Redução relativa de risco p 118 15,3 74 10,8 29,4 0,006 * A exclusão foi feita de forma mascarada. Alguém poderá perguntar... QUAIS FORAM AS RAZÕES DE EXCLUSÃO? AS EXCLUSÕES FORAM SEMELHANTES NOS DOIS GRUPOS? Principais razões para pelo menos 28 dias de interrupção contínua do tratamento No (%) por grupo de tratamento Razões Evento de interesse Outras doenças Tratamento contra-indicado / cirurgia Experiências adversas Outras razões Total Placebo Ticlopidina 45 12 59 15 78 (9) (2) (11) (3) (15) 34 16 35 62 125 (6) (3) (7) (12) (24) 209 (40) 272 (52) Análise de efetividade Considerado apenas o grupo para o qual as pessoas foram sorteadas. Placebo Evento Derrame, infarto do miocárdio, morte por causa vascular Ticlopidina Número de eventos % anual de eventos Número de eventos % anual de eventos Redução relativa de risco p 134 14,8 106 11,3 23,6 0,020 Análise de eficácia Placebo Evento Derrame, infarto do miocárdio, morte por causa vascular Ticlopidina Número de eventos % anual de eventos Número de eventos % anual de eventos Redução relativa de risco p 118 15,3 74 10,8 29,4 0,006 Análise de efetividade Placebo Evento Derrame, infarto do miocárdio, morte por causa vascular Ticlopidina Número de eventos % anual de eventos Número de eventos % anual de eventos Redução relativa de risco p 134 14,8 106 11,3 23,6 0,020 PÁGINA 105 Revisão sistemática e meta-análise Revisão sistemática Meta-análise A revisão sistemática sintetiza Quando os qualitativamente resultados desses os resultados de múltiplos estudos originais estudos originais; são combinados a adjetivação “sistemática” quantitativamente significa o uso de estratégias por meio de técnicas já estabelecidas que tentam estatísticas, a síntese eliminar ambos, recebe o nome de o viés e o erro aleatório. meta-análise. A meta-análise tem a vantagem de combinar quantitativamente os resultados de vários estudos pequenos, portanto de pouca precisão, gerando conclusões mais precisas. PÁGINA 108 0,2 0,5 1 5 10 Risco relativo em escala logarítmica http://www.centrocochranedobrasil.org PÁGINA 109 Protocolo de pesquisa O protocolo de pesquisa será desenvolvido para responder à pergunta do estudo. Por isso, um ponto crucial no planejamento de um protocolo de pesquisa é formular claramente A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO A PERGUNTA DO ESTUDO Refine a hipótese a ser testada ou a pergunta do estudo, de forma a preencher o seguinte: - que seja uma sentença (não importa que fique longa); - que a pergunta possa ser respondida com um número que exprima significação clínica ou importância administrativa; - que mencione a casuística (isto é: se de clínica de atenção primária ou terciária); - que descreva (brevemente) a intervenção (ou a exposição); - que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis. Exemplo de pergunta de estudo: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta de estudo melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta de estudo melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta ainda mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta ainda mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta ainda muito mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Pergunta ainda muito mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ? Esboço do protocolo de pesquisa 2a) Introdução EFICÁCIA Refere-se ao resultado da intervenção em situação ideal EFETIVIDADE Refere-se ao resultado da intervenção em situação real O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz, mas em Uganda sua efetividade beira os 70% Efetividade = Eficácia x Aderência do provedor x Aderência do paciente 2b) Delineamento do estudo Transversal (prevalência) descritivo: magnitude do problema analítico: associação de atributos