1
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA AUTO-IMUNE PÓS-PARTO:
VALOR DOS DADOS CLÍNICOS E DO ANTICORPO ANTIPEROXIDASE NO PROGNÓSTICO
SHEILA MAMEDE DA COSTA
Rio de Janeiro
2006
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Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA AUTO-IMUNE PÓS-PARTO:
VALOR DOS DADOS CLÍNICOS E DO ANTICORPO ANTIPEROXIDASE NO PROGNÓSTICO
Aluno: SHEILA MAMEDE DA COSTA
Tese de Mestrado apresentada ao programa de pósgraduação em Endocrinologia da Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como parte dos
requisitos necessários a obtenção do título de
Mestre em Medicina, área de concentração em
Endocrinologia .
Orientadores: Profo Mario Vaisman
Profa Claúdia Medina Coeli
Rio de Janeiro
2006
3
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA AUTO-IMUNE PÓS-PARTO:
VALOR DOS DADOS CLÍNICOS E DO ANTICORPO ANTIPEROXIDASE NO PROGNÓSTICO
SHEILA MAMEDE DA COSTA
Orientadores: Profo Mario Vaisman
Profa Claúdia Medina Coeli
Tese de Mestrado apresentada ao programa de pós-graduação em
Endocrinologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos
requisitos necessários a obtenção do título de Mestre em Medicina, área de
concentração em Endocrinologia .
Banca Examinadora:
___________________________________
PRESIDENTE, Profo Alexandru Buescu
_______________________________________
Profo Lino Sieiro Netto
_______________________________________
Profa Maria do Carmo Borges de Souza
Rio de Janeiro
2006
4
FICHA CATALOGRÁFICA
Mamede, Sheila Costa
Disfunção tireoidiana auto-imune pós-parto: Valor dos dados clínicos e do
anticorpo anti-peroxidase no prognóstico / Sheila Mamede da Costa. Rio de Janeiro:
UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006.
x, 79 f.: il.; 20cm.
Orientadores: Mario Vaisman e Claúdia Medina Coeli.
Tese (Mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina, Programa de PósGraduação em Endocrinologia, 2006.
Referências bibliográficas: f. 31-37.
1Auto-imunidade tireoidiana. 2- Gestação. 3- Pós-parto. 4- Tireoidite
pós-parto. 5- Rastreamento. I. Vaisman, Mario. II. Coeli, Claúdia
Medina. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de
Medicina. IV. Título
5
DEDICO ESTA TESE ÀS PESSOAS MAIS IMPORTANTES DA MINHA VIDA
Aos meus pais Nilton Cavalcante da Costa e Maria Mamede Cavalcante da Costa, pelo
carinho, dedicação e educação que me deram. Sempre me impulsionaram na minha
carreira.
Minha irmã Maria Angélica Mamede da Costa, pelo amor, dedicação, amizade e ajuda
com a informática.
Meu sobrinho e afilhado, João Paulo. Sua alegria é um estímulo para eu conseguir atingir
os meus objetivos.
Minha tia Zélia Mamede, pelo ter incentivado a minha carreira.
6
AGRADECIMENTOS
Ao Dro Lino Sieiro Netto, querido amigo, maior incentivador para que eu realizasse essa
tese. Me guiou com todo carinho e habilidade desde a época do internato. Obrigado pela
confiança.
Ao meu chefe, Dro Mário Vaisman, pela sua orientação e paciência na organização deste
trabalho. Maior incentivador dos trabalhos apresentados e publicados. A ele, todo o meu
respeito e agradecimento.
À Dra Claudia Medina Coeli, minha orientadora, responsável por toda a estatística do
trabalho. Obrigado pela paciência.
Ao Dro Alexandru Buescu, sempre carinhoso. Obrigado pela ajuda nas traduções.
Ao meu amigo Jefferson Luis da Costa, também mestrando de Endocrinologia da UFRJ,
pelo carinho durante este tempo.
Ao meu amigo e ex-professor, Eduardo Micmacher, pelo incentivo durante a realização
desta tese.
À minha madrinha Suely Martins, pela revisão no português. Sempre grande amiga e
incentivadora.
À secretária Nadia Glória Penna Queiroz pela atenção e por sempre estar disposta a ajudar.
Ao Laboratório Dr. Emerson, em especial, ao Sr. Paulo da Costa, que realizaram as
dosagens hormonais e laboratorias, sempre com muita gentileza.
Ao Hospital Geral de Nova Iguaçu, que me permitiu estar ausente durante o mês de janeiro
para a conclusão deste trabalho.
Ao serviço de obstetrícia do HGNI, em especial a Dra Sandra Muri, que permitiu nossa
presença em seu ambulatório.
Ao laboratório do HGNI, pela ajuda na armazenamento dos soros.
As gestantes que se dispuseram a participar deste trabalho, sem as quais este não poderia
ter sido realizado.
7
ÍNDICE
1. Introdução e relevância do tema
PÁGINA
1
2. Revisão da literatura
2.1. Etiopatogenia
2
2.2. Quadro clínico
6
2.3. Diagnóstico e tratamento
9
2.4. Rastreamento
12
3. Metodologia geral da pesquisa
14
3.1. Dosagens laboratoriais
16
3.2. Análise de dados
17
4. Resultados
18
5. Discussão
27
6. Conclusão
30
7. Referências Bibliográficas
31
8. Anexos
8.1. Anexo 1 – Ficha de avaliação dos pacientes
38
8.2. Anexo 2 – Trabalhos apresentados em congressos
40
8.3. Anexo 3 – Trabalhos publicados em revista
46
8
GLOSSÁRIO
Anticorpo anti-peroxidase tireoidiana
Anti-TPO
Anticorpo anti-receptor de TSH
TRAB
Anticorpo anti-tireoglobulina
Anti-Tg
Anticorpo dependente mediada por célula
ADCC
Células Natural Killer
NK
Diabetes Mellitus tipo 1
DM1
Disfunção tireoidiana pós-parto
DTPP
Hormônio tireostimulante
TSH
“Human Leucocyte Antigens “
HLA
Levotiroxina
LT4
Tireoidite Pós-parto
TPP
Tiroxina livre
T4 livre
Triiodotironina
T3
Punção aspirativa por agulha fina
PAAF
9
RESUMO
A Tireoidite pós-parto (TPP) é uma disfunção auto-imune que acomete mulheres no
o
1 ano pós-parto, sendo o anticorpo anti-peroxidase tireoidiana (anti-TPO) o seu principal
marcador. O objetivo do trabalho foi avaliar a utilidade do anti-TPO no início da gestação
e os dados clínicos no prognóstico da disfunção.
Foram estudadas 98 gestantes no início da gestação (9-12 semanas) e no 6o, 12o,
18o e 24o mês pós-parto, com dosagens de anti-TPO, TSH e T4 livre. Além disso
responderam a um questionário com informações como idade, tabagismo, história familiar
de doença tireoidiana. Todas foram avaliadas por um único examinador, com especial
atenção para a presença de bócio.
Das 98 mulheres, 10 apresentaram anti-TPO positivo no início da gestação e destas
6 desenvolveram TPP. Das 88 mulheres negativas na gestação 4 desenvolveram TPP. Os
níveis de TSH foram significativamente mais elevados nas mulheres positivas para antiTPO aos 12, 18 e 24 meses pós-parto, quando comparados com o grupo negativo. O risco
total de disfunção no período de 1 ano de acompanhamento foi de 10,2% (IC 95% 4,116,3%). Esse risco foi significativamente maior nas mulheres com história familiar de
doença tireoidiana, anti-TPO positivo e com presença de bócio no início da gestação. A
sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo do anti-TPO no prognóstico da
disfunção foi de 60,0%, 95,5% e 60,0%. Restringindo o rastreamento para mulheres com
história familiar de doença tireoidiana e com bócio, o valor preditivo positivo aumenta de
60,0% para 82,4%.
Nossos resultados mostram que o rastreamento com anti-TPO no início da gestação
deve ser realizado, principalmente nas mulheres que apresentem fatores de risco para TPP.
10
ABSTRACT
Postpartum thyroiditis (PPT) is na autoimune thyroid dysfunction that occurs in the
first year after delivery and is characterized by elevated thyroid peroxidase antibodies
(TPOAb). The aim of the present study was to evalute the utility of TPOAb levels in early
pregnancy combined with clinical information for prediction of PPT with one year of
postpartum..
We studied 98 pregnant women by determining their TPOAb levels in early
pregnancy (9-12 weeks),as well as their serum thyrotropin (TSH) and free thyroid (fT4)
levels at 6 and 12 months postpartum. Furthemore, they answered a questionnaire
regarding age,smoking and family history of thyroid disease. Physical examination was
performed by only one examiner with special attention to the presence of goiter.
Of the 98 women,10 were positive TPOAb in early pregnancy. TSH levels were
significantly higher in TPOAb positive women compared with TPOAb negative at the 12th
months
postpartum. The overall risk of PPT within one year of follow up
was
10.2%(95%CI 4.1– 16.3%). Risk of PPT was significantly higher among women with a
family history of thyroid disease, TPOAb positive and presenting goiter in early
pregnancy. The sensitivity, specificity and positive predictive value of TPOAb in PPT
prediction were 60.0%, 95.5% and 60%. Restricting screening to women with a family
history of thyroid disease or presenting goiter increases the positive predictive value from
60% to 82.4%.
Our results suggest that TPOAb could be used as a screening test for PPT prediction at
least among women who present a high risk of developing PPT.
.
11
INTRODUÇÃO E RELEVÂNCIA DO TEMA
A gestação é um período de relativa imunossupressão, afetando tanto o setor
celular quanto o humoral, seguida no pós-parto de uma maior atividade
imunológica(1). Desta forma é fato característico que as doenças auto-imunes tendem
a melhorar durante a gestação e a exacerbar no pós-parto, como ocorre com a doença
de Graves, artrite reumatóide e esclerose múltipla(2,3).
O período pós-parto torna-se propício para o aparecimento de disfunção
tireoidiana auto-imune, sendo a mais frequente tireoidite pós-parto (TPP)(1,2).
A TPP é causada pela destruição auto-imune da tireóide, acometendo
aproximadamente 5 a 9% das mulheres no 1o ano(4), caracterizada pela elevação dos
anticorpos
anti-peroxidase
(anti-TPO)(4,5,6,7,8),disfunção
tireoidiana
transitória(4,5,6,9) e hipoecogenicidade na ultra-sonografia de tireóide(5,10). Muitos
autores consideram TPP com o uma variante da tireoidite de Hashimoto(11,12,13).
Roberton, em 1948 fez a primeira descrição de TPP, com aparecimento de
hipertireoidismo 3 meses após o parto (14). Em 1976, Amino e col. descreveram
tireoidite auto-imune em 06 mulheres japonesas com hipotireoidismo transitório no
pós-parto(15).
Somente em 1982 demonstrou-se a incidência de TPP em torno de 5.5% em período
de 12 meses pós-parto (16).
Existe uma considerável discrepância nas descrições sobre a prevalência de TPP,
sendo observados valores desde 1.1 a 16.7% durante o 1o ano pósparto(4,5,6,8,16,17,18). Vários são os fatores que tentam justificar a variação na
frequência
de
TPP,
dentre
eles:
dietéticos
(19),
geográficos(12,19,20),
genéticos(19,21), assim como duração dos estudos e frequência nos testes(20).
A presença do anticorpo anti-TPO no início da gestação é o marcador mais
importante para detectar tireoidite auto-imune subclínica e portanto fundamental no
prognóstico de disfunção tireoidiana auto-imune pós-parto (DTPP)(5,8).
O objetivo do estudo foi avaliar a utilidade da presença de títulos elevados de
anti-TPO no início da gestação em conjunto com dados clínicos no prognóstico de
TPP.
12
REVISÃO DA LITERATURA
TIREOIDITE PÓS-PARTO
ETIOPATOGENIA
Durante a gravidez, o sistema imune materno é suprimido, o que pode ser
devido a atividade aumentada das células T supressoras fetais(12). No final da gravidez
e durante os 3 primeiros meses do pós-parto ocorre uma queda das células T CD4
(células T helper ) e um aumento das células T CD8 (células T supressoras), causando
queda na relação CD4/CD8. Mulheres que desenvolvem TPP têm uma alta relação
CD4/CD8 e ativação das células T CD4 no período pós-parto(22, 23) .
Após o parto, o rápido desaparecimento dos fatores supressores de imunidade
materna leva a um “rebote” na função auto-imune. Portanto, os títulos de anticorpos
tireoidianos estão reduzidos durante a gestação, alcançando um nadir no parto e
mostrando um aumento no pós-parto, com um pico no 3o – 4o mês de pósparto(12,21,22).
Desta forma, alguns autores sugerem que as mulheres que desenvolvem a TPP,
já teriam uma doença auto-imune pré-existente deflagrada durante o período de
“rebote” pós-parto(1,24,25). Muitas doenças auto-imunes como doença
de Graves,
esclerodermia, lupus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren que entram em
remissão na gestação podem apresentar um período de reativação no pós-parto(9).
Amino e col. notaram que disfunção tireoidiana foi comum em mulheres com doença
de Graves que estavam eutireoidianas no momento do parto e, entre estas mulheres
pelo menos 1/3 apresentaram TPP(26).
Evidências para etiologia auto-imune incluem os seguintes fatores: a ocorrência de
altos títulos de anticorpos tireoidianos (principalmente anti-TPO)(4,5,6,7,8,18,20,21);
associação
com
imunoglobulinas
das
subclasses
IgG(27);
ativação
do
complemento(28,29); alteração na relação dos linfócitos T(CD4 e CD8)(12,20,22);
13
associação com antígenos de classe HLA, principalmente DR3, DR4 e DR5(1,12,21);
história familiar de doença auto-imune além de infiltração linfocítica da tireóide em
mulheres com TPP, semelhante as que ocorrem na tireoidite de Hashimoto(12,25).
