Ciclo Celular
x
Apoptose
Fernanda Festa
Rb e o
ciclo
celular
Rb – Modelo mais real
repressão
ativação
3 proteínas do tipo pocket – pRB, p107, p130
6 membros da família E2F
2 membros da família DP
Será que todas as proteínas do tipo pocket
tem a mesma afinidade pelos diferentes
membros da família E2F????
E todos os tipos de E2Fs tem a mesma
função????
Rb – Modelo mais real
E2F1-/- - predisposição para tumores
E2F3-/- - defeitos cardíacos
E2F4-/- - anomalias crânio – facial e sistema hematopoiético
E2F1 - Ciclo Celular X Apoptose
Superexpressão de E2F1 em células normais
apoptose
Animais E2F1-/- há uma acúmulo de células T
Animais Rb-/Animais Rb-/- e E2F1-/-
acentuada proliferação e apoptose
fenótipo praticamente normal
E2F1 é capaz de promover apoptose!!!!!
Vias de indução
de apoptose
mediadas por
E2F1
Via de ARF
Via ATM
Apoptose mediada por
E2F1 (p53 – dependente)
• complexa com cyc A e liga
diretamente a p53
• ativa a transcrição de ARF
• ativa a via de ATM
Apoptose mediada por
E2F1 (p53 – independente)
• Via p73 (direta)
• Via cit c (??)
• Via NFkB (direta e indireta)
• Via ApafI (direta)
• Via caspases (direta e
indireta)
• Via inibição transcricional de
BCL-2 (Box, Bad, Bak, Bid1)
Via de Apoptose p53 - independente
Geração de Rb
mutante
Rb – Ligação a E2F
e domínio LXCXE
Caracterização
da capacidade
dos mutantes
de Rb de
complexar com
E2Fs
Será que o controle de E2F1 por Rb é
independente da região do
pocket????
O segundo sítio de
ligação a E2F é
específico para E2F1?
Caracterização
da posição do
segundo sítio
Controle da
apoptose pelo
segundo sítio
Conclusões
• Rb possui dois sítios distintos para a ligação de E2F
• O segundo sítio é específico para E2F1 e é independente do pocket
• A apoptose mediada por Rb / E2F1 é controlada pelo sítio específico de
E2F1
• Rb é capaz de controlar o ciclo celular e a apoptose independentemente
Bibliografia
Dick e Dyson – Molecular Cell, Vol 12, 639-349 – Setembro 2003
Ginsberg – FEBS Letters, 529, 122-125 – Agosto 2002
Mundle e Saberwal – The FASEB Journal, Vol 17, 569-574 –Abril 2003