em casos existentes Caso-controle (etiologia) em eventos de incidência muito baixa De incidência (etiologia) grandes coortes e longo tempo de estudo Ensaio clínico casualizado (tratamento e/ou prevenção) 2c) Especificação da amostra a ser estudada Definição da população-alvo Estudos epidemiológicos são feitos em amostras aleatórias da população-alvo definida Estudos clínicos geralmente são feitos em pessoas que procuram serviços de saúde Definição da população-alvo em estudos clínicos “Primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, que procuram o serviço de pré-natal de rotina da área de cobertura do Hospital-Maternidade Leonor Mendes de Barros, Zona Leste da Grande São Paulo” 2c) Especificação da amostra a ser estudada Como a amostra será selecionada Todas as consecutivas primigestas ? Todas as consecutivas primigestas do período matutino ? Critérios de eligibilidade Critérios de inclusão - habilitam a participar do estudo Critérios de exclusão - desabilitam a continuar no estudo 2c) Especificação da amostra a ser estudada Inclusão Exclusão idade 15-24 anos não concordar em participar do estudo escolaridade < 4a. série primigesta pseudociese primeiro trimestre da gravidez hipertensão arterial, insuficiência cardíaca fornecer endereço completo de residência idade gestacional incorreta 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Elegíveis R Grupo experimental Grupo controle 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Elegíveis R MASCARAMENTO Grupo experimental Grupo controle 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) O grupo-controle só receberá placebo se não houver impedimento ético 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Como serão evitadas co-intervenção intervenção externa ao estudo, que pode interferir na ocorrência do evento de interesse contaminação pessoas do grupo-controle recebendo a intervenção experimental 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Como será avaliada a aderência do participante ? Aderência do participante cumprimento de, pelo menos, 80% da prescrição Como será evitada a quebra do código ? Recomenda-se casualização em blocos aleatórios Casualização e mascaramento Por que a casualização (sorteio)? Primeiro (e este é o principal motivo) porque o sorteio tende a formar grupos de intervenção comparáveis (equilibrados) no que se refere a características (variáveis) que possam influenciar na ocorrência do efeito em estudo. Pela teoria das probabilidades, isto é tão mais verdadeiro quanto maior for o tamanho da amostra. Os grupos assim formados são teoricamente "iguais", só diferindo portanto pela intervenção em estudo. Uma simulação com 400 pessoas e sete variáveis, feita com sorteio simples: dois grupos de estudo de tamanhos iguais Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B Variável Categoria Número % Número % Número % Sexo Feminino Masculino 160 240 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 80 120 40,0 60,0 Idade < 35 anos 35 anos 152 248 38,0 62,0 75 125 37,5 62,5 77 123 38,5 61,5 Branca Não-branca 272 128 68,0 32,0 138 62 69,0 31,0 134 66 67,0 33,0 Vida conjugal Sem Com 64 336 16,0 84,0 38 162 19,0 81,0 26 174 13,0 87,0 Tabagismo Não Sim 256 144 64,0 36,0 130 70 65,0 35,0 126 74 63,0 37,0 Hipertensão arterial sistêmica Não Sim 332 68 83,0 17,0 159 41 79,5 20,5 173 27 86,5 13,5 Diabetes melito Não Sim 372 28 93,0 7,0 182 18 91,0 9,0 190 10 95,0 5,0 Cor Um ensaio clínico real, feito com 9297 pessoas e considerando como de importância 19 variáveis Fonte: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53. PÁGINA D Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652) Idade (anos) Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) Índice de massa corpórea (kg/m2) História de