A presença do anti-TPO é o mais importante marcador de TPP e quando presente
no início da gestação, pode significar infiltração linfocítica dentro da glândula e
portanto “tireoidite subclínica auto-imune”, que pode exacerbar-se após o parto(30).
O primeiro auto-antígeno tireoidiano descoberto e que mostrou ser um
marcador para a tireoidite de Hashimoto, foi o anticorpo anti-tireoglobulina (antiTg)(31). Logo após foram descobertos auto-antígenos no citoplasma da célula
folicular tireoidiana, caracterizados como enzima TPO(32,33). O anticorpo anti-TPO
é mais prevalente que o anti-Tg. Quando ambos anticorpos são presentes os títulos de
anti-TPO tendem a ser mais elevados(34). A presença exclusiva de anti-Tg é
encontrada em menos de 5% dos casos, sendo portanto justificável somente a
solicitação do anti-TPO(35).
No momento que ocorre a TPP a inter-relação com os anticorpos tireoidianos
é de fundamental importância. Estudo realizado na Califórnia mostrou que de 1.000
mulheres analisadas no pós-parto, 50 (5%) apresentaram TPP e destas 45 (90%)
tinham títulos elevados de anti-TPO e apenas 5 (10%) das que desenvolveram a
doença apresentavam anti-TPO negativo(36).
Também tem sido proposto como importante mecanismo imune na mediação da
TPP, a citotoxidade anticorpo dependente mediada por célula (ADCC) e a atividade
funcional das células natural killer (NK). Hayslip e col.(37)analisaram estes dois
parâmetros em pacientes com TPP, mulheres sadias no período pós-parto e em
mulheres sadias fora do pós-parto, tendo chegado a conclusão de que a atividade
funcional das células NK e a ADCC em pacientes com TPP não são diferentes de
mulheres pós-parto saudáveis: ambas tiveram uma queda significativa nos dois
parâmetros comparada aquelas mulheres que não estavam no pós-parto.
A grande maioria dos autores têm demonstrado a associação entre disfunção
tireoidiana pós-parto com HLA DR3(22,38,39), DR4(27,38) , DR5(11,38), A1(39)e B8(39).
Mais recentemente,
Premawardhana e col. não mostraram tal associação(5).Estas
14
discrepâncias nos estudos podem ser explicadas por diferenças étnicas(22). Contudo a
associação com HLA DR5 na TPP reforça o que muitos autores já sugerem, que a
doença seria uma variante da tireoidite de Hashimoto(11). Para Stagnaro-Green e
col.(23) mulheres que apresentam HLA DR3, DR4 e DR5 apresentam maior risco para
desenvolvimento de TPP.
A ativação do sistema complemento também é considerado como um fator
importante para o desenvolvimento da TPP. O primeiro questionamento sobre este
envolvimento está no fato de que em um grupo de mulheres que apresentam anti-TPO
positivo, apenas uma parte desenvolve a doença. De acordo com Parkes e col.(28) isto
ocorre devido a habilidade dos anticorpos circulantes ativarem a cascata de
complemento. Este grupo demonstrou que a ativação do complemento pelo anti-TPO
e o título de anti-TPO bioativo (índice de anticorpo x C3) foram maiores em mulheres
com TPP comparadas com mulheres eutireoidianas com anti-TPO positivo. Os níveis
de anti-TPO bioativo alcançou um pico de 90 kIU/L em mulheres com TPP em
comparação com 55kIU/L em mulheres eutireoidianas com anti-TPO positivo. Em
outro trabalho, os mesmos autores demonstraram que a severidade da doença, que é
indicado pela duração da disfunção, também está relacionado com habilidade do
anticorpo ligar-se e ativar a cascata de complemento(29).
Fatores exógenos, como a ingesta de iodo e a tiroxina podem ter importância para
o desenvolvimento de patologias auto-imunes(40).
É muito pouco provável que o iodo tenha um papel primário nos eventos
imunológicos principais da TPP, visto que a incidência de disfunção tireoidiana autoimune pós-parto é similar no Japão, onde a ingesta de iodo é muito alta e Suécia, onde
há casos de deficiência(41). É possível contudo, que um alto conteúdo de iodo
tireoidiano no início da destruição imunológica possa levar a uma fase tireotóxica
mais pronunciada. Isto pode explicar a diferente expressão clínica da TPP na América
do Norte e Japão, onde a tireotoxicose parece ser a característica clínica mais comum
e na Suécia , onde o hipotireoidismo predomina(41).
Othman e col.(42) não observaram diferença na excreção urinária de iodo no pósparto imediato entre 73 mulheres que desenvolveram a TPP daquelas 135 sem a
15
disfunção . Foi sugerido por Roti e col.(41)que mulheres com história de TPP
apresentam defeito permanente na organificação tireoidiana do iodo, sendo propensas
a desenvolver hipotireoidismo, induzido pelo iodo quando usado em doses
farmacológicas. No grupo estudado 72,7% desenvolveram hipotireoidismo após doses
farmacológicas de iodo. Nestas mulheres foi realizado teste de descarga do perclorato,
sendo os positivos propensos para o desenvolvimento de hipotireoidismo.
Kampe e col.(40) tentaram prevenir TPP, administrando diariamente por 40
semanas 100µg de levotiroxina (LT4) ou 150µg de iodo em mulheres no pós-parto
que apresentavam anti-TPO positivo durante a gestação. O grupo controle de
mulheres com anti-TPO negativo não receberam a medicação. Os resultados
mostraram que a incidência de TPP nos três grupos foram similares. Contudo o estudo
não avaliou os efeitos do tratamento com LT4 durante a gestação em mulheres que
apresentavam anti-TPO positivo.
QUADRO CLÍNICO
Classicamente a doença cursa com três fases: a primeira de tireotoxicose associada a hipocaptação tireoidiana de iodo
radioativo, seguida de hipotireoidismo e posterior recuperação funcional da glândula(12,26,43,44).
16
Apesar da evolução citada ser a clássica, a apresentação mais comum encontrada
em 43% dos casos é o hipotireoidismo isolado. Apenas a fase de hipertireoidismo é
encontrada em aproximadamente 32% e a forma menos comum presente em 25% dos
episódios é o hipertireoidismo seguido de hipotireoidismo(20).
A fase de tireotoxicose é induzida pela destruição folicular ou tireolítica, onde os folículos se rompem como resultado de
ataques imunológicos levando a liberação de hormônios tireoidianos previamente armazenados na glândula. Como consequência
os folículos são incapazes de produzir hormônio ou captar iodo(1,21).
Em seguida surge a fase de hipotireoidismo, já que os folículos restantes não são
capazes de produzir hormônio tireoidiano suficiente para manter o eutireoidismo(43).
Finalmente, com o retorno da anatomia e função glandular, a paciente geralmente
retorna ao eutireoidismo(13).
A tireotoxicose na TPP é tipicamente limitada na severidade e duração, ocorrendo usualmente entre 1o e 6o mês pósparto, com duração aproximada de 1 a 2 meses(16, 19,45,46). Quando a fase de tireotoxicose se apresentar exuberante, deve-se sempre
distinguir a TPP da doença de Graves pós-parto, que geralmente cursa com sintomas mais duradouros e severos(16,44).
Alguns autores avaliaram os sintomas da tireotoxicose da TPP e compararam com mulheres eutireoidianas no pósparto. Amino e col.(16) demonstraram que 55% das mulheres queixavam-se de fadiga em comparação com 30% do grupo controle,
tendo também observado um significante aumento na incidência de palpitações em até quatro vezes. Walfish e col.(46) também
observaram aumento dos sintomas de palpitações, além de intolerância ao calor e tremores de extremidades. Lazarus e col.(4)
observaram aumento das queixas de irritabilidade e desânimo em mulheres nesta fase de TPP.
A fase de hipotireoidismo na TPP é clinicamente a mais importante e geralmente
ocorre do 4o ao 8o mês após o parto podendo permanecer de 4 a 6 meses(12,45,47).
Quando a fase de tireotoxicose é seguida de hipotireoidismo, este tende a ocorrer mais
cedo do que quando o hipotireoidismo ocorre isolado(12).
Haylisp e col.(47) elaboraram uma lista com 40 sintomas e concluíram que mulheres com hipotireoidismo por TPP são três
vezes mais sintomáticas que quando comparadas com mulheres com hipotireoidismo sem TPP. Lazarus e col.(4) estudaram
mulheres na fase hipotireoidea e relataram que os sintomas mais frequentes são déficit de memória, pele seca, intolerância ao frio
e fadiga .
Depressão pós-parto ocorre entre 10 a 15% de todas as mulheres no 1o ano pós-parto(48). Vários estudos têm avaliado o
impacto do hipotireoidismo de TPP e anticorpos tireoidianos com o surgimento de depressão pós-parto, contudo tal associação
ainda é controverso. Alguns autores demonstraram associação entre TPP e depressão pós-parto
(51,52)
anticorpos tireoidianos e depressão pós-parto (independente de TPP)
(49,50)
e outros a associação de
.Desta maneira são necessários mais pesquisas para
comprovar possível associação e avaliar se a terapia com LT4 nestes casos é benéfica(9).
O achado físico mais comum é o bócio indolor, pequeno e firme(12).
A TPP pode apresentar duas consequências que devem ser consideradas: desenvolvimento do hipotireoidismo
permanente(1,12,44,54) e a recorrência em gestações subsequentes(29,55).
Embora a maioria das mulheres com TPP retornem ao eutireoidismo no período de até 1 ano de pós-parto, algumas podem
desenvolver hipotireoidismo permanente, sendo sua incidência entre 23 a 29% em 3,5 a 8,7 anos de acompanhamento pósparto(44,53,54).
17
Othman e col., informaram a incidência de 23% de hipotireoidismo
permanente seguido a TPP, além de demonstrarem que este fato torna-se mais
comum nas multíparas(53) .
A presença de títulos mais elevados de anti-TPO assim como níveis mais
elevados de hormônio tireoestimulante (TSH) durante a fase de hipotireoidismo, tem
sido referida como preditivo para a ocorrência de hipotireoidismo permanente(6,53).
As mulheres com história prévia de TPP têm aproximadamente 60% de chances
de recorrência da doença em gestações subsequentes. Todavia aquelas com anti-TPO
positivo na gestação e que não desenvolvem TPP, apresentam 25% de chances para a
disfunção em próxima gestação. E as que não apresentam anti-TPO e nem TPP em
uma gestação, não desenvolverão TPP em futuras gestações(55).
Cerca de 20% das pacientes com diabetes tipo 1 (DM 1), apresentam disfunção
tireoidiana em alguma época da vida. Desta forma mulheres com a doença têm
chances de apresentar DTPP em aproximadamente três vezes, quando comparadas
com pacientes não diabéticas(56). Alvarez - Marfany e col.(57) confirmam a alta
associação entre DM 1 e TPP. Eles analisaram 28 pacientes no início da gestação até o
período de 1 ano pós-parto, e observaram que 6 ( 21,43% ) apresentaram TPP. Este
resultado foi três vezes maior do que 8.8%
encontrado em um grupo de não
diabéticas estudadas previamente pelos mesmos autores.
Gerstein e col. demonstraram que 25% das DM 1 desenvolveram disfunção
tireoidiana nos primeiros 6 meses pós-parto, nas quais TPP foi responsável por
22.5%, sendo a causa mais frequente de disfunção tireoidiana neste grupo(56).
18
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Qualquer mulher, que se encontre durante o primeiro ano pós-parto
apresentando sintomas como fadiga, labilidade emocional, palpitações, aumento do
volume tireoidiano e sinais de tireotoxicose e/ou hipotireoidismo deve ser investigada
para TPP(21,43). Contudo a natureza transitória desta disfunção, que de modo geral tem
sintomas
discretos,
explica
porque
muitos
casos
provavelmente
passam
despercebidos(22,58). Muitas mulheres atribuem seus sintomas, a esperada fadiga pósparto e as alterações emocionais deste período,tornando o diagnóstico clínico
prejudicado(22,49).
Desta forma a suspeita deve ser maior em mulheres que apresentem fatores de
risco para o desenvolvimento de TPP, tais como(56,59):
-
História prévia e/ou familiar de doença auto-imune;
-
Pacientes com DM 1;
-
História prévia de TPP;
-
História familiar de doença tireoidiana auto-imune;
-
História de doença de Graves tratada com medicamentos e em remissão antes da
gravidez;
-
Presença de anti-TPO no termo ou antes do parto;
-
Presença de anti-TPO em gestação prévia;
-
Presença de marcador HLA DR3, DR4 ou DR5.
Os níveis dos hormônios tireoidianos variam de acordo com a fase de TPP.
Durante a fase de tireotoxicose a triiodotironina (T3) e a tiroxina livre (T4 livre)
elevam-se e o TSH encontra-se suprimido. Já na fase de hipotireoidismo T3 e T4 livre
diminuem com TSH elevado. Em ambas as fases o T4 livre pode encontrar-se no
limite da normalidade, demonstrando disfunção tireoidiana mínima(20,44).
Sempre que se suspeite de TPP, deve ser realizado a dosagem dos anticorpos antitireoidianos, especialmente anti-TPO(5,6,8,12,18,44). Premawardhana e col.(5,8) concluíram
19
que aproximadamente 50% das mulheres que apresentam anti-TPO positivo no início
da gestação desenvolvem disfunção tireoidiana pós-parto, sendo TPP a mais frequente
. Já para Amino e col. a incidência é de 67%(16).
