SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS
NAFTOQUINÔNICOS COM ATIVIDADE
LEISHMANICIDA
Thamiris Kassia de Barros Queiroz1, Celso de Amorim Camara2

Introdução
As quinonas representam uma ampla e variada
família de metabólitos de distribuição natural. Nos
últimos anos intensificou-se o interesse nestas
substâncias, não só devido à sua importância nos
processos bioquímicos vitais como também ao destaque
cada vez maior que apresentam em variados estudos
farmacológicos [1].
O lapachol (1), 2-hidroxi-3-(3-metil-butenil)-1,4naftoquinona, é um produto natural caracterizado como
uma naftoquinona prenilada, comum em espécies da
família Bignoniaceae. Sendo o composto de partida
uma substância de ocorrência natural abundante e uma
vez que substâncias naturais do grupo das
betalapachonas, dotados de estruturas químicas do tipo
1,2-piranonaftoquinoidal apresentam inúmeras ações
farmacológicas [2,3], o desenvolvimento de estudos de
protótipos com atividade leishmanicida é de
fundamental importância na busca de novos fármacos.
A leishmaniose é uma doença infecciosa que vem
aumentando consideravelmente em todo mundo, e
apesar do grande avanço no conhecimento da biologia
celular e imunologia desta patologia, a quimioterapia
empregada ainda utiliza preparações contendo
antimônio [4].
A partir de modificações estruturais do lapachol (1)
pretende-se obter em quantidade semi-micro e de
bancada os derivados (2), (5), (6) e avaliar o potencial
leishmanicida contra Leishmania chagasi.
Material e métodos
Extração do lapachol
Através de uma extração ácido-base o lapachol é
retirado da serragem de madeira do ipê, a reação com a
mistura de hidróxido de sódio e carbonato de sódio dá
origem a um sal orgânico. O fato deste sal do lapachol
ser solúvel em água permite que ele seja separado por
filtração simples do restante da serragem.
O lapachol pode ser regenerado a partir de seu sal de
sódio pela reação com solução de HCl a 10%, havendo
a precipitação do sólido de cor amarela, insolúvel em
água. O processo de purificação desta naftoquinona se
dá por recristalização por Soxhlet com hexano e tem
um rendimento de até 2%.
Síntese do 3-(2-hidroxi-isopropil)-betalapachona (2)
A reação de condensação de Prins intermolecular em
meio de ácido fórmico utilizando formaldeído ou
paraformaldeído é a reação-chave para obtenção do
derivado hidroxilado (2), a partir do lapachol (1)
(esquema 1).[5]
Ao lado dos produtos de ciclização podem-se obter
quantidades variáveis dos produtos de ciclização do
lapachol, a betalapachona (3) e alfalapachona (4), que
são purificados através de cromatografia em coluna
preparativa. Tratando-se de reações em escala ampliada
o melhor método para isolamento do produto (2)
consiste na cristalização em etanol/água a baixas
temperaturas.
Reações com 3-(2-hidroxi-isopropil)-betalapachona(2)
A. Acetilação
As condições para obtenção do éster (5) utilizaram
metodologias de uso comum em laboratório, para esta
reação
utilizou-se
o
3-(2-hidroxi-isopropil)betalapachona (2), anidrido acético e piridina,
submetendo-se o sistema a agitação em temperatura
ambiente (esquema 2).
Para o isolamento do produto (5) utilizou-se a
técnica de separação por cromatografia em camada
delgada preparativa e cromatografia em coluna
preparativa.
B.Eliminação
A reação de eliminação foi realizada a partir da
transformação do protótipo (2) no correspondente
tosilato, que será eliminado utilizando-se uma base
apropriada como a trietilamina (esquema 2).
A síntese de xantatos através da reação de Tchugaev
também é uma das metodologias propostas para a
obtenção dos alcenos. A mesma utiliza-se de quatro
etapas
partindo-se
do
3-(2-hidroxiisopropil)betalapachona (esquema 3).
O análogo (6) merece especial atenção, pois se trata
________________
1. Aluna PIBIC/FACEPE, Curso Licenciatura Plena em Química, Universidade Federal Rural de Pernambuco, Campus Dois Irmãos, Rua Dom
Manoel de Medeiros, s/n, Recife, Pernambuco, CEP 52171-900, tel (81) 3320-6380, email: [email protected]
2. Professor Adjunto do Departamento de Química, Universidade Federal Rural de Pernambuco, Campus Dois Irmãos, Rua Dom Manoel de
Medeiros, s/n, Recife, Pernambuco, CEP 52171-900, tel (81) 3320-6382, email: [email protected]
de um análogo com uma cadeia de isopreno do
composto 3-alil-betalapachona (7), patenteado como
um dos mais potentes antitumorais [6].