doença arterial coronária (%) História de isquemia cerebral (%) Doença vascular periférica (%) Hipertensão arterial sistêmica (%) Diabetes melito (%) Colesterol total aumentado (%) HDL-colesterol diminuído (%) Tabagismo atual (%) Uso de beta-bloqueadores (%) Uso de aspirina / antiplaquetários (%) Uso de anti-lipídicos (%) Uso de diuréticos (%) Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) Microalbuminúria (%) 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 79,5 10,8 42,3 47,6 38,9 65,4 18,1 13,9 39,2 75,3 28,4 15,3 46,3 8,2 20,5 66 7 139 20 / 79 11 69 11 28 4 81,4 11,0 44,8 46,1 38,0 66,4 18,9 14,5 39,8 76,9 28,8 15,2 47,9 8,7 21,6 Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Por que a casualização (sorteio)? Um segundo motivo para o uso do sorteio é que este elimina a possibilidade de o pesquisador influenciar na formação dos grupos (e.g.: pôr os casos mais leves no tratamento habitual, pôr os participantes mais afetivamente a ele ligados no tratamento que julga melhor, e assim por diante). Para que serve o mascaramento? Para que serve o mascaramento? O objetivo do mascaramento é evitar tendenciosidade na avaliação do efeito, tanto da parte do participante (que não sabe para que grupo foi alocado) no relato de melhora, como da parte do observador (que não sabe para que grupo o examinado foi alocado) na observação de melhora. Em geral, os participantes estão loucos para descobrir a que grupo foram alocados, o mesmo ocorrendo com os pesquisadores. Como prevenir a quebra do protocolo? (1) Tornar as intervenções o mais indistinguíveis possível. (2) Se a primeira for satisfeita, criar um sistema de códigos que seja muito improvável de ser decifrado. Criando um sistema de códigos muito difícil de ser decifrado, usando o seguinte exemplo fictício. A progressão da insuficiência cardíaca leve para refratária é habitualmente contida com o medicamento Natriumless, que previne aproximadamente 80% dos casos. Uma droga recém-descoberta, temporariamente chamada de DRY44ER, foi produzida para ser testada num ensaio clínico casualizado contra o Natriumless. Esperava-se que o DRY44ER prevenisse 90% dos casos. O tamanho da amostra, com poder estatístico de 80% (z=0,84) e 5% de risco de cometer erro do tipo I (z/2=1,96), foi calculado da maneira habitual, para duas proporções independentes: n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1- p*) 2 ] / 2 onde p* = ( p0 + p1 ) / 2 , e = ( p0 - p1 ) , sendo p0 = proporção esperada de eventos no grupo Natriumless, e p1 = proporção esperada de eventos no grupo DRY44ER, resultando em 200 pacientes/grupo (400 pacientes no total). Optou-se por casualização simples em blocos (com permutação aleatória) de tamanho 6. Para blocos de tamanho 6, com 3 pessoas em cada tratamento, há 20 possibilidades (combinação de 6, tomadas 3 a 3) = = n! / x! (n-x)! = 6! / 3! (6-3)! = 20, a saber: A A A A A A A A A A A A A A B B B B B B A B B B A A B A B B B A B B A B B B A A B B A B B A A B B A B B B A B B A A A B B B B B B B B B B B B B B B A A A A A A B A A A B B B A A A A B A A B A A A B B A A B A A B A B A B A A A B A A B B B A Atribuindo, por sorteio, números para essas possibilidades, tem-se: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 - A A A B A B A B A B B B A A A A A B B A B A B A A B B A A A A A B B B B B B B A B B A B B A B A B B A B B A B A A A A B 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 - B A B A A B A B B B A B B A B A B B B A B B A B B A A B A B A B A A A B B A A A A A A B A A A A B B B A B B B B B A A A Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial. A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z 1 12 15 6 9 12 18 15 1 12 14 10 3 15 6 4 14 1 11 3 19 2 13 16 9 18 15 2 20 13 18 14 7 19 20 4 20 19 4 10 9 10 20 4 6 