A dosagem do anticorpo anti–receptor de TSH (TRAB), é bem específico para o
diagnóstico de doença de Graves, porém em aproximadamente 15% dos casos de
tireoidite auto-imune ele pode encontrar-se positivo, tanto na fase de tireotoxicose
quanto no hipotireoidismo(60). É importante ressaltar que tireotoxicose pós-parto em
pacientes com história prévia de doença de Graves, nem sempre representa recidiva,
pois a TPP pode sobrepor o Graves(61).
A cintilografia com captação de iodo radioativo quando realizada durante a fase
de tireotoxicose, demonstra uma baixa captação de iodo pela tireóide e desta forma
ajuda na diferenciação de doença de Graves da TPP. Todavia, este não é um exame
que deva ser usado rotineiramente durante o período pós-parto. Quando houver
necessidade, deve ser realizado com I123 e a amamentação suspensa por 3 dias após o
exame ou utilizar o Tecnécio 99 suspendendo a amamentação por 24horas(62).
Momotani e col.(63) acompanharam 96 mulheres com história prévia de doença de
Graves e que apresentaram hipertireoidismo no 1o ano pós-parto e destas 26 (27,1%)
mostraram captação de iodo <10%, indicando TPP.
A ultra-sonografia de tireóide é capaz de mostrar características do parênquima
tireoidiano sugestivos de TPP(5,18,64). Adams e col.(64) realizaram estudos com 135
mulheres no decorrer de 1 ano pós-parto, sendo submetidas a realização de ultrasonografia de tireóide mensalmente. Demonstraram hipoecogenicidade da glândula de
4 a 8 semanas de pós-parto em aproximadamente 45% das mulheres com TPP. Esta
incidência aumentou para 86% em 15 a 25 semanas de pós-parto. Estes dados
sugerem que hipoecogenicidade é uma característica ultra-sonográfica presente na
TPP.
Na punção aspirativa por agulha fina (PAAF), encontra-se uma infiltração
linfocítica extensa da tireóide tanto na fase de hipotireoidismo quanto na de
tireotoxicose, contudo este método não tem indicação como exame inicial para o
diagnóstico(13,25,53).
20
Na fase de tireotoxicose, encontra-se destruição e colapso das células foliculares.
Já na fase de hipotireoidismo, os folículos estão preservados com ligeiras áreas de
fibrose. Finalmente a fase de recuperação é caracterizada por infiltração linfocitária
focal e células lesadas que expressam o HLA-DR(13,25).
A maior parte das mulheres com TPP, não necessitam de tratamento
durante a fase de tireotoxicose e/ ou hipotireoidismo, já que esses sintomas são
transitórios e discretos(21).
Durante a fase de tireotoxicose, quando indicado o tratamento, que depende
da severidade dos sintomas, deve ser realizado com beta-bloqueadores, sendo retirado
assim que o quadro se resolva. O uso de drogas antitireoidianas nesta fase não
apresenta
benefício,
já
que
não
ocorre
aumento
da
síntese
hormonal
tireoidiana(12,13,21,44).
Na fase de hipotireoidismo o tratamento com LT4 está indicado quando os
sinais e sintomas são importantes e prolongados e níveis de TSH acima de
10µU/ml(65). A porcentagem de pacientes tratados é de aproximadamente 13-73%,
com média de 34%(20). O melhor é iniciar o tratamento com doses baixas de LT4 , até
que a necessidade de tratamento crônico seja estabelecida(21,43). Após 6 meses de
tratamento, diante de concentrações séricas normais de TSH, deve-se suspender a
medicação e a paciente permanecer em acompanhamento períodico para determinar se
o hipotireoidismo foi transitório ou definitivo(12,21).
Nas pacientes que apresentam altos níveis de anti-TPO no início da gestação
porém eutireoidianas, não está indicado tratamento, mas acompanhamento a cada 4 a
6 meses com monitorização da função tireoidiana até o 1o ano pós-parto e desta forma
poder detectar precocemente o aparecimento de disfunção tireoidiana.
21
RASTREAMETO
Apesar de já estar bem estabelecido a relação do anti-TPO com TPP, ainda há
controvérsias se o rastreamento no início da gestação seria benéfico, para identificar
mulheres com risco de desenvolvimento da doença no pós-parto(5,8,20,44,47).
Tem sido sugerido que todas as mulheres deveriam ser submetidas ao
rastreamento durante o 1o trimestre de gestação com dosagem de anti-TPO e TSH,
sendo aquelas com títulos elevados porém eutireoidianas, acompanhadas no pós-parto
com testes de função tireoidiana(32,41,47).
Amino e col. observaram que aproximadamente 67% das mulheres com anti-TPO
positivo na gestação desenvolveram disfunção tireoidiana parto, sendo a mais
frequente TPP (16). Todavia o risco nas anti-TPO negativa é estimado em 1%(36).
Como os títulos destes anticorpos estão no nadir durante o parto, este momento
parece ser menos sensível para detectar a possibilidade de desenvolvimento da TPP do
que determinações precoces na gestação(12,21,22).
Stagnaro-Green demonstrou que a doença é relacionada com morbidades e que
a presença do anti-TPO positivo no 1o trimestre da gestação pode ser também
considerado de risco para a ocorrência de abortos espontâneos(66). Glinoer(67),
Sieiro(68)e col. demonstraram os mesmos achados.
Apesar de TPP ser uma doença comum no pós-parto com importantes
consequências clínicas, que podem ser tratadas, e o rastreamento poder ser eficaz em
identificar não somente as pacientes com risco para a doença, mas também aquelas
com hipotireoidismo na gestação, evitando desta forma complicações materno-fetais,
o rastreamento ainda não é justificado para todas as mulheres (20,36).
O principal benefício do rastreamento para todas as mulheres é que o tratamento
para TPP pode melhorar a qualidade de vida das mulheres com a disfunção(20).
Foi demonstrado que filhos de mães com hipotiroxinemia durante a gestação
podem apresentar significativo decréscimo do quociente de inteligência (QI).
22
Aproximadamente 20% dessas crianças tem níveis de QI igual ou menor que 85,
ratificando desta maneira a importância da avaliação da função tireoidiana antes ou
durante o início da gestação(69).
O custo elevado do rastreamento, a presença de TPP em mulheres com anti-TPO
negativo e o caráter transitório e benigno da disfunção têm sido relatado como fatores
para que não se realize o rastreamento em todas as gestantes(36).
Existe várias diretrizes para o rastreio de disfunção tireoidiana na gestação. Para
o Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia
(70)
os dados não justificam o
rastreamento de rotina em mulheres assintomáticas. Para eles as modificações que
ocorrem com a disfunção tireoidiana na gestação podem ser mal interprestadas e
resultar em ansiedade desnecessária para a gestante.
Para a Associação Americana de Tireóide(71)a decisão de rastreamento deve ser
entre médicos e pacientes. A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos(72)
recomenda o rastreio para as mulheres que tenham títulos elevados de anti-TPO antes
da gestação.
Somente o grupo que cuida da saúde das puerpéras em Osaka, no Japão,
recomenda que todas as mulheres sejam rastreadas com anti-TPO no início da
gestação e aquelas positivas acompanhadas aos 3 e 6 meses pós-parto com testes de
função tireoidiana (20).
Para Stagnaro-Green
(20)
o rastreamento é aceito em todas as mulheres com
fatores de risco para DTPP, especialmente aquelas que apresentam:
- História prévia de TPP, onde a recorrência
ocorre em até 69%.
-
DM 1, onde a prevalência de TPP ocorre em aproximadamente 25%.
-
Anti-TPO positivo antes da gestação
-
História prévia de abortos espontâneos
-
História prévia de doença auto-imune da tireóide e/ou outras desordens auto-
imunes.
23
METODOLOGIA GERAL DA PESQUISA
Estudo de coorte concorrente, tendo com base populacional 114mulheres
atendidas no ambulatório de pré-natal do Hospital Geral de Nova Iguaçu, RJ no
período compreendido entre março de 2000 e junho de 2002, que foram submetidas a
determinações de TSH, T4 livre, anti-TPO entre a 9o e a 12o semana de gestação e no
6o, 12o, 18o e 24o mês pós-parto. O TRAB foi realizado naquelas com anti-TPO
positivo e/ou TSH suprimido. Uma gestante apresentou doença de Graves e foi
excluída. Além disso15 abandonaram o estudo, totalizando 98 gestantes incluídas no
trabalho.
Na primeira consulta as gestantes responderam a um questionário com
informações sobre história familiar de doença tireoidiana, tabagismo, história pessoal
de doença tireoidiana, história de doença auto-imune, número de gestações, uso de
medicações, sendo examinadas por um único médico, principalmente com o objetivo
de avaliação da presença de bócio e/ou nódulo tireoidiano, além de verificação de
pressão arterial, frequência cardíaca, ausculta pulmonar e cardíaca (anexo1).
Os critérios de seleção do estudo incluíram pacientes sem disfunção
tireoidiana prévia, sem história de doença auto-imune, sem nódulo de tireóide e/ou
história prévia de doença tireoidiana.
Duas nutricionistas acompanharam 60 gestantes e realizaram um inquérito
alimentar das principais refeições (café da manhã, almoço e jantar), com o objetivo de
averiguar suficiente ingesta de iodo. A análise do inquérito comprovou suficiência de
iodo na dieta.
24
Nas consultas subsequentes todas eram examinadas e questionadas quanto a
intercorrências durante a gestação e pós-parto, sintomas de disfunção tireoidiana e
dados do recém-nascido (sexo, altura, peso, teste do pezinho).
Foi considerado para o diagnóstico de TPP, pacientes com alterações
laboratoriais compatíveis com hipertireoidismo e/ou hipotireoidismo no período de até
12 meses pós-parto, associado com anti-TPO positivo.
As pacientes que na fase de hipertireoidismo clínico e/ou subclínico
apresentaram TSH menor que 0,1mU/ml foram tratadas com betabloqueadores e
aquelas com hipotireoidismo clínico e/ou subclínico com níveis de TSH acima de
10mU/ml tratadas com levotiroxina e reavaliadas para possível retirada da medicação.
Todas assinaram termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo
comitê de ética em pesquisa do HUCFF/ Faculdade de Medicina concordando com a
pesquisa e os resultados ficaram à disposição daquelas que os solicitaram.
25
DOSAGENS LABORATORIAIS
Nas consultas foram coletados amostras de sangue através de venopunção para
dosagem de TSH, T4 livre, anti-TPO e TRAB quando necessário. O sangue coletado
foi centrifugado no máximo 2 horas após a punção para obtenção de soro que foi
armazenado em tubos plásticos Eppendorff e estocados em “freezer” a –20oC.
Dosagens hormonais e de anticorpos:
TSH: Kit comercial IMMULITE – Diagnostic Products Corporation (DPC)
Método: Quimioluminescência
Valores de referência: 0,4 a 3,8mU/l
T4 livre: Kit comercial IMMULITE – Diagnostic Products Corporation (DPC)
Método: Quimioluminescência
Valores de referência: 0,8 a 2,0ng/dl
Anti-TPO: Kit comercial : Diagnostic Products Corporation (DPC)
Método: Elisa
Valor de referência positivo: acima de 40U/L
TRAB: Kit comercial: Kronus, Dana Point
Método: Radioimunoensaio
Valor de referência positivo: acima de 10U/L
26
ANÁLISE DE DADOS
As análises foram realizadas com o software Stata 7.0 (versão 8.0, 2003). As
diferenças estatísticas para variáveis categoriais foram testadas pelo teste exato de
Fischer. As diferenças entre as médias foram determinadas pelo teste de MannWhitney. A associação entre os fatores de risco potenciais e o risco de TPP foram
avaliados através do cálculo do risco relativo absoluto e ajustado. As análises
estatísticas foram realizadas em duas etapas. No primeiro estágio, cada variável foi
testada. Aquelas que apresentaram significativa associação com risco de TPP, foram
incluídas para análise multivariada, sendo mutualmente ajustadas. Aplicando este
modelo, o risco relativo e o intervalo de confiança (IC 95%) foram obtidos
diretamente. O valor da presença de anti-TPO no início da gestação para prognóstico
de TPP, foi calculado utilizando o diagnóstico final (presença ou ausência de TPP),
desde o parto até um ano de seguimento. Os resultados de sensibilidade,
especificidade e valor preditivo foram apresentados com intervalo de confiança de
95%, calculado através do método de Wilson’s (Altman, 2000). Nós calculamos o
valor preditivo positivo entre mulheres com história familiar de doença tireoidiana ou
com a presença de bócio no início da gestação usando a frequência de TPP na
população selecionada, e os valores de sensibilidade e especificidade obtidos por
amostra inteira. Para estes últimos cálculos aplicamos a fórmula de acompanhamento:
sensibilidade x frequência de TPP + (1-especificidade) x (1- frequência de TPP).
Foram construídas curvas de Kaplan-Meier para o desenvolvimento de TPP segundo
27
auto-imunidade no primeiro trimestre de gestação. As curvas foram comparadas
empregando-se o teste de log-rank.
RESULTADOS
1) Desenvolvimento de disfunção tireoidiana pós-parto.
Das 10 gestantes positivas para anti-TPO no início da gestação 6 (60%)
desenvolveram TPP e 4 (40%)
permaneceram eutireoidianas no pós-parto. Em
relação as 88 anti-TPO negativa, 4 desenvolveram TPP (Tabela 1).
Em relação as mulheres que apresentaram disfunção:
-
Seis apresentavam história familiar de doença tireoidiana ( pacientes: 2,5,6,7,8,10) e
5 bócio no início da gestação (pacientes:2,5,6,7,10).
-
O TRAB foi negativo em todas as pacientes com anti-TPO positivo e/ou TSH
suprimido.