Resultados
Síntese do 3-(2-hidroxi-isopropil)-betalapachona (2)
Todas as reações de condensação de Prins para
obtenção do 3-(2-hidroxi-isopropil)-betalapachona
forma bem sucedidas e observou-se como previsto a
formação de um dos produtos de ciclização do
lapachol, a betalapachona, em quantidades variáveis.
As primeiras reações foram concluídas em
aproximadamente 15h, mas com alterações na
quantidade de reagentes numa escala piloto o tempo de
reação foi reduzido sendo esta concluída em 5h.Com a
realização da reação de Prins sem solvente ,
substituindo-se o formaldeído por paraformaldeído e
duplicando-se a quantidade de ácido obtivemos reações
com duração de apenas 30 minutos, tendo as mesmas
rendimentos próximos.
O produto (2) foi obtido com rendimento de cerca
de 48%, estando parte deste sendo avaliado quanto à
sua atividade biológica no modelo em estudo pela
professora Louisianny Guerra da Rocha (DB-UFRN)
utilizando
metodologias
conhecidas
e
em
desenvolvimento[7], composto este estruturalmente
análogo da betalapachona já tendo sido feita a
caracterização para confirmação da estrutura proposta.
O composto foi obtido como um sólido amorfo e
também como cristais de coloração alaranjada. Ao
realizar-se a fusão dos mesmos observou-se as
seguintes faixas:
Sólido amorfo: 121-127 ºC
Cristais: 141-144 ºC
Paralelamente a reações de derivatização para
obtenção de novas naftoquinonas dá-se continuidade a
síntese do 3-(2-hidroxi-isopropil)-betalapachona.
a metodologia proposta para tal objetivo, Ao
realizarmos ccd após a terceira etapa, observou-se a
possível formação do xantato, pela presença de um
produto em rendimento apreciável de coloração
amarelada, bem mais apolar que o produto de partida.
A mistura foi submetida a aquecimento a 150ºC, onde
adquiriu uma coloração escura. Ao realizarmos ccd não
observamos mais a presença do xantato, a mistura
apresentou características que indicavam degradação.
Como alternativa para se evitar a degradação da
mistura pretende-se realizar o isolamento do xantato
por cromatografia em coluna preparativa e submissão
do produto a temperaturas mais baixas que a citada.
Discussão
A quantidade de produto (2) sintetizado foi menor
em relação à esperada mesmo assim obtivemos um bom
rendimento, sendo este composto de partida para
diversas reações de derivatização.
A tentativa de separação mal-sucedida com coluna
cromatográfica preparativa em uma das derivatizações
nos levou a procurar e utilizar uma nova metodologia
para separação do produto que se mostrou eficaz para a
separação do produto desejado. Todas as naftoquinonas
sintetizadas tiveram suas estruturas confirmadas por
RMN1H e RMN13C
A busca por diferentes rotas sintéticas para a reação
de eliminação é prioridade nesta etapa da pesquisa.
Agradecimentos
Aos meus familiares, amigos, ao professor orientador
Celso de Amorim Câmara, DQ-UFRPE, apoio
financeiro FACEPE e CNPq.
Referências
[1]
Reação de acetilação
A reação de esterificação em micro-escala foi
concluída em cerca de 1h sendo acompanhada por ccd.
O método de separação por cromatografia em coluna
preparativa não foi eficiente sendo necessária a procura
e utilização de uma outra técnica.
Com a realização de cromatografia em camada
delgada preparativa conseguiu-se isolar o produto com
um rendimento de 50,93% tendo este apresentado fusão
de 81 a 84 ºC , sendo também já carcterizado.
[2]
[3]
[4]
[5]
Reação de eliminação
Os alcenos análogos ao 3-alil-betalapachona ainda
não foram sintetizados, obtivemos o intermediário
tosilato, já caracterizado, com um rendimento de 34%,
que serviu como material de partida para as demais
reações de eliminação. A eliminação utilizando-se a
trietilamina ou bases mais fortes como o KOtBu, não se
mostrou eficiente, partindo-se para outra metodologia.