16 17 16 20 15 13 1 19 12 3 16 1 3 4 9 4 14 3 3 10 5 18 12 12 12 10 19 1 14 6 4 18 4 7 11 9 4 6 2 5 13 1 7 17 14 7 7 18 13 3 4 18 12 13 17 20 12 15 1 2 2 9 7 5 10 20 17 11 2 10 2 8 13 6 19 7 14 8 19 3 4 8 9 7 7 17 11 19 3 19 6 1 9 20 6 11 16 10 9 16 18 3 20 7 15 11 8 12 6 7 4 16 8 14 20 13 3 7 7 8 11 18 14 15 19 20 18 20 14 15 6 20 7 1 9 5 18 15 4 2 5 5 8 20 8 14 18 12 3 19 6 1 13 1 1 15 5 1 16 5 16 16 14 10 14 14 19 15 6 1 18 9 8 12 15 7 13 5 6 6 11 9 16 2 11 1 15 20 7 13 15 8 18 11 3 15 12 4 10 3 19 8 8 15 20 16 10 4 11 12 8 13 18 3 5 17 2 5 1 17 20 17 14 7 10 11 17 3 13 17 18 3 5 17 5 16 1 6 20 3 2 15 10 18 13 10 19 12 1 18 17 11 12 2 16 16 20 8 2 13 7 15 8 9 4 5 13 17 11 5 4 4 18 8 9 9 11 10 16 13 13 6 2 1 5 1 11 5 8 12 2 11 17 19 10 13 8 10 2 3 13 4 12 3 6 1 14 19 10 19 2 6 9 12 18 6 4 8 14 16 5 6 7 3 15 12 2 5 14 19 8 16 17 15 5 5 7 5 4 12 3 16 17 13 7 1 10 14 8 6 20 12 6 9 11 10 20 17 5 8 16 18 17 10 12 10 14 4 15 14 5 20 19 18 17 9 2 18 9 16 11 19 6 7 13 15 6 17 11 11 1 15 20 8 9 2 2 17 17 9 8 11 13 18 15 7 1 13 6 16 18 4 2 5 18 9 7 4 16 17 13 7 12 9 2 13 16 19 2 14 17 11 19 11 20 3 7 6 10 20 14 19 4 14 14 19 3 11 8 19 10 3 11 12 2 7 1 19 2 3 8 5 10 5 8 16 14 13 20 15 4 9 10 16 17 18 11 19 15 6 17 4 9 16 9 14 20 19 17 18 3 10 12 4 2 Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial. A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z 1 12 15 6 9 12 18 15 1 12 14 10 3 15 6 4 14 1 11 3 19 2 13 16 9 18 15 2 20 13 18 14 7 19 20 4 20 19 4 10 9 10 20 4 6 16 17 16 20 15 13 1 19 12 3 16 1 3 4 9 4 14 3 3 10 5 18 12 12 12 10 19 1 14 6 4 18 4 7 11 9 4 6 2 5 13 1 7 17 14 7 7 18 13 3 4 18 12 13 17 20 12 15 1 2 2 9 7 5 10 20 17 11 2 10 2 8 13 6 19 7 14 8 19 3 4 8 9 7 7 17 11 19 3 19 6 1 9 20 6 11 16 10 9 16 18 3 20 7 15 11 8 12 6 7 4 16 8 14 20 13 3 7 7 8 11 18 14 15 19 20 18 20 14 15 6 20 7 1 9 5 18 15 4 2 5 5 8 20 8 14 18 12 3 19 6 1 13 1 1 15 5 1 16 5 16 16 14 10 14 14 19 15 6 1 18 9 8 12 15 7 13 5 6 6 11 9 16 2 11 1 15 20 7 13 15 8 18 11 3 15 12 4 10 3 19 8 8 15 20 16 10 4 11 12 8 13 18 3 5 17 2 5 1 17 20 17 14 7 10 11 17 3 13 17 18 3 5 17 5 16 1 6 20 3 2 15 10 18 13 10 19 12 1 18 17 11 12 2 16 16 20 8 2 13 7 15 8 9 4 5 13 17 11 5 4 4 18 8 9 9 11 10 16 13 13 6 2 1 5 1 11 5 8 12 2 11 17 19 10 13 8 10 2 3 13 4 12 3 6 1 14 19 10 19 2 6 9 12 18 6 4 8 14 16 5 6 7 3 15 12 2 5 14 19 8 16 17 15 5 5 7 5 4 12 3 16 17 13 7 1 10 14 8 6 20 12 6 9 11 10 20 17 5 8 16 18 17 10 12 10 14 4 15 14 5 20 19 18 17 9 2 18 9 16 11 19 6 7 13 15 6 17 11 11 1 15 20 8 9 2 2 17 17 9 8 11 13 18 15 7 1 13 6 16 18 4 2 5 18 9 7 4 16 17 13 7 12 9 2 13 16 19 2 14 17 11 19 11 20 3 7 6 10 20 14 19 4 14 14 19 3 11 8 19 10 3 11 12 2 7 1 19 2 3 8 5 10 5 8 16 14 13 20 15 4 9 10 16 17 18 11 19 15 6 17 4 9 16 9 14 20 19 17 18 3 10 12 4 2 O sorteio do número 4 significa que a combinação numerada como 4 iniciará a lista de casualização A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z 1 12 15 6 9 12 18 15 1 12 14 10 3 15 6 4 14 1 11 3 19 2 13 16 9 18 15 2 20 13 18 14 7 19 20 4 20 19 4 10 9 10 20 4 6 16 17 16 20 15 13 1 19 12 3 16 1 3 4 9 4 14 3 3 10 5 18 12 12 12 10 19 1 14 6 4 18 4 7 11 9 4 6 2 5 13 1 7 17 14 7 7 18 13 3 4 18 12 13 17 20 12 15 1 2 2 9 7 5 10 20 17 11 2 10 2 8 13 6 19 7 14 8 19 3 4 8 9 7 7 17 11 19 3 19 6 1 9 20 6 11 16 10 9 16 18 3 20 7 15 11 8 12 6 7 4 16 8 14 20 13 3 7 7 8 11 18 14 15 19 20 18 20 14 15 6 20 7 1 9 5 18 15 4 2 5 5 8 20 8 14 18 12 3 19 6 1 13 1 1 15 5 1 16 5 16 16 14 10 14 14 19 15 6 1 18 9 8 12 15 7 13 5 6 6 11 9 16 2 11 1 15 20 7 13 15 8 18 11 3 15 12 4 10 3 19 8 8 15 20 16 10 4 11 12 8 13 18 3 5 17 2 5 1 17 20 17 14 7 10 11 17 3 13 17 18 3 5 17 5 16 1 6 20 3 2 15 10 18 13 10 19 12 1 18 17 11 12 2 16 16 20 8 2 13 7 15 8 9 4 5 13 17 11 5 4 4 18 8 9 9 11 10 16 13 13 6 2 1 5 1 11 5 8 12 2 11 17 