-
Paciente 1 apresentou hipotireoidismo subclínico aos 12, 18 e 24 meses. Não
necessitou de tratamento e está em acompanhamento no ambulatório de
endocrinologia do Hospital Geral de Nova Iguaçu.
-
Pacientes 2 e 5 apresentaram hipertireoidismo subclínico aos 6 meses, seguido de
hipotireoidismo subclínico aos 12 meses, sem necessidade de tratamento. Aos 18 e 24
meses permaneceram em eutireoidismo.
-
Paciente 4 apresentou hipertireoidismo subclínico aos 6 meses e hipotireoiismo
subclínico aos 12 e 18 meses, com posterior eutireoidismo. Não necessitou de
28
tratamento, mas encontra-se em acompanhamento no ambulatório de endocrinologia
do Hospital Geral de Nova Iguaçu.
-
Paciente 3 apresentou hipotireoidismo subclínico aos 12 meses sem necessidade de
tratamento, com retorno ao eutireoidismo aos 18 e 24 meses.
-
Paciente 6 apresentou hipotireoidismo clínico aos 12 meses, sendo tratada com
levotiroxina por 12 semanas e reavaliada aos 18 e 24 meses com retorno ao
eutireoidismo.
-
Paciente 7 apresentou hipotireoidismo clínico aos 12 meses e foi tratada com
levotiroxina por 12 semanas e reavaliada aos 18 e 24 meses com retorno ao
eutireoidismo.
-
Paciente 8 apresentou hipertireoidismo subclínico aos 6 meses, tendo sido tratada
com betabloqueador por 8 semanas e
reavaliada aos 12 meses com retorno ao
eutireoidismo. Contudo aos 18 e 24 meses apresentou hipertireoidismo subclínico sem
necessidade de tratamento. No momento em acompanhamento no ambulatório de
endocrinologia do Hospital Geral de Nova Iguaçu.
-
Paciente 9 apresentou hipertireoidismo subclínico aos 6 meses sem necessidade de
tratamento, com posterior retorno ao eutireoidismo aos 12, 18, 24 meses de
acompanhamento.
-
Paciente 10 apresentou hipotireoidismo clínico aos 6 meses, sendo tratada por 12
semanas com levotiroxina e reavaliada aos 12, 18 e 24 meses, com retorno ao
eutireoidismo.
30
Tabela 1: Distribuição das gestantes com disfunção tireoidiana pós-parto.
Paciente
Anti-TPO
Anti-TPO
TSH 1* TSH 2*
TSH 3*
TSH 4* T4 livre 1 T4 livre 2 T4 livre 3 T4 livre 4 Bócio
H.F
Tabagismo
Paridade
U/L (Gest) U/L (P.P.)
(mU/ml)
(mU/ml)
(mU/ml)
(mU/ml)
(ng /dl) *
(ng /dl) *
(ng /dl) *
(ng /dl) *
**
***
****
*****
1
551
354
1,59
7,89
8,2
8,9
0,9
0,9
0,9
1,3
N
N
N
P
2
408
306
0,23
10,0
2,65
1,82
1,6
0,9
0,9
1,3
S
S
N
M
3
100
54,8
1,31
5,58
3,45
2,56
1,4
1,2
1,1
1,0
N
N
N
P
4
114
79,9
0,10
9,4
6,78
2,3
1,1
0,9
0,9
0,95
N
N
N
M
5
47,7
47,4
0,02
6,98
2,98
2,35
1,1
1,0
0,98
1,0
S
S
N
P
6
339
120
0,43
16,7
3,45
3,19
0,9
0,6
0,9
1,0
S
S
N
P
7
10
1000
1,74
75,0
2,38
2,44
0,8
0,3
1,2
1,45
S
S
N
P
8
36,9
79,9
0,08
1,44
0,34
0,36
1,23
0,9
1,3
1,2
N
S
N
M
9
14,4
54,8
0,05
0,94
1,44
1,98
1,4
1,2
1,1
1,0
N
N
N
M
10
10
326
49,4
2,92
1,98
0,98
0,49
1,13
1,2
0,9
S
S
N
M
Anti-TPO (Gest) – Valor no início da gestação
Anti-TPO (P.P.) – Valor no pós-parto
* TSH 1 / T4 livre 1 – 6 meses pós-parto
TSH 2 / T4 livre 2 – 12 meses pós-parto
TSH 3 / T4 livre 3 – 18 meses pós-parto
TSH 4 / T4 livre 4 – 24 meses pós-parto
** Bócio no início da gestação: S (sim) / N (não)
*** H.F. História Familiar de doença tireoidiana
S (sim)/ N(não)
****Tabagismo: S (sim)/ N(não)
***** Paridade : P (primípara) / M (multípara)
31
2) Auto-imunidade tireoidiana e níveis hormonais
Das 98 mulheres, 10 (10,2%; IC 95% 4,1-16,3%) tinham positividade para
anti-TPO no início da gestação. Em relação a função tireoidiana, durante a gestação
nenhuma paciente apresentou disfunção. No pós-parto os níveis de TSH foram
significativamente mais elevados no grupo positivo para anti-TPO quando comparado
com o negativo aos 12, 18 e 24 meses pós-parto e os níveis de T4 livre não diferiram
significativamente nos dois grupos (Tabela 2).
Tabela 2. Comparação dos níveis de TSH e T4 livre entre mulheres com
e sem auto-imunidade tireoidiana pós-parto.
positivo
Anti-TPO
Negativo
P-
TSH/T4 livre pós-
Anti-TPO
parto
(N=10)
(N=88)
val
Média (interquartil)
Média (interquartil)
or
6 meses
1,05 (0,90 – 1,30)
0,90 (0,80 – 1,10)
0,10
12 meses
0,95 (0,90 – 1,20)
1,00 (0,90 – 1,10)
0,56
18 meses
0,98 (0,90 – 1,10)
1,00 (0,98 – 1,20)
0,24
24 meses
1,00 (0,95 – 1,30)
1,10 (1,00 – 1,34)
0,69
6 meses
0,74 (0,23 – 1,31)
0,98 (0,65 – 1,40)
0,18
12 meses
6,28 (0,89 – 9,40)
1,37 (0,95 – 2,16)
0,01
18 meses
2,81 (1,99 – 3,45)
1,45 ( 0,98 – 1,98)
0,00
T4 livre (ng/dl)
TSH (mU/ml)
3
24 meses
2,33 (1,88 – 2,56)
1,56 (0,99 – 2,11)
0,00
8
As pacientes com anti-TPO positivo apresentaram uma sobrevivência
cumulativa menor (a curva cai mais rápido) em comparação as anti-TPO negativa
(Figura 1) e em ambos os grupos a disfunção ocorreu aos 6 e 12 meses pós-parto.
32
Disfunção tireoidiana pós-parto. Estimativa da sobrevivência de acordo com a
auto-imunidade (Kaplan-Meier).
u
1.00
TPOAb 0.75
P<0.0001
0.50
TPOAb +
0.25
0.00
0
6
12
Meses de pós-parto
18
24
33
3) Risco para disfunção tireoidiana pós-parto
O risco total de disfunção no período de um ano de acompanhamento foi de
10,2% (IC 95% 4,1-16,3%). Este risco foi significativamente maior nas mulheres com
história familiar de doença tireoidiana, anti-TPO positivo e naquelas com bócio no
início da gestação. Dados como idade, tabagismo e paridade não foram significativos
para ocorrência da disfunção (Tabela 3). Contudo após ajuste para todas as
covariáveis simultaneamente no modelo multivariado, somente bócio e presença de
anti-TPO foram significativamente associados com o risco de TPP (Tabela 4).
24
Tabela 3. Risco para disfunção tireoidiana pós-parto (DTPP) de acordo
com os fatores de risco.
Características
Idade (anos)
≥ 30
< 30
História Familiar
Sim
Total de
mulheres
Mulheres
que
desenvolveram DTPP
N
% ( IC 95 % )
23
75
3
7
13% (2.8 – 33.6)
9,3% (3,8 – 18,3)
0,69
20
6
30% (11,9 –
54,3)
5,1% (1,4 – 12,6)
0,004
Não
Tabagista
Sim
Não
78
4
3
95
0
10
0% ( 0- 70.7)
10.5% (5.2
18.5)
Bócio no início da
gestação
Sim
7
5
91
5
71,4%(29,0–
96,3)
5.5% (1,8 – 12,3)
63
35
5
5
8,2% (2,7 – 18,1)
14,3% (4,8 –
30,2)
Anti-TPO no ínício
da gestação
> 40 U/L (positivo)
10
6
< 40 U/L (negativo)
88
4
60,0%
(26,2–
80,0)
4,5% (1,25 –
11,2)
Não
Paridade
Multípara
Primípara
–
P
Valor
1.00
0,001
0,50
0,001
33
Table 4: Risco Relativo (RR) absoluto e ajustado para disfunção tireoidiana
pós-parto de acordo com história familiar, auto-imunidade tireoidiana e bócio no
início da gestação.
Características
RR absoluto
(IC 95%)
PValor
Ajuste RR ajustado
* (IC95%)
PValor
História familiar de doença
tireoidiana
Sim
Não
5,9 (1,8 – 18,9)
1
0,004
1,5 (0,4 – 5,9)
1
0,54
Bócio no início da gestação
Sim
Não
7,5 (2,7 – 21,2)
1
0,001
3,8 (1,4 – 10,3)
1
0,01
0,001
8,6 (2,6 – 28,0)
1
0,001
Anti-TPO no início da
gestação
13,2 (4,5 – 39,0)
> 40 U/L (positivo)
1
< U/L (negativo)
* Ajustado para outras variáveis da tabela.
34
4) Rastreamento com anti-TPO no início da gestação
Durante a gestação 10 mulheres apresentaram anti-TPO positivo e destas 6
desenvolveram TPP no período de 1 ano (sensibilidade 60,0%; IC 95% 31,3-83,2%),
e 88 apresentaram anti-TPO negativo, sendo que 4 apresentaram TPP (especificidade
95,5% ; IC 95% 88,9-98,2%).
O valor preditivo positivo e negativo foi respectivamente de 60,0% (IC 95%
31,3 –83,2%) e 95,5% (IC 88,9–98,2%). Aplicando os mesmos valores de sensibilidde
e especificidade presentes acima, mas considerando a incidência observada entre
mulheres com história familiar de tireóide ou bócio no início da gestação (Risco=
26,1%), ocorre um aumento do valor preditivo positivo de 60% para 82,4%.
36
DISCUSSÃO
O estudo aqui apresentado foi realizado em uma população de gestantes com idade
entre 16 e 39 anos (mediana = 23 anos). Apesar de não termos dosagens de iodo
urinário, foram selecionadas 60 gestantes e solicitamos a duas nutricionistas um
inquérito alimentar detalhado destas pacientes, que comprovou haver suficiência na
ingestão de iodo na alimentação, ou seja, > 175µg/dia de iodo em 100%. Para um
funcionamento adequado da glândula tireóide se faz necessário uma ingesta de iodo
suficiente, que na gravidez é recomendado ser de 175µg/dia enquanto que na nãográvida este valor fica em torno de 150µg/dia. Durante a lactação é recomendado
ingesta de 200µg/dia(73).
Das 98 gestantes avaliadas entre a 9o e a 12o semana de gestação 10 (10,2%)
apresentaram anti-TPO positivo. Stagnaro-Green(66)descreveu 19,6% de positividade
para anticorpos tireoidianos durante o 1o trimestre de gestação. Sieiro e col.(68)
observaram 13,9% de anti-TPO positivo ao longo da gestação. No pós-parto 14
(14,3%) mulheres apresentaram positividade para anti-TPO. Nossos resultados
expressam as mudanças imunológicas que ocorrem na gestação e pós-parto ou seja
imunossupressão seguido de “rebote” do sistema imunológico.
O anticorpo anti-TPO é considerado um marcador para o desenvolvimento de
DTPP quando dosado no início da gestação. Quando positivo neste período significa
“tireoidite auto-imune subclínica” que pode ser exacerbada no pós-parto(30).
Em relação as 10 pacientes positivas para anti-TPO na gestação, 6 (60%)
desenvolveram TPP, comprovando desta maneira que o anticorpo é considerado um
marcador de destruição auto-imune da tireóide de alta sensibilidade, como mostrado
por Premawardhana e col.(8). Eles avaliaram 308 gestantes com anti-TPO positivo no
início da gestação e destas 147 apresentaram TPP, comparadas com 9 pacientes com
TPP das 102 gestantes negativas para anti-TPO. Lazarus e col.(74)também mostraram
resultados muito semelhantes, onde 50% das mulheres com anti-TPO positivo no
início da gestação apresentaram TPP.
Na literatura existe uma variação em relação a sensibilidade do anti-TPO em
predizer TPP, que fica entre 0,37-0,89. Esta variabilidade pode estar relacionada aos
ensaios metodológicos, tempo de coleta das amostras, e a ocorrência de disfunção em
pacientes com anticorpo negativo(75).
Nossos resultados mostraram um valor preditivo positivo do anti-TPO em torno de
60% e quando considerada a incidência de bócio e história familiar de doença
tireoidiana o valor foi para 82,4%.
Nas pacientes que desenvolveram TPP, história familiar e bócio no início da
gestação, foram significativos para a ocorrência da disfunção. Desta maneira nossos
resultados reforçam a importância da avaliação em conjunto do anti-TPO e dos dados
clínicos para prever a doença, como demonstrado atráves do aumento do valor
preditivo positivo do anticorpo.
Mulheres com anti-TPO negativo durante a gestação também podem apresentar
TPP, porém em menor proporção. Kuijpens e col.(17) indicaram que uma entre quatro
mulheres com TPP confirmada não possui níveis aumentados de anti-TPO na gestação.