A síntese de xantatos através da reação de Tchugaev é
[6]
[7]
SILVA, M.N., FERREIRA, V.F., SOUZA, M.C.B.V., “Um
panorama atual da química e da farmacologia de
naftoquinonas, com ênfase na Beta-Lapachona e derivados”,
Química Nova vol.26, nº 3, 407-416, (2003).
VALDERRAMA, J.A., BENITES, J., CORTES, M. et al “
Studies on Quinones. Part 38: synthesis and leishmanicidal
activity of sequiterpene 1,4-Quinones” Bioorg. Med. Chem.
11, 4713-4718 (2003).
LIMA, N.M.F., CORREIA, C.S., LEON, L.L. et al “
Antileishmanial activity of lapachol analogues” Mem. Inst.
Oswaldo Cruz 99, 757-61 (2004).
RATH, S., TRIVELIN, L.A., IMBRUNITO, T.R. et al.
“Antimoniais empregados no tratamento da leishmaniose:
estado da arte” Quím. Nova 26,550-555, (2003).
CÂMARA, C.A., SILVA, T.M.S., BARBOSA, T. P., COSTA,
R.A., VARGAS, M.D., PINTO, A.C., MACEDO, R.O.,
ROCHA, L.G. “ Processo de Preparação de Naftoquinonas
Naturais Modificadas Análogas da Beta-Lapachona Através
de Reações de Condensação em meio ácido com propriedades
Leishmanicidas”, patente depositada em 17/02/2006, INPI/PB,
número provisório 000035/PB.
WITIAK, D.T., BOOTHMAN, D.A., FRYDMAN, B.J.,
“Synthesis of and Use of Beta-Lapachone Analogs”, US Patent
5,763,625(1995).
ROCHA, L.G. “ Avaliação da Atividade Leishmanicida de
Naftoquinonas Naturais Modificadas e desenvolvimento de
Ensaio Biológico para avaliar a Potencia Relativa de 1-AzaAntraquinonas Leishmanicidas”, Tese de Doutorado, LTFUFPB, 2006,160 pp.
Estruturas citadas
O
O
O
OH
O
O
OH
(4)
O
O
O
O
O
(5)
O
O
O
O
O
(3)
O
O
O
O
(2)
(1)
O
O
O
O
O
(6)
OSO2
O
(8)
(7)
Esquema 1
O
O
OH
O
O
a
O
+
OH
O
O
(1)
O
(3)
(2)
Condições reagentes: a)HCO2H 88%, H2CO 36%, ETOH 95%, refluxo, 3-6 h
Esquema 2
O
O
O
O
(1)
C4H6O3, Py
O
O
O
OH
O
(5)
(2)
Esquema 3
O
O
OH
O
O
KOtBu
O
O
O
O
CS2
O
[K]
O
+
O
O
Dados
S
[K]
+
O
O
1.
(CH3)2SO4
O
O
Tabela
S
O
(2)
S
O
(6)
CH3
S
espectrais
1
de H RMN.
Composto
2
5
8
2. H (200 MHz, CDCl3)
=PPM
5.1H (300 MHz, CDCl3)
=PPM
8.1H (300 MHz, CDCl3)
=ppm
1,35 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 2,05 (m,
1H);2,32(dd, 1H, 4/7 Hz); 2,5 (sl, 1H);
2,79 ppm (dd, 2H, 7,2/2,2Hz); 3,64
(dd, 1H, 2,9/4,5 Hz);3,87 (dd, 1H,
2,1/4,5 Hz); 7,49 (m, 1H); 7,64 (m,
1H); 7,79 (m, 1H);8,01 (m, 1H)
1,33 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 2,04 (s, 3H);
2,16 (m, 1H); 2,30 (dd, 1H, 9,4/17,5
Hz); 2,76 (dd, 1H, 5,2/17,5 Hz); 3,89
(dd, 1H, 7,9/ 11,2 Hz); 4,25 (dd, 1H,
5,1/11,4 Hz); 7,48 (m, 1H); 7,62 (m,
1H); 7,76 (m, 1H); 8,00(m, 1H).
1,35 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,40 (s, 3H)
2,62 (dd, 1H, 5,2/17,2 Hz); 3,86 (dd,
1H, 6,7/10,0 Hz); 4,20 (dd, 1H,
5,1/10,2 Hz)
1