19 10 13 8 10 2 3 13 4 12 3 6 1 14 19 10 19 2 6 9 12 18 6 4 8 14 16 5 6 7 3 15 12 2 5 14 19 8 16 17 15 5 5 7 5 4 12 3 16 17 13 7 1 10 14 8 6 20 12 6 9 11 10 20 17 5 8 16 18 17 10 12 10 14 4 15 14 5 20 19 18 17 9 2 18 9 16 11 19 6 7 13 15 6 17 11 11 1 15 20 8 9 2 2 17 17 9 8 11 13 18 15 7 1 13 6 16 18 4 2 5 18 9 7 4 16 17 13 7 12 9 2 13 16 19 2 14 17 11 19 11 20 3 7 6 10 20 14 19 4 14 14 19 3 11 8 19 10 3 11 12 2 7 1 19 2 3 8 5 10 5 8 16 14 13 20 15 4 9 10 16 17 18 11 19 15 6 17 4 9 16 9 14 20 19 17 18 3 10 12 4 2 O sorteio do número 4 significa que a combinação numerada como 4 iniciará a lista de casualização 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 - A A A B A B A B A B B B A A A A A B B A B A B A A B B A A A A A B B B B B B B A B B A B B A B A B B A B B A B A A A A B 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 - B A B A A B A B B B A B B A B A B B B A B B A B B A A B A B A B A A A B B A A A A A A B A A A A B B B A B B B B B A A A Assim, os primeiros 6 pacientes receberão os tratamentos na seguinte ordem: ORDEM 1 2 3 4 5 6 B A A B B A Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10 R 11 16 1 17 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 8 6 5 14 13 2 9 7 18 10 15 5 7 4 15 14 8 1 7 16 4 14 18 17 18 4 10 15 12 9 7 19 3 13 4 2 12 6 16 1 11 8 10 18 3 2 9 11 13 20 5 19 8 13 5 11 19 6 3 10 20 19 17 18 Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10 R 11 16 1 17 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 8 6 5 14 13 2 9 7 18 10 15 5 7 4 15 14 8 1 7 16 4 14 18 17 18 4 10 15 12 9 7 19 3 13 4 2 12 6 16 1 11 8 10 18 3 2 9 11 13 20 5 19 8 13 5 11 19 6 3 10 20 19 17 18 que corresponde à combinação 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 - A A A B A B A B A B B B A A A A A B B A B A B A A B B A A A A A B B B B B B B A B B A B B A B A B B A B B A B A A A A B 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 - B A B A A B A B B B A B B A B A B B B A B B A B B A A B A B A B A A A B B A A A A A A B A A A A B B B A B B B B B A A A ORDEM e à seqüência dos tratamentos para os pacientes 7 a 12. 1B 2A 3A 4B 5B ORDEM 6A 7 B 8 A 9 A 10 A 11 B 12 B Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão R 3 17 14 20 S T 19 16 6 12 U 2 20 4 15 15 12 9 7 19 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 3 20 8 19 5 17 e assim por diante... que correspondem à seguinte lista completa de casualização: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 B A A B B A B A A A B B A B B A A B A B B B A A A B A B B A A A B B B A B B A A 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 B A A A B B A B B A B A B A A A B B A B A B A B A B A A B A B B B A B A B A A B 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 A B B A A A B B B A B B B A A A B A A A B B A B B A A B A A A B B B B B A A A B 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 B A A B B A A B A A B B A B B B A A B A B B A A B A A B A B A B B A B A B A B A 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 A B B B A B A A B B A A B A B B A A B A B A A B A B B A B B A A A B B B A A A A 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 B B B A B A A B B A A B B A A B A A B A B B B B A B A A A B B A B A B A A A B B 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 B B B A A A A A B B A B A B A A B B A B A B B A B A B A A B B B A A A B B A B A 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 B A A A A B B B A B A B A B A B A A B B B A B A B A B A A B B A A B B A A B A A 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 B B B A B A A B A B B A A B B A A A B A B B B B B A A A A B A B A B B B A A B A 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 B B A B A A B B A A A B A A A B B B B A B A A B B B A A B A B A B B A A A A B B O código de sorteio é considerado e, muitas vezes, nem revelado sob tortura. 