Portanto, 75% dos casos de TPP podem ser previstos pela presença do anticorpo no
37
início da gestação. Amino e col.(36) mostraram que o risco para TPP em pacientes
negativas é estimado em 1 para cada 100 positivas (1%).
É importante ressaltar, que as mudanças imunológicas induzidas pela gestação e
pós-parto(1,12,22,23), podem influenciar no decréscimo nos níveis de anti-TPO durante a
gestação, desta forma interferindo na frequência para anticorpos positivos.
Das 88 gestantes negativas na gestação 4 (4,5%) tornaram-se positivas no pósparto e desenvolveram TPP.
A TPP é uma conhecida complicação do período pós-parto, caracterizada por
hipertireodismo transitório e, mais frequentemente hipotireoidismo (ou ambos), e pela
presença de anticorpos anti-TPO sendo encontrado em torno de 5%(6,16,23,45,46).
Contudo existe uma grande discrepância na literatura em relação a prevalência de TPP,
(
variando de 1,1 a 16,7% 4,5,6,8,16,17,18). Isto pode ser explicado devido a inclusão de
pacientes com doença tireoidiana auto-imune ativa previamente diagnosticada, tempo
inadequado de seguimento, presença de bócio, bem como a metodologia utilizada.
No nosso estudo, TPP ocorreu em 10,2% das mulheres avaliadas. Em relação as
fases da doença, 5 (50%) pacientes apresentaram somente a fase de hipotireoidismo, 3
(30%) com hipertireoidismo seguido de hipotireoidismo e 2 (20%) somente a fase de
hipertireoidismo, o que está de acordo com a literatura que mostra que a fase de
hipotireoidismo isolada é a mais frequentemente encontrada(6,18,20,74).
Vários autores já sugeriram que o grau de disfunção tireoidiana correlaciona-se
positivamente com os títulos de anticorpos tireoidianos tanto no início quanto no pósparto(30,44,47). Observamos nas pacientes que desenvolveram TPP, que quanto maior os
títulos de anti-TPO, mais importante foi a fase de hipotireoidismo.
Uma das pacientes com TPP manteve hipotireoidismo subclínico aos 12,18 e 24
meses pós-parto e mantém-se em acompanhamento no ambulatório de endocrinologia
para avaliação de desenvolvimento de hipotireoidismo clínico permanente. No grupo
avaliado por Lucas e col.(6) 11% das 45 pacientes que desenvolveram TPP
apresentaram hipotireoidismo permanente no período de até 40 meses de
acompanhamento, sendo observado que foi mais comum naquelas que apresentavam
níveis muito elevados de TSH e de anti-TPO. Outros trabalhos mostraram que
aproximadamente 1/3
dos pacientes com TPP desenvolvem hipotireoidismo
permanente no período de 3-9 anos após o episódio de disfunção(53,54).
Nas pacientes que desenvolveram TPP, presença de bócio no início da gestação
foi de 50%, estando de acordo com a porcentagem encontrada na maioria dos
trabalhos(6,16,45).
Em relação ao tempo de aparecimento de TPP, nosssos dados mostraram que a
grande maioria desenvolveram a disfunção até 12 meses pós-parto, como ocorrido em
diversos estudos.
38
CONCLUSÃO
O presente estudo confirmou que o anticorpo anti-TPO é um exame bastante
sensível em predizer TPP, principalmente em pacientes com história familiar de
doença tireoidiana e que apresentam bócio no início da gestação.
Enfatizamos a necessidade de realização do rastreamento em todas as gestantes.
Contudo, quando por razões sócio-econômicas não puder ser realizado, que se faça
pelo menos naquelas que apresentam um maior risco para a disfunção, como em
pacientes com história familiar e/ou pessoal de doença tireoidiana, presença de doença
auto-imune (especialmente DM 1), presença de bócio no início da gestação e história
de TPP em gestações anteriores.
39
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75- Smallridge RC. Postpartum thyroid disease: A model of immunologic dysfunction.
Appl Immunol Ver 1: 89-103, 2000.
46
ANEXO I
FICHA DE AVALIAÇÃO DOS PACIENTES
Nome:
Endereço:
Cep:
Telefone:
Data de nascimento:
Data do parto:
Tipo do parto:
Aborto:
Parto prematuro:
Peso do RN:
Estatura:
Intercorrência após o parto com o RN:
Teste do pezinho:
APGAR: 1º
5º
História de doença tireoidiana anterior:
História de doenças auto-imunes:
Prontuário
47
Uso de medicações:
Ciclo menstrual:
Tabagismo:
Etilismo:
História familiar de doença tireoidiana:
48
EXAME FÍSICO:
1ª consulta – Data:
Peso:
Altura:
PA:
FC:
ACV:
AR:
Tireóide:
2ª consulta – Data:
Peso:
PA:
FC:
ACV:
AR:
Tireóide:
3ª consulta – Data:
Peso:
PA:
FC:
ACV:
AR:
Tireóide:
49
4ª consulta – Data:
Peso:
PA:
FC:
ACV:
AR:
Tireóide:
50
ANEXO 2
TRABALHOS APRESENTADOS EM CONGRESSOS
51
TRABALHO – 1 – X Congresso da Sociedade Latino Americano de
Tireóide
Córdoba – Argentina, 1 – 4 de maio de 2003.
EVOLUÇÃO DA GRAVIDEZ E DA FUNÇÃO TIREOIDIANA PÓS-PARTO EM GESTANTES ANTI-TPO POSITIVAS
Mamede, SC; Sieiro Netto, L; Barros, AFP; Vaisman, M
Faculdade de Medicina – Serviço de Endocrinologia – HUCFF – UFRJ / Serviço de Clínica Médica e Pré-Natal do Hospital Geral de Nova
Iguaçu – RJ / Ambulatório de Pré-Natal do Instituto Fernandes Figueira – MS – RJ – BRASIL
OBJETIVOS – Avaliar a evolução da gravidez e da função tireoidiana pós-parto em mulheres
com anti-TPO positivo durante o primeiro trimestre.
METODOLOGIA – Foram estudadas 204 mulheres entre a 8ª e 12ª semana de gestação, e
durante o 6º e 12º mês de pós-parto, com dosagem de anti-TPO, T4 livre e TSH .
RESULTADOS - Na gestação 20 (9,8%) pacientes apresentaram anti-TPO positivo ( V.R. até
35UI/mL ), tendo 01(5%) também TRAB positivo ( V.R. até 10U/ML ). Dezenove (95%)
estavam em eutireoidismo ( V.R. TSH – 0,3 a 5,5µUI/mL / T4 livre – 0,7 a 2,0 ng/dl) e apenas
a que tinha positividade para ambos anticorpos apresentou hipertireoidismo.
Após o parto 15 (7,4%) mantiveram anti-TPO positivo. Destas 02 (0,98%) abortaram entre 5º e
7º mês de gestação, 01( 0,49%) parto prematuro e 11 (5,39%) tiveram partos a termo. Em
relação a função tireoidiana 01 (0,49%) permaneceu com doença de Graves, 04 (1,96%)
eutireoidianas e 07 (3,43%) desenvolveram Tireoidite Pós-Parto sendo que 04 com
hipotireoidismo subclínico (1,96%).
Das 189 (92,6%) pacientes anti-TPO negativas, 10 (4,9%) abortaram e 11(5,39%)
apresentaram parto prematuro, permanecendo todas eutireoidianas.
CONCLUSÃO – A presença de auto - imunidade tireoidiana durante a gestação não foi fator
preponderante para a ocorrência de parto prematuro e abortamentos. Contudo a prevalência de
Tireoidite Pós-parto foi significativamente maior nas gestantes anti-TPO positivas.
52
TRABALHO 2 – XI Encontro Brasileiro de Tireóide
Vitória, 10 – 13 de junho de 2004.
INFLUÊNCIA DA AUTO-IMUNIDADE SOBRE A FUNÇÃO TIREOIDIANA PÓS-PARTO :FOLLOW UP DE 18
MESES
Mamede, SC; Sieiro Netto, L; Silva, JLC; Coeli, CM; Gonçalves,MRB; Albernez MS; Vaisman, M
Faculdade de Medicina – Serviço de Endocrinologia – HUCFF – NESC – Laboratório de Monitorização de Fármacos – UFRJ /
Serviço de Clínica Médica e Pré-Natal do Hospital Geral de Nova Iguaçu – RJ
OBJETIVOS – Avaliar a função tireoidiana até 18 meses pós-parto em mulheres
com anticorpo anti-TPO positivo .
METODOLOGIA – Foram acompanhadas 52 mulheres, com determinações de antiTPO (V.R. até 35 U/L), T4 livre (V.R. 0,7 a 2,0 ng/dl) e TSH (V.R. 0,4 a 3,8 mU/L)
no primeiro trimestre (entre a 8ª e 12ª semana de gestação), e no 6º, 12ºe 18º mês pósparto. Foi dosado TRAB (V.R. até 10 U/mL) nas que apresentavam anti-TPO positivo
e/ou disfunção tireoidiana.
RESULTADOS - Na gestação 09 pacientes apresentaram anti-TPO positivo, tendo
01 também TRAB positivo. Oito estavam em eutireoidismo e apenas a que tinha
positividade para ambos anticorpos apresentou hipertireoidismo. As 43 anti-TPO
negativas apresentaram função tireoidiana normal.
Após o parto 06 das 52 mulheres evoluiram com anti-TPO positivo ( 5 das 9 positivas
na gestação e uma negativa que positivou aos 18 meses). Em relação a função
tireoidiana, 02 apresentavam eutireoidismo, 01 permaneceu em hipertireoidismo
(doença de Graves), 01 desenvolveu hipotireoidismo clínico e 02 tireoidite pós-parto
sendo que 01 com hipotireoidismo subclínico.
Das 46 pacientes anti-TPO negativas, 02 apresentaram hipertireoidismo subclínico
(com TRAB também negativo) e 44 com função tireoidiana normal.
CONCLUSÃO – A presença de auto-imunidade tireoidiana durante a gestação foi
fator determinante para a ocorrência de disfunção tireoidiana pós-parto.
53
TRABALHO 3 –
26º Congresso Brasileiro de Endocrinolgia e
Metabologia .
Florianópolis, 6 – 10 de novembro de 2004.
INFLUÊNCIA DA AUTO-IMUNIDADE TIREOIDIANA NA GRAVIDEZ NOS
NÍVEIS DE TSH E T4 LIVRE NO PÓS-PARTO
Mamede, S.C; Sieiro Netto, L; Silva, J.L.C; Coeli, C.M; Vaisman, M
Faculdade de Medicina – Serviço de Endocrinologia – HUCFF – NESC –
UFRJ/Serviço de Pré- Natal do Hospital Geral de Nova Iguaçu – RJ/UNIG – RJ
Introdução – A gestação é um período de imunossupressão. Após o parto o
desaparecimento dos fatores supressores de imunidade materna leva a um “rebote”na
função auto-imune, propiciando o aparecimento de disfunção tireoidiana.
Objetivos – Avaliar a influência da auto-imunidade tireoidiana na gestação, nos níveis
de TSH e T4 livre pós-parto.
Metodologia – Foram avaliadas 103 gestantes, sendo dosados TSH, T4 livre e AntiTPO nos 3 trimestres de gestação e no 6º e 12º mês pós-parto. As gestantes foram
divididas em 3 grupos: Grupo 1 – anti-TPO negativo na gravidez e pós-parto (N= 88);
Grupo 2 – anti-TPO positivo somente no pós-parto (N= 6); Grupo 3 –anti-TPO
positivo na gestação e no pós-parto (N= 9). Para cada grupo foram calculados os
valores de mediana e demais quartis das distribuições dos níveis de TSH e T4 livre ao
6º e 12º mês pós-parto. A diferença das distribuições foram avaliadas empregando-se o
teste de Kruskall-Wallis. Quando da presença de diferenças globais, foram realizadas
comparações post hoc através de múltiplos testes de Mann-Withney, sendo utilizada a
correção de Bonferroni. O teste de Fisher foi empregado para avaliar diferenças entre
variáveis categoriais.
54
Resultados – Na gestação nenhuma paciente apresentou disfunção tireoidiana. Aos 6
meses pós-parto, os grupos não diferiram significativamente em relação aos valores de
TSH e T4 livre. Não foram observadas diferenças significativas nas distribuições dos
valores de T4 livre aos 12 meses. Já os valores de mediana (1° quartil, 3° quartil) de
TSH aos 12 meses foram significativamente diferentes (P<0,001): Grupo 1: 1,45
(0,98; 2,12); Grupo 2: 2,33 (0,95 a 3,65) e Grupo 3: 6,98 (2,92 ; 9,4). O Grupo 3
diferiu significativamente do Grupo 1 (p<0,001) e do Grupo 2 (p=0,003), não sendo
observadas diferenças entre os Grupos 2 e 1 (p=0,61). Em relação ao TSH aos 12
meses, nenhuma paciente do Grupo 1 apresentou valores acima do normal, uma do
Grupo 2 com TSH de 75µ/ml, enquanto 6 das nove pacientes do Grupo 3 apresentaram
valores acima do normal (p<0,001).
Conclusões - As gestantes que apresentaram valores positivos para anti-TPO na
gestação mantiveram valores medianos mais elevados de TSH aos 12 meses pósparto, além de
uma maior proporção de valores acima do limite superior da
normalidade, caracterizando disfunção tireoidiana pós-parto.
55
TRABALHO 4 – 13th International Thyroid Congress.
Buenos Aires, Argentina, 30 de outubro à 4 de novembro de 2005.
