Hemofilia
Profilaxia Primária com FVIII
Margareth Castro Ozelo
IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”
Hemocentro UNICAMP
Controlar/prevenir o
sangramento
Sob demanda
Diminuir a
progressão da
artropatia e da
incapacidade
Profilaxia de
curta duração
Profilaxia secundária em
adolescente/adulto
Permitir atividades
normais do
cotidiano e
exercícios físicos
Profilaxia secundária tardia
Permitir todas as
atividades, melhorar
QoL e o
desenvolvimento
psico-social
Profilaxia secundária precoce
Profilaxia primária
0
5
10 15 20 25 30 35 40
Idade em anos
Adaptado Coppola. Blood Transfus 2008. 6(s2):4-11
Profilaxia para Hemofilia
• Conceito:
– Terapia de reposição de concentrado de fator para a prevenção
de hemorragia.
– Administração regular de concentrado de fator, mesmo na
ausência de sangramentos.
– Pode ser realizada:
• Antes de procedimentos ou atividade física
• Para evitar sangramento recorrente
• Como parte de um programa para PREVENIR doença articular
Hemofilia
Episódios Hemorrágicos
80% articulares
90% sistema
músculo-esquelético
20% musculares
10% outras regiões
joelho
cotovelo
tornozelo
quadril
ombro
punho
Artropatia hemofílica
• ~ 90% hemofílicos graves apresentam sangramentos recorrentes
em músculos e articulações.
Aledort, et al. J Intern Med. 1994;236:391-394.
• Uma vez que a artropatia se inicia, a destruição articular é
progressiva.
Rodriguez-Merchan. Semin Thromb Hemost. 2003;29:87-96.
• Artropatia é a complicação mais frequente
– Associação com piora na qualidade de vida.
– Maior comprometimento se associado a inibidores.
Scalone, et al. Haemophilia. 2006;12:154-162.
Artropatia hemofílica
• Artropatia hemofílica crônica
– Hemartroses repetidas
• Hipertrofia da sinóvia
• Lesão da cartilagem
• Lesão óssea
Artropatia hemofílica
Hemartrose
neutrófilos e macrófagos
Neoformação
vascular
Deposição de
hemossiderina
Hipertrofia e
Hiperplasia sinovial
alteração sinovial e
destruição da cartilagem articular
Artropatia crônica
Profilaxia para Hemofilia
• 1958: Início do uso de profilaxia para
Hemofilia A em Mälmo na Suécia pela
Profa. Inga Marie Nilsson
• Princípio:
– Pacientes com hemofilia moderada
apresentavam menor
comprometimento articular.
– Converter hemofilia grave em
moderada através de administração
profilática de fator diminui as
complicações articulares.
Nilsson, Act Paed Scans 1976.
Profilaxia para Hemofilia
• Protocolo de Mälmo
– Dose (full-dose)
Hemofilia A
20-40 UI/Kg dias alternados (mínimo 3x / semana)
Hemofilia B
20-40 UI/Kg 2x / semana
– 25 anos de experiência, hemofilia A e B grave
Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.
Profilaxia para Hemofilia
Protocolo de Mälmo
• Resultado da profilaxia em pacientes hemofilia grave (N=60)
Idade no momento da avaliação (anos)
3-6
7-12
6
9
20
10
15
Média idade ao início profilaxia (anos)
1.1
1.2
2.6
4.9
7
Número de hemartroses/ano
0.1
0.1
3
5.6
5.0
Score clínico articular: WFH*
0
0
1.2
2.9
6.6
Score radiológico articular: Pettersson**
0
0
4.8
14.2
20.6
Número de pacientes
13-17 18-23 24-32
Full-dose 20-40 UI/Kg dias alternados ou 3x/semana
Dose 10-20 UI/Kg cada 3 a 5 dias
*Max. 15 / articulação
**Max. 13 / articulação
Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.
Terapia de Reposição
Sob demanda X Profilaxia
Sob demanda X Profilaxia
•
Sob demanda X Profilaxia
• Estudo de avaliação articular (EUA)
– Objetivo:
Determinar a efetividade da profilaxia 3 vezes/sem. vs sob demanda
de alta dose para prevenir dano articular
– Desenho do estudo:
•
•
•
•
•
•
Idade: < 30 meses
Hemofilia A grave (Fator VIII:C ≤ 2 UI/dL)
≤ de 2 hemorragias articulares em cada articulação
Inibidor negativo
RX normal
Mobilidade articular normal
Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.
Sob demanda X Profilaxia
• Tratamento
– Profilaxia 25 UI/Kg 3x/semana
• Hemartrose 40 UI/Kg
– Sob demanda
• 1ª dose 40 UI/Kg
• 2ª dose 20 UI/Kg 24 hrs
• 3ª dose 20 UI/Kg 72 hrs
• Avaliação
– Score articular clínico
– Avaliação radiológica: RX e RNM
Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.
Sob demanda X Profilaxia
• Características clínicas
Profilaxia
Sob demanda
Número pacientes
32
33
Idade média ao início tratamento (anos)
1.6
1.6
31 (96.9)
31 (93.9)
1 (3.1)
2 (6.1)
Hemorragia articular prévia, N (%)
18 (56)
13 (39)
No. de hemartroses, Média (intervalo)
1.0 (0-5)
0.6 (0-3)
FVIII:C basal, N (%)
< 1%
1 – 2%
Hemorragias prévias ao tratamento
Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.