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Como serão reduzidas as perdas de participantes durante o seguimento ? Cartas de reconvocação ? Visitas domiciliárias ? Prêmios para assíduas ? 2e) Descrição da medida do evento de interesse Elegíveis R MASCARAMENTO Grupo experimental Grupo controle MASCARAMENTO Avaliação do efeito 2e) Descrição da medida do evento de interesse Durante as consultas de pré-natal Hipertensão arterial sistêmica, definida como manutenção de pressão arterial sistólica 140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica 90 mm Hg em duas ocasiões separadas por duas horas ou mais Esfigmomanômetro de coluna de mercúrio Observador(es) treinado(s) com o padrão da London School of Hygiene and Tropical Medicine 2e) Descrição da medida do evento de interesse Durante a internação hospitalar Hipertensão arterial sistêmica, definida como anteriormente, e/ou anotação explícita no prontuário, e/ou prescrição nitidamente anti-hipertensiva Observador(es) treinado(s) para identificar “anotação explícita no prontuário”, e/ou “prescrição nitidamente anti-hipertensiva” 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Recomenda-se o cálculo do tamanho da amostra logo após a formulação da pergunta do estudo 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra LEITURA DA PARTE 1 DA SEÇÃO 15 CONSULTA À PARTE 2 DA SEÇÃO 15 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Neste exemplo, usar fórmula da página 122 COMPARAÇÃO ENTRE DUAS PROPORÇÕES AMOSTRAS INDEPENDENTES (de tamanhos iguais) 2 2 n/grupo = [ (z/2 + z) p* (1-p*) 2 ] / onde p* = ( p0 + p1 ) / 2 , e = ( p 0 - p1 ) , sendo p0 = proporção esperada de eventos no grupo de controle, e p1 = proporção esperada de eventos no grupo de intervenção. 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1-p*) 2 ] / 2 Constante obtida na tábua normal bicaudal de probabilidades Constante obtida na tábua normal unicaudal de probabilidades 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Para o risco de 5% de cometer erro do tipo I, z/2 = 1,96 Para o risco de 20% de cometer erro do tipo II, z = 0,84 p* = ( p0 + p1 ) / 2 = (0,15+0,075) / 2 = 0,1125 2 = ( p0 - p1 ) 2 = (0,15-0,075)2 = (0,075)2 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1-p*) 2 ] / 2 n/grupo = = [(1,96 + 0,84)2 x 0,1125 x (1-0,1125) x 2 ] / (0,075)2 n/grupo = 279 N para dois grupos = 279 x 2 = 558 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Por isso é que se recomenda o cálculo do tamanho da amostra logo após a formulação da pergunta do estudo 2g) Análise estatística Análise de eficácia Explanatory approach Eliminar da análise as contaminações e só considerar os aderentes Análise de efetividade Management approach Analisar apenas conforme o grupo de alocação original (intention to treat) 2h) Estudo piloto Se houver necessidade, para testar procedimentos, instrumentos e aceitabilidade 2i) Cronograma Quanto tempo vai durar o estudo ? JAN FEV MAR ABR MAI 2003 2006 JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ MAI 2004 2007 JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ Impressão dos formulários Treinamento dos observadores Estudo piloto Estudo propriamente dito Digitação Análise Relatórios parciais JAN Estudo propriamente dito Digitação Análise Relatórios parciais Relatório final Confecção do manuscrito FEV MAR ABR 2j) Ética Questão moral: Você aceitaria que sua filha participasse do estudo ? Questão legal: Projeto tem que ser aprovado por um Conselho de Ética em Pesquisa, de acordo com a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde 2k) Orçamento Considerar pessoal, equipamentos, viagens... ... Fazer um orçamento realístico 2l) Apêndices Questionários Cartas de concordância