Value of combined clinical information and thyroid peroxidase antibodies
(TPOAb) in pregnancy for the prediction of postpartum thyroid dysfunction
peroxidase (PPTD)
Mamede,SC;Coeli,CM;Sieiro Netto,L;Buescu,A;Vaisman,M
University
Federal
of
Rio
de
Janeiro,HUCFF,Brazil(MSC,SNL,BA,VM)/
NESC,Brazil(CCM)
Introduction–The clinical utility of TPOAb in early pregnancy for prediction of
PPTD is not well established.
Objective–To investigate the utility of TPOAb in early pregnancy combined with
clinical information for prediction of PPTD within one year of postpartum.
Patients and Methods–We studied 98 pregnant women by determining their TPOAb
levels in early pregnancy (9-12 weeks),as well as their serum thyrotropin (TSH) and
free thyroid (fT4) levels at 6 and 12 months postpartum. Furthemore,they answered a
questionnaire regarding age,smoking and family history of thyroid disease. Physical
examination was performed by only one examiner with special attention to the
presence of goiter.
Results–Of the 98 women,10 were positive TPOAb in early pregnancy. TSH levels
were significantly higher in TPOAb positive women compared with TPOAb negative
at the 12th months postpartum (table 1). The overall risk of PPTD within one year of
follow up was 10.2%(95%CI 4.1– 16.3%). Risk of PPTD was significantly higher
among women with a family history of thyroid disease, TPOAb positive and
presenting goiter in early pregnancy(table 2). The sensitivity, specificity and positive
predictive value of TPOAb in PPTD prediction were 60.0%, 95.5% and 60%.
Restricting screening to women with a family history of thyroid disease or presenting
goiter increases the positive predictive value from 60% to 82.4%(table 3).
Conclusion -Our results suggest that TPOAb could be used as a screening test for
PPTD prediction at least among women who present a high risk of developing PPTD.
56
Anexo 3
TRABALHOS PUBLICADOS EM REVISTAS
57
TRABALHO 1 – Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil
Volume 4 - Número 4 p.351-358, dezembro de 2004.
Hipotireoidismo na gestação
Hypothyroidism in pregnancy
Sheila Mamede da Costa 1
Lino Sieiro Netto 2
Alexandru Buescu 3
Mario Vaisman 4
1-4 Serviço de Endocrinologia. Faculdade de Medicina. Hospital Universitário
Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Avenida Brigadeiro Tromposwiski, sem número – Ilha do Fundão – RJ –
Endocrinologia Sala 9E23
Telefone – 021 – 2562-2548
Abstract
Pregnancy induces many physiological changes in maternal thyroid function.
Furthermore, the presence of
thyroid autoimmunity or iodine deficiency can
exacerbate these alterations, resulting in maternal and/or fetal hypothyroidism and
further occasional complications for the mother and the development of the fetus.
Several studies have reported that untreated hypothyroidism during pregnancy may
cause a significant decrease in intellectual development of the offspring. The aim of
this review of the literature is to show the importance of identification and early
therapy in pregnant women thus eliminating the risk of complications. We also point
that women with previously diagnosed hipothyroidism should be advised to stabilize
their disease before becoming pregnant to avoid these complications.
58
Key words Pregnancy; Hypothyroidism; Thyroid; Postpartum;
Resumo
A gestação induz mudanças fisiológicas na função tireoidiana materna. Além disso a
presença de auto-imunidade tireoidiana ou de deficiência de iodo exacerbam essas
alterações, podendo resultar em hipotireoidismo materno e/ou fetal e desta forma
ocasionar complicações para as mães e o desenvolvimento dos fetos. Vários estudos
têm demonstrado que filhos de mães com hipotireoidismo não tratado durante a
gestação, podem apresentar comprometimento do desenvolvimento intelectual. O
objetivo desta revisão bibliográfica é mostrar a importância de identificar e tratar
precocemente as gestantes com esta enfermidade, e desta forma eliminar os riscos de
complicações. Lembramos também que as mulheres com diagnóstico prévio de
hipotireoidismo devem ser aconselhadas a estabilizar a sua doença antes da gestação e
assim previnir complicações.
Palavras-chave Gestação; Hipotireoidismo; Tireóide; Pós-parto;
59
Introdução
É comum o aparecimento de desordens tireoidianas em mulheres na idade reprodutiva
e durante a gestação.1 A freqüência de hipotireoidismo na gestação varia em cada país,
porém estima-se em torno de 0,3% a 25%. Nos países que não apresentam deficiência
de iodo, a doença tireoidiana auto-imune é a principal causa de hipotireoidismo. A
disfunção está relacionada a um grande número de complicações para a mãe e para o
desenvolvimento dos fetos, sendo as mais freqüentes a hipertensão gestacional e o
baixo peso fetal 2 .
Vários estudos têm mostrado a associação entre gestantes eutireoidianas com
anticorpos
anti-tireoidianos
elevados,
especialmente
anti-TPO(Peroxidase
Tireoidiana), com complicações para a mãe e o neonato, dentre elas, a deteriorização
da função tireoidiana das mães e aumento de abortos espontâneos. Mulheres com
abortos no primeiro trimestre de gestação, apresentam níveis elevados de anti-TPO em
comparação com aquelas que não o tiveram.3-5
O período gestacional representa um “estresse” para a glândula tireóide. Mulheres
de regiões com deficiência moderada de iodo (ingestão <100 µg/dl ) têm aumento da
concentração de TSH durante a gestação, comparada com mulheres de áreas
suficientes de iodo. Este aumento de TSH é maior naquelas que apresentam autoimunidade tireoidiana, podendo levar a hipotireoidismo materno e/ou fetal.3,6 Vários
estudos têm mostrado que o desenvolvimento intelectual dos filhos das mães com
hipotireoidismo pode ser comprometido.2,3,7
O rastreamento das gestantes com risco de hipotireoidismo deve ser realizado rotineiramente, pois o
tratamento com levotiroxina pode atenuar ou eliminar o risco de complicações.
60
Função tireoidiana durante a gestação
A gravidez é um período que induz algumas mudanças fisiológicas, modificando dessa
forma a função tireoidiana. Três séries de eventos ocorrem em tempos diferentes,
resultando em efeitos complexos que podem ser somente transitórios ou persistir até o
termo.
A primeira seqüência de eventos começa durante a primeira metade da gestação e se
mantém até o termo. Os hormônios tireoidianos são transportados no sangue através de
três proteínas: globulina transportadora da tiroxina (TBG ), transtirretina e albumina.
Embora a TBG esteja presente em baixa concentração no nível sérico, apresenta alta
afinidade com os hormônios tireoidianos sendo responsável por grande parte do
transporte de T4 (68%) e T3 (80%). Durante a gestação, a afinidade das três proteínas
por T4 e T3 não são significativamente alteradas, mas a concentração de TBG aumenta
aproximadamente de duas a três vezes, enquanto que a concentração de albumina e
transtirretina permanecem inalteradas. O nível sérico de TBG aumenta nas primeiras
semanas da concepção, com pico em torno da 21ª semana de gestação, mantendo-se
assim até o final deste período. Os níveis elevados de estrógenos induzem esse
aumento pelo efeito combinado de aumentar a síntese hepática e, também, a sialização
da mólecula de TBG, levando desta forma a diminuição de seu clearance hepático em
relação à mulher não grávida. Como resultado dessas alterações os níveis de T3 e T4
total aumentam durante a gestação, com tendência a situar-se no limite superior da
normalidade. No início da gestação esses níveis costumam elevar-se acentuadamente e,
mantêm um platô no início do segundo trimestre em cerca de 30-100% dos valores
antes da gestação. A concentração dos hormônios livres tendem a reduzir seus valores,
com um ligeiro aumento do TSH, resultante da estimulação do eixo hipófise-tireóide.
Para a mulher grávida que reside em área suficiente de iodo, a diminuição na fração
livre é limitada em aproximadamente 10 a 15%, já locais de restrição ou deficiência de
iodo a redução é significativamente mais pronunciada.9-11
A segunda seqüência de eventos ocorre transitoriamente durante o primeiro
trimestre e resulta da estimulação direta da tireóide materna por níveis elevados de
61
gonadotrofina coriônica (hCG), que é acompanhado por uma inibição parcial do eixo
hipófise-tireóide. Entre 8-14 semanas de gestação, há uma diminuição transitória no
TSH sérico, coincidente com o pico na concentração de hCG.9,11 Em aproximadamente
20% das grávidas normais é observado níveis de TSH no limite inferior da
normalidade (<0.20 mU/L), sendo os níveis de hCG significativamente maiores em
comparação com 80% das grávidas que mantêm os níveis de TSH inalterados.10,11 A
ação estimulatória do hCG, pode de um modo geral, ser quantificada: um incremento
de 10.000 IU/L está associado com um aumento médio de T4 livre de 0,6 pmol/L, e
uma diminuição no TSH de 0,1 mU/L. A fim de se tornar clinicamente aparente
(induzir tireotoxicose gestacional), os níveis circulantes de hCG normalmente excedem
50.000-75.000 IU/L, permanecendo assim por um período prolongado, enquanto que
na maioria das grávidas, o pico de hCG dura somente poucos dias. Consequentemente,
na maior parte das gestantes normais, esse efeito estimulatório permanece secundário,
de curta duração, não sendo rotineiramente detectável.1,9,12
A terceira seqüência de eventos inicia-se na segunda metade da gestação, sendo
relacionados com modificações no metabolismo periférico dos hormônios tireoidianos
materno. Três enzimas catalizam a desiodação dos hormônios tireoideos nos tecidos
humanos. A atividade da deiodase Tipo I provavelmente não é modificada durante a
gravidez. A deiodase Tipo II é expressa na placenta e sua atividade pode representar
um mecanismo homeostático para a manutenção da produção de T3 localmente,
quando as concentrações de T4 estão reduzidas. A placenta também contém grandes
quantidades de deiodase Tipo III, enzima que converte T4 para T3 reverso, e T3 para
T2. Por sua atividade enzimática extremamente alta, durante a vida fetal, a deiodase
Tipo III pode explicar o T3 baixo e concentrações de T3 reverso alta, que são
característicos do metabolismo hormonal da tireóide fetal.9,13
Em conjunto, alterações metabólicas associadas com a progressão da primeira
metade da gestação constituem uma fase transitória de um estado de pré-concepção
para gravidez. Para que efetivamente ocorram, tais alterações requerem uma produção
hormonal aumentada pela glândula tireóide materna. Uma vez que um novo equilíbrio
tenha sido atingido, as demandas hormonais aumentadas são mantidas até o termo,
provavelmente através da passagem transplacentária de hormônios da tireóide materna
62
e aumento do turnover de T4 materno, presumivelmente sob a influência da alta
atividade da deiodase Tipo III.
Para gestantes de países que não apresentem deficiência de iodo, o desafio da
tireóide materna é ajustar a produção hormonal a fim de atingir um novo estado de
equilíbrio, e depois disso, mantê-lo até o termo. Todavia essas adaptações fisiológicas
são atingidas sem dificuldades pela tireóide normal. Isto não é contudo, o caso quando
a capacidade funcional da glândula está prejudicada, como ocorre na doença
tireoidiana auto-imune, hipotireoidismo ou quando a gestante reside em área deficiente
de iodo.9,14
Hipotireoidismo materno
A associação de hipotireoidismo com anovulação fez com que alguns médicos
concluíssem que gestações complicadas por hipotireoidismo eram extremamente
raras.3,15 Posteriormente vários estudos demonstraram que essas mulheres podem
engravidar, assim como apresentarem repercussões para a mãe e para o
desenvolvimento dos seus fetos, caso a doença não seja adequadamente tratada.3,16
As mudanças que ocorrem na função tireoidiana na gestação, são sutis, quando a
glândula e a ingesta de iodo são normais. Contudo o estresse da doença auto-imune
e/ou a deficiência de iodo são suficientes para resultar em hipotireoidismo gestacional
em algumas mulheres.17
O sistema nervoso central fetal depende de iodo e tiroxina (T4) para o seu
desenvolvimento durante toda a gestação, sendo dessa forma necessário avaliação das
crianças nascidas de mães com severa deficiência de iodo. Para tentar determinar a
importância do iodo na gestação, Cao e col.18 demonstraram que das gestantes que
receberam iodo durante o primeiro e segundo trimestres, somente 2% de seus filhos
apresentaram moderada ou severa anormalidades neurológicas. Contudo, caso essa
suplementação seja feita tardiamente durante o terceiro trimestre ou no início do pósparto, as anormalidades aumentam para aproximadamente 9% das crianças.2,18
O hipotireoidismo materno é comumente causado por tireoidite auto-imune ou por
destruição da glândula (ablação com iodo ou cirurgia), e raramente por desordem
hipotalâmica-hipofisária. A prevalência durante a gestação varia em cada país.2 Klein
e col.,19 nos EUA ,encontraram aumento de TSH (>6 mU/L) em 49 (2,5%) das 2000
63
gestantes avaliadas entre 15ª a 18ª semanas de gestação e diminuição do T4 em
0,3%.19 Glinoer 10 na Bélgica, analisou 1900 gestantes encontrando 2,2% de
hipotireoidismo.11 No Japão, Fukushi e col.,.20 observaram hipotireodismo em 102
(0,14%) das 70.632 gestantes avaliadas.