Sob demanda X Profilaxia
• Resultados
No. de hemartroses pacientes/ano
0.20
Sob
demanda
4.35
Total de hemorragias pacientes/ano
1.15
17.13
<0.001
1 (4)
5 (19)
0.10
2 (7)
13 (45)
0.002
6000 UI
2500 UI
<0.001
Profilaxia
P
<0.001
RX
Dano articular, N (%)
RNM
Dano articular, N (%)
Concentrado FVIII Kg/ano
Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.
Sob demanda X Profilaxia
• Resultados
– % de pacientes com RNM normal aos 6 anos idade
Percentage of Patients
100
93
P = 0.002
RR 6.1 (1.5-24.4)
80
60
55
40
20
0
Episodic
Prophylaxis
Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.
Profilaxia
Quando iniciar?
Avaliação articular por idade
Astermark, et al. BJH 1999; 105 1109.
Classificação Terapia de Reposição
Regime
Profilaxia primária
início por idade
por clínica
Definição
contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano)
< 2 anos e antes da primeira hemartrose
após uma hemartrose e < 2 anos
Profilaxia secundária
contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano)
e não preenche critérios de profilaxia primária
Profilaxia de curta duração
reposição regular curta duração
para prevenir sangramento
Sob demanda
reposição após ocorrência do sangramento
Consensus Perspectives on Prophylatic Therapy for Haemophilia, London Sep 2002, updated by the
European paediactric Network for Haemophilia Management in 2006.
Profilaxia
Dose e esquema
Avaliação da Profilaxia e sob Demanda
com Diferentes Doses
França
(on demand)
Holanda
(profilaxia
intermediária)
Suécia
(profilaxia
altas-doses)
No. de pacientes
116
21
19
Idade na avaliação do estudo (anos)
no início tratamento domiciliar
no início da profilaxia
23
8.9
NA
21
9.1
4.6
16-22
NA
2.6
16.3
18.8
7.7
1634
5.3
6.0
2.0
1828
3
6.5
2.4
3713
No. Hemartroses / ano
Pettersson score
Score ortopédico articular
Consumo fator (UI/kg/ano)
van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31
Profilaxia
Dose escalonada
Profilaxia Primária
Protocolo Canadense Dose Escalonada
– Critérios inclusão
•
•
•
•
hemophilia A grave (fator VIII:C < 2 % )
Idade > 1 ano e  2.5 anos
Score ortopédico clínico (WFH) normal
Score radiológico normal
Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.
Profilaxia Primária
Protocolo Canadense Dose Escalonada
STEP 1
50 UI / kg x 1 / semana
Escalonar
STEP 2
30 UI / kg x 2 / semana
Escalonar
STEP 3
25 UI / kg dias alternados
( min. x 3 / semana )
Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.
Profilaxia Primária
Protocolo Canadense Dose Escalonada
– Critérios para escalonamento da dose:
• ≥ 3 hemartroses na mesma articulação em 3 meses
• ≥ 4 sangramentos de partes moles (com perda de
função) ou hemartrose – em qualquer número de
articulações, em período de 3 meses
• ≥ 5 sangramentos em qualquer articulação enquanto
estiver recebendo a mesma dose em qualquer período
Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.
Profilaxia Primária
Protocolo Canadense Dose Escalonada
• Resultado preliminar do score articular
Tornozelos
Articulação sem
sangramento
( N=188)
1
Articulação com
sangramento
( N=142)
1
Todas
Articulações
( N=330)
1
(0 - 8)
0
(0 - 2)
(0 – 6)
0
(0 - 8)
0
0
(0 - 6)
0
(0 -6)
0
(0 - 8)
(0 - 8)
(0 - 8)
Joelhos
Cotovelos
Valores médios; ( ) = intervalo
N = número de articulações
Profilaxia Primária
Protocolo Canadense Dose Escalonada
Proportion on Step 1
Proportion on Step 2
• Resultado escalonamento
Idade média escalonamento
Step 1 para Step 2 = 4.1 anos
( 95% CI 2.8-5.9 years )
Idade média escalonamento
para Step 3 = 9.7 anos
(
lower 95% CI 7.6 anos )
No. pacientes com cateter central
21 / 56 ( 37.5% )
Profilaxia
Desenvolvimento de Inibidor
Sob demanda X Profilaxia
• The CANAL Cohort study
– Incidência acumulativa de inibidor em 366 consecutivos HA grave PUPs
Profilaxia:
60% menor risco inibidor
P = 0.01
RR 0.4 (CI 0.2-0.8)
Gouw, et al. Blood 2007; 109:4648-4654.
Em resumo
• Benefícios Profilaxia X Sob demanda
– Diminuir hemartroses e previnir dano articular
– Diminuir incidência de hemartrose subclínica
– Efeito protetor contra sangramentos SNC
– Diminuir risco de desenvolvimento de inibidor
Em resumo
• Recomendação
– Iniciar a profilaxia até 3 anos de idade.
• Período de tratamento
– Até mínimo 15 a 18 anos
– Modificar o esquema de profilaxia dependendo da
atividade física
– Diminuir intensidade da profilaxia em adultos
Em resumo
• Dose e esquema
– Não há consenso sobre dose / esquema
– Benefícios do uso dose escalonada:
• Esquema mais individualizado