Vários são os efeitos do hipotireoidismo não tratado para as mães e seus fetos
(Tabela 1).2,21 Leung e col..,22 acompanharam 68 mulheres com hipotireoidismo
durante toda a gestação, das quais 23 apresentavam hipotireoidismo clínico e 45
subclínico. Como resultado a prevalência de hipertensão gestacional foi elevada em
ambos os grupos, sendo de 22% para clínico e 15% no subclínico, em comparação
com 7,6% do grupo sem disfunção. Nos recém-nascidos, baixo peso foi a complicação
mais comum dos filhos das mães com hipotireoidismo clínico, sendo encontrado em
aproximadamente 22%. Presença de malformações congênitas e natimorto, foi
observado nas gestantes que não fizeram uso adequado do hormônio tireoidiano.22
Também com o objetivo de avaliar as conseqüências do hipotireoidismo na gestação,
Davis e col.,23acompanharam 16 mulheres com hipotireoidismo clínico, dessas sete
apresentaram pré-eclâmpsia e três placenta prévia e hemorragia pós-parto. Neste grupo
foi observado baixo peso fetal (<2000 g) em cinco mulheres e dois natimortos. Das 12
gestantes com hipotireoidismo sub-clínico, duas apresentaram pré-eclâmpsia e
hemorragia pós-parto.23 Caso o hipotireoidismo clínico ou sub-clínico não seja tratado
adequadamente, pode relacionar-se com o aumento do número de abortos espontâneos.
Além disso, essas mulheres apresentam freqüentemente anti-TPO positivo (80%
versus 9% das mulheres com TSH normal), e alguns estudos têm confirmado um
aumento da incidência de abortos durante o primeiro trimestre de gestação.24 Vaquero
e col.,25 demonstraram recentemente que a reposição de T4 poderia beneficiar um
pequeno grupo dessas mulheres com história de abortos recorrentes.
Tem sido demonstrado em vários estudos que filhos de mães com hipotireoidismo
descompensado durante a gestação, podem apresentar significante decréscimo do
quociente de inteligência (QI). Aproximadamente 20% dessas crianças tem níveis de
QI igual ou menor que 85, mostrando desta forma a importância da avaliação da
função tireoidiana antes ou durante o início da gestação.2,7,27
64
Tabela 1. Hipotireoidismo Materno: Efeitos na mãe e feto
Materno
Fetal
Hipertensão Gestacional
Prematuridade
Pré-eclâmpsia
Baixo peso ao
nascimento
Placenta prévia
Natimorto
Anemia
Sofrimento fetal
Hemorragia pós-parto
Adaptado de Smallridge. The Endocrinologist 2002, 31:457. 2
Diagnóstico laboratorial
O indicador mais sensível do hipotireoidismo é a determinação sérica do TSH, o qual
se encontra invariavelmente elevado no hipotireoidismo primário, sobretudo em
mulheres de regiões de deficiência de iodo. As concentrações de T4 livre podem estar
dentro dos limites da normalidade em pacientes com hipotireoidismo subclínico,
tendendo a diminuir de acordo com gravidade do quadro. Os níveis de T3 livre podem
estar ainda normais mesmo quando o T4 livre já se encontra em níveis baixos. Os
níveis de T3 e T4 total, encontram-se elevados durante a gestação em função do
aumento da concentração de TBG, não sendo utilizado para o diagnóstico. A
determinação de anticorpos anti-TPO é importante na identificação de tireoidite de
Hashimoto como a etiologia do hipotireoidismo, além de ser um marcador de risco das
pacientes que podem desenvolver a doença durante a gravidez ou disfunção tireoidiana
pós-parto. Tem sido relatado também a associação de anti-TPO a um risco aumentado
de aborto espontâneo em aproximadamente 17% quando comparado com 8,4% em
mulheres com anticorpos negativos.1,2,26, 27,28
Portanto, o
rastreamento durante a gestação (Figura 1) é justificado devido as
complicações obstetricas e fetais associadas com hipotireoidismo não tratado, além de
65
avaliar as pacientes com risco para desenvolvimento de disfunção tireoidiana pósparto, especialmente tireoidite pós-parto (TPP)28.
Figura 1. Algorítimo de rastreamento para disfunção tireoidiana na gestação e pósparto.
Início da gestação (12- 20
semanas)
Ac- TPO + T4 livre +
Ac – /TSH + T4
livre normal
TSH >4
Ac +/ TSH < 2
Não
acompanhar
Ac +/ TSH
2-4
T4 livre normal – baixo
para IG
Tratamento com L-T4
e acompanhar no PP
T4 livre e TSH em 6 meses e
acompanhar no PP
Tratamento com L-T4
acompanhar no PP
e
Fonte: Adaptado de Glinoer D. Management of hypo and hyperthyroidism during
pregnancy. Growth Horm IGF Research 2003; 13: S45-S54.28
Ac – TPO = Anticorpo peroxidase tireoidiana; Ac = Anticorpo negativo); Ac+ =
Anticorpo positivo; IG = Idade gestacional; L-T4 = Levotiroxina; PP = Pós-parto
Tratamento
66
Todas as mulheres portadoras de hipotireoidismo, especialmente aquelas com
pretensão a engravidar, devem ser estimuladas a obter um bom controle da sua doença
antes da concepção. As mulheres com diagnóstico e tratamento prévio à gestação
devem ter o TSH e o T4 livre monitorados a partir do primeiro trimestre, com revisão a
cada seis a oito semanas, devendo a dose da reposição com Levotiroxina (LT4) ser
ajustada caso necessário. Tem sido observado com muita frequência por diversos
autores, necessidade de aumento da dose de reposição de T4 em aproximadamente 25
a 50% das doses utilizadas na pré-concepção, iniciando a partir do 1o trimestre, e
persistindo até o final da gestação. Essas necessidades aumentadas cessam no período
de pós-parto, retornando a dose habitual pré-gestacional. Várias são as causas que
tentam explicar a etiologia do aumento da necessidade de T4. No 1o trimestre ocorre
aumento do pool de TBG permanecendo assim até o final da gestação, e durante o 2a
metade da gestação há aumento do tamanho da placenta, com maior atividade da
deiodase tipo III inativando os hormônios tireoidianos, e, também, a expansão do
volume plasmático. Tem sido sugerido que gestantes que fazem suplementação com
sulfato de ferro que reduz a absorção de T4, necessitam também de aumento da dose
da reposição hormonal.3,29,30
Tem sido demonstrado que esse aumento da necessidade de Levotiroxina está
relacionado com a etiologia do hipotireoidismo. Kaplan observou que as pacientes
atireóticas por ablação cirúrgica e/ou radioiodo necessitaram aumentar a dose da
reposição significativamente durante a gestação em comparação com as pacientes com
hipotireoidismo por tireoidite de Hashimoto que necessitaram de um aumento muito
menor, provavelmente pela presença de uma reserva tireóidea residual com capacidade
de compensar as necessidades requeridas.3,31
Nas pacientes em que o diagnóstico é realizado durante a gravidez o reajuste da
dose deve ser feito com cerca de seis semanas após o início do tratamento, devendo ser
avaliadas durante toda a gestação com a dosagem de TSH a cada seis a oito semanas.
As pacientes submetidas à ressecção de tireóide para tratamento de neoplasia e que se
encontram em reposição de doses suprafisiológicas de hormônio como estratégia de
tratamento (supressão), necessitam de aumento da dose já no primeiro trimestre de
gestação.
67
Sabendo que a avaliação correta do hipotireoidismo antes e durante a gestação é
fundamental para evitar as conseqüências paras as mães e desenvolvimento dos fetos,
Brent baseado em vários estudos elaborou diretrizes para o manejo da doença (Quadro
1).3
Quadro 1
Diretrizes para avaliação de mulheres com hipotireoidismo antes e durante a gestação.
1.
Mulheres com hipotireoidismo com pretensão a engravidar devem ser alertadas da
necessidade de obter um bom controle da sua doença antes e durante a gestação.
2. Níveis séricos de TSH devem ser dosados no 1o trimestre.
3.
Mulheres atireóticas, especialmente aquelas em terapia supressiva para câncer de
tireóide, devem ser aconselhadas a aumentar a dose de T4 em aproximadamente 25 a
50%, logo que a gestação for confirmada.
4. Durante toda a gestação deve ser monitorizado os níveis de TSH, a cada seis a oito
semanas.
5.
Retorno imediato após o parto para a dose de T4 utilizada antes da gestação.
Adaptado de Brent, THYROID, 1999 volume 9 no 7
Disfunção tireoidiana pós-parto
68
Embora esta revisão esteja direcionada para a gestação, é importante lembrar que o
período de pós-parto também é propício para o aparecimento de disfunção tireoidiana,
sendo a causa mais comum TPP.1,3,4
Durante a gravidez, o sistema imune materno é suprimido, o que pode ser devido a
atividade aumentada das células T supressoras fetais.33 No final da gravidez e durante
os três primeiros meses de pós-parto ocorre uma queda das células T CD4 (células T
helper) e um aumento das células T CD8 (células T supressoras), causando queda da
relação CD4/CD8. Mulheres que desenvolvem TPP tem uma alta relação CD4/CD8 e
ativação das células T CD4 no período de pós-parto. Após o parto o desaparecimento
rápido dos fatores supressores de imunidade materna leva a um “rebote” na função
auto-imune. Portanto os títulos de anticorpos tireoidianos apresentam tendência para a
redução durante a gestação, alcançando um nadir no parto, com um pico no terceiro e
quarto mês de pós-parto.29,34
A TPP é uma disfunção causada pela destruição auto-imune da tireóide,
acometendo aproximadamente 5 a 10% das mulheres no primeiro ano de pós-parto,
caracterizado por transitório hipertireoidismo e/ou hipotireoidismo ou ambos, sendo
que aproximadamente 25 a 30% podem desenvolver hipotireoidismo permanente. As
pacientes com TPP podem também apresentar recorrência em até 69% da doença em
gestações subsequentes.34-36
O anticorpo anti-TPO é considerado como o principal marcador da doença. Lazarus
e col.,37 estudaram 152 gestantes com anti-TPO positivo (dosagem realizada até a 16ª
semana de gestação) e compararam com 239 mulheres com anticorpo negativo
acompanhadas mensalmente durante os 12 meses de pós-parto, tendo observado TPP
em aproximadamente 50% daquelas com auto-imunidade.
A maioria das pacientes com TPP tem manifestações clínicas leves de tireotoxicose
e/ou hipotireoidismo, sendo freqüente que a doença passe despercebida por médicos e
pacientes por associarem os sintomas ao período de pós-parto.
Laboratorialmente, as dosagens de T4 Livre e TSH variam de acordo com as
diversas fases da disfunção tireóidea, sendo a captação de iodo 131 baixa, desta forma
fazendo a diferenciação com a doença de Graves 32.
69
Diversos autores têm sugerido que todas as mulheres devam ser submetidas ao
rastreamento para TPP durante o primeiro trimestre de gestação com a dosagem de
anti-TPO, sendo aquelas com títulos elevados acompanhadas com T4 Livre e TSH
durante os 12 meses de pós-parto, com a finalidade de identificar casos da doença.34,37
70
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73
TRABALHO 2 – Trabalho enviado para a revista Hormone Research
Manuscrito no 200510002. Aguardando revisão
Title page: Value of combined clinical information and peroxidase antibodies in
pregnancy for the prediction of postpartum thyroid dysfunction
Author’s names: Sheila Mamede da Costa 1
Lino Sieiro Netto 2
Claudia Medina coeli 1
Alexandru Buescu 1
Mario Vaisman1
Institute: 1.Faculdade de Medicina/Serviços de Endocrinologia e Núcleo de Estudo
em saúde coletiva (NESC), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) –
UFRJ, Rio de Janeiro, Brasil; 2Serviços de Clínica Médica e Pré-Natal do Hospital
Geral de Nova Iguaçu (HGNI), UNIG, Nova Iguaçu, Brasil
Short title: Thyroid autoimmunity in pregnancy and postpartum
Adress: Sheila Mamede da Costa
Avenida: Getúlio Vargas, 1601 – Casa 01, Centro – Nilópolis- Rio de janeiro – RJ –
Brasil - CEP: 26.525-001
E-mail: [email protected]
Key words: Thyroid autoimmunity, pregnancy, postpartum, thyroid peroxidase
antibodies
74
ABSTRACT
OBJECTIVES: To investigate the utility of TPOAb in early pregnancy
combined with clinical information for prediction of PPTD within one year of
postpartum.
PATIENTS AND METHODS–We studied 98 pregnant women by determining
their TPOAb levels in early pregnancy (9-12 weeks),as well as their serum
thyrotropin (TSH) and free thyroid (fT4) levels at 6 and 12 months postpartum.
Furthemore,they answered a questionnaire regarding age,smoking and family
history of thyroid disease. Physical examination was performed by only one
examiner with special attention to the presence of goiter.
RESULTS–Of the 98 women,10 were positive TPOAb in early pregnancy. TSH
levels were significantly higher in TPOAb positive women compared with
TPOAb negative at the 12th months postpartum. The overall risk of PPTD
within one year of follow up was 10.2%(95%CI 4.1– 16.3%). Risk of PPTD
was significantly higher among women with a family history of thyroid disease,
TPOAb positive and presenting goiter in early pregnancy. The sensitivity,
specificity and positive predictive value of TPOAb in PPTD prediction were
60.0%, 95.5% and 60%. Restricting screening to women with a family history
of thyroid disease or presenting goiter increases the positive predictive value
from 60% to 82.4%.
CONCLUSION: Our results suggest that TPOAb could be used as a screening
test for PPTD prediction at least among women who present a high risk of
developing PPTD.
75
VALUE
OF
COMBINED
ANTIPEROXIDASE
CLINICAL
ANTIBODIES
IN
INFORMATION
PREGNANCY
FOR
AND
THE
PREDICTION OF POSTPARTUM THYROID DYSFUNCTION
Introduction
For a successful normal pregnancy, there must be an immunological
compromise to protect mother and fetus from mutual destruction, and to control the
maternal immune response to paternally inherited fetal antigens. Hence, autoimmune
responses are also usually reduced in pregnancy as reflected by the quiescence of
Graves’disease as well as many other autoimmune diseases such as rheumatoid
arthritis and multiple sclerosis (1).
Maternal immune supression during pregnancy may be due to increased
activity of fetal T cells (2). At the end of pregnancy and in the immediate postpartum
period there is a decrease in CD4 T cells and an increase in CD8 T cells, with a
consequent reduction of the CD4/CD8 ratio (1,3).
After delivery, the fast disappearance of maternal supression factors leads to a
rebound of the autoimmune process. Antithyroid antibodies decrease during pregnancy
, reach their nadir at delivery and increase in the postpartum period, peaking around
the 3th-4th month of postpartum (1,2,3).
Postpartum thyroid dysfunction (PPTD) is caused by an autoimmune destructive
process of the thyroid. It is chararacterized by the development of transient
hyperthyroidism, hypothyroidism, or both, during the first 6 months of the
76
postpartum period (4,5). It occurs in 5-9% of
women during the first
postpartum year and hypothyroidism becomes permanent in up to 25-30% of
them (5).
The presence of thyroid peroxidase antibodies (TPOAb) in early pregnancy is
the most useful marker for detecting subclinical autoimmune thyroiditis and, therefore,
for predicting the occurrence of postpartum thyroid dysfunction (PPTD) (6,7,8).
In the study by Premawardhana et al. 50% of women with positive TPOAb in
early gestation developed PPTD. Its occurrence in TPOAb negative women, although
infrequent (6), weakens the strength of antibodies as predictors of PPTD. Furthermore,
the presence of TPOAb in early pregnancy is also a marker for postpartum depressive
symptoms(9), and has been associated with impaired neuropsychological development
of children of affected mothers(10), althought more recent data suggest a stronger
relationship with early maternal hypothyroxinemia(11).
The aim of the present study was to evaluate the utility of TPOAb levels in
early pregnancy combined with clinical information for prediction of PPTD
within one year of postpartum.
77
METHODOLOGY
Study design
We carried out a concurrent cohort study. Between March 2000 and June 2003, 98 unselected women who attended our prenatal
clinic were enrolled in the study. The study was approved by a local ethics committee, and all women gave informed consent at
initial presentation. Blood samples were collected for measureament of TPOAb levels in early pregnancy (9-12 weeks), as well as
for serum thyrotropin (TSH) and free thyroid (fT4) levels at 6 and 12 months postpartum.
Patients answered a questionnaire regarding age, previous thyroid illness , family history of thyroid illness, smoking and related
symptoms. Physical examination was performed by only one examiner with special attention to the presence of goiter and/or
thyroid nodules. The criteria of selection for the study included patients without thyroid dysfunction, structural alteration of the
thyroid and/or previous history of thyroid illness. A nutritional inquiry was carried out in 60 pregnant women with the purpose of
estimating the iodine content of the diet.
Laboratory Determinations
Serum TSH and fT4 were measured by the immune chemiluminescence (ICMA) method (IMMULITE,DPC, Diagnostic Products
Corporation, Los Angeles, CA, USA). The reference values of serum TSH are 0.4-3.8 um/l and of fT4 0.8-2.0 ng/dL. The
antithyroperoxidase antibodies (TPO-Ab) were measured by the ICMA method (DPC-IMMULITE) and considered positive when
above 40U/L. All laboratory determinations were carried out in the same facility.
Statistical Analysis
Statistical analysis was performed with Stata software (version 8.0, 2003). Differences
in proportions were tested for significance by means of Fisher’s exact test. Differences
between means were determined by the Mann-Whitney U test. The association
between potential risk factors and the risk of PPTD was evaluated through crude and
adjusted risk-ratios. The statistical analysis was carried out in two stages. In the first
stage, each variable was tested. Then, those variables that reached a significant
association with risk of miscarriage at the 20% level were included in a multivariate
model, mutually adjusting for all of them. A log-binomial regression model was fitted
to the data. By applying this model, the risk ratios and 95% confidence intervals
(95%CI) can be obtained directly. The performance characteristics of TPOAb in early
pregnancy for prediction of PPTD were calculated using the final diagnostic status
78
(with or without PPTD) after one year of follow-up since delivery. The results of
sensitivity, specificity and predictive values were presented with 95% confidence
intervals calculated using the Wilson’s method (Altman, 2000). We calculated the
positive predictive value among women with a family history of thyroid disease or
presenting goiter in early pregnancy using the frequency of PPT in this selected
population and the values of sensitivity and specificity obtained for the whole sample.
For the latter calculus we applied the following formula: sensitivity x frequency of
PPTD/ sensitivity x frequency of PPTD + (1-specificity) x (1- frequency of PPTD).
RESULTS
Thyroid autimmunity and hormone levels
Patient’s ages ranged from 16 to 39 years ( mean ± SD: 24.6 ± 6.2). Of the 98 women,
10 (10.2%; 95% CI 4.1-16.3%) were TPOAb positive in early pregnancy. TSH levels
were significantly higher in TPOAb positive women when compared with TPOAb
negative women at 12 months of postpartum (Table 1). Levels of free T4 were not
significantly different in these groups (Table 1).
Risk of postpartum thyroid dysfunction
The overall risk of PPTD within one year of follow up was 10.2% (95% CI 4.1 –
16.3%). Risk of PPTD was significantly higher among women with a family history
of thyroid disease, positive TPOAb and those presenting goiter in early pregnancy
(Table 2). However, after adjustment in a multivariate model, only goiter and the
79
presence of thyroid autoimmunity remained significantly associated with the risk of
PPTD (Table 3).
Screening for TPOAb in early pregnancy
TPOAb results in early pregnancy were positive in 6 of the 10
women who developed PPTD within one year of postpartum
(sensitivity 60.0%; 95% CI 31.3 – 83.2%) and were negative in 84 of
the 88 women without PPTD (specificity 95.5%; 95% CI 88.9 –
98.2%). The positive and negative predictive values were
60.0%
(95% CI 31.3 – 83.2%) and 95.5% (95% CI 88.9 – 98.2%),
respectively. Applying the same values of sensitivity and specificity
presented above, but considering the incidence observed among
women with a family history of thyroid disease or presenting goiter in
early pregnancy (risk = 26.1%), increased the positive predictive
value from 60% to 82.4%.
DISCUSSION
We studied a population of pregnant women with ages between 16 and 39 years
(average 23 years old). Although we did not meassure urinary iodine, 60 pregnant
80
women in the study were submitted to a detailed inquiry by two nutritionists that
showed sufficient iodine in the diet (more than 200mcg/day of iodine).
Of the 10 patients positive for TPOAb in early pregnancy, 6 sustained higher
median values of TSH at 12 months postpartum thus characterizing PPTD.
The natural history of antithyroid antibodies in subjects with or without
autoimmune thyroid disease is unclear. Some reports suggest no change, and some
find a decrease in the prevalence of antibodies during long term follow-up(7).
TPOAb are considered markers for the development of PPTD when measured
in early pregnancy(4,5,6,7,12). When TPOAb is positive, there is alwalys lymphocytic
infiltration into the thyroid, and therefore there is “subclinical autoimmune
thyroiditis”(13), which may be exacerbated after delivery. Our finding of PPTD in 6
patients that were positive for TPOAb in early pregnancy reinforces the value of
antibodies as markers of autoimmune thyroid destruction, as was shown , with high
sensitivity, by Premawardhana and cols.(6), that of 308 pregnant women with positive
antibodies in early pregnancy, 147 developed PPTD, compared with 9 of 102 pregnant
women with negative antibodies.
Women who are TPOAb negative during pregnancy can also present PPTD, but in a
lesser proportion(3,6,7,14). Kuijpens and cols. indicated that one in four women with
confirmed PPTD does not have a detectable value of TPOAb during pregnancy.
Therefore a maximum of two-thirds of PPTD cases can be predicted by TPOAb testing
in the first trimester of pregnancy(14). Amino and cols., showed that risk of
developing PPTD in the TPOAb negative subjects is estimated to be 1 in 100 of that
in TPOAb positive subjects(15). However, it is important to emphasize that the
81
immunological changes that happen because of pregnancy can influence negatively the
TPOAb levels thus interfering in the prevalence of positive TPOAb .
During our study, 4 of 88 pregnant women with negative TPOAb turned to be
positive in the postpartum period and developed thyroid dysfunction at 6 months.
PPTD is a known complication of the postpartum period, characterized by
transitory hyperthyroidism and more frequently hypothyroidism (or both ), and by the
presence of TPOAb(4,5,12,16). Its prevalence is around 8%, varying from 1,1 to
16,7%. This large difference found in the literature is due to the inclusion of patients
with active autoimmune thyroid disease, inadequate time of diagnosis, presence of
goiter, as well as to different methodologies(4,5,16).
In our study, 6,12% of patients with positive antibodies presented PPT, with
only one with transitory hyperthyroidism at 6 months, followed by transitory
hypothyroidism. The others presented transitory hypothyroidism that did not require
specific treatment. It is possible that a longer time of follow up could disclose a higher
percentage of dysfunction among the subjects studied.
The presence of thyroid antibodies can increase the risk of thyroid dysfunction
and influence the progress of pregnancy, independently of funcional alterations. A
higher risk of abortions is found in patients with positive TPOAb when compared
with negative TPOAb. Nevertheless, the relationship of thyroid autoimmunity with
abortions is still controvertial . Recently, Sieiro and cols. evaluated the influence of
thyroid autoimmunity and maternal age on the risk of abortions in a population of 534
pregnant women, demostrating that this risk was significantly higher among women
82
with ages over 35 years, positivity for TPOAb, and presence of high levels of
TSH(17).
Our data reinforce the need of screening all pregnant women with a TPOAb
determination in the first trimester and, when positive, measurements of serum TSH
and fT4 should be performed in the following trimesters. By following this routine
one can reduce the risks of a possible thyroid dysfunction that might interfere in fetal
development, as fetal ontogenesis begins around the 10th and 12th weeks of pregnancy
and thyroxine is only secreted after the 18th or 20th. Subnormal maternal levels of this
hormone in any phase of pregnancy can affect the psychomotor development of the
child as was demonstrated by Haddow and cols.(18).
Besides the risk mentioned for the fetus, thyroid hypofunction can lead to
maternal complications, as gestational hypertension, abruptio placenta, preeclampsia,
anemia and postpartum hemorrhage(19,20).
It is important to observe that pregnant women with positive TPOAb levels in
early pregnancy should also be followed in postpartum for a minimum period of 12
months, to evaluate for PPTD, especially PPT, and for the development of permanent
hypothyroidism.
This study confirmed a significantly higher risk of PPTD among women with a
familiy history of thyroid disease, positive TPOAb and presenting goiter in early
pregnancy. The sensitivity, specificity and positive predictive value of TPOAb in
PPTD prediction were 60.0%, 95.5% and 60%. Restricting screening to women with a
family history of thyroid disease or presenting goiter increases the positive predictive
value from 60% to 82.4%.
83
These results emphasize the need of screening all pregnant women, but if not
feasible it should be done at least in those who present a higher risk for dysfunction in
both pregnancy and/or the postpartum period: patients with family and/or personal
history of thyroid illness, presence of goiter in early pregnancy, presence of
autoimmune illness (especially type 1 diabetes mellitus), and/or evidence of PPTD in
previous pregnancies.
84
Table 1. Comparison of TSH and free T4 levels between women with
and without thyroid autoimmunity according to postpartum period.
PHormone/postpartum
TPOAb
period
(N=10)
Median
positive
TPOAb
Negativo
(N=88)
(interquartile
Median
val
ue
(interquartile
range)
range)
1.05 (0.90 – 1.30)
0.90 (0.80 – 1.10)
Free T4 (ng/dl)
6 months
0.
10
12 months
0.95 (0.90 – 1.20)
1.00 (0.90 – 1.10)
0.
56
TSH
6 months
0.74 (0.23 – 1.31)
0.98 (0.65 – 1.40)
0.
18
12 months
6.28 (0.89 – 9.40)
1.37 (0.95 – 2.16)
0.
01
85
Table 2. Risk of Postpartum Thyroid Dysfunction (PPTD) according to
some putative risk factors.
Characteristic
Total of
Women who developed
Women
PPTD
P
Value
N
% ( 95 % CI)
Age range (years)
≥ 30
23
3
13% (2.8 – 33.6)
< 30
75
7
9.3% (3.8 – 18.3)
Yes
20
6
30% (11.9 – 54.3)
No
78
4
5.1% (1.4 – 12.6)
Yes
3
0
0% ( 0- 70.7)
No
95
10
10.5% (5.2 – 18.5) 1.00
Yes
7
5
71.4%(29.0–96.3)
No
91
5
5.5% (1.8 – 12.3)
0.69
Family History
0.004
Smoking
Goiter in early pregnancy
TPOAb in early
pregnancy
0.001
86
≥ 40 U/L (positive)
10
6
60.0% (26.2–80.0)
< 40 U/L (negative)
88
4
4.5% (1.25 – 11.2) 0.001
87
Table 3: Crude and Adjusted Risk Ratios (RR) for Postpartum Thyroid Dysfunction
(PPTD) according to family history of thyroid disease, thyroid autoimmunity and
goiter in early pregnancy.
Characteristic
Crude RR (95% CI) PValue
Family history of thyroid
disease
Yes
5.9 (1.8 – 18.9)
No
1
Adjusted RR* (95% PCI)
Value
0.004
1.5 (0.4 – 5.9)
1
0.54
Goiter in early pregnancy
Yes
No
7.5 (2.7 – 21.2)
1
0.001
3.8 (1.4 – 10.3)
1
0.01
TPOAb in early pregnancy
≥ 40 U/L (positive)
13.2 (4.5 – 39.0)
0.001
8.6 (2.6 – 28.0)
0.001
< 40 U/L (negative)
1
1 Adjusted for the other variables in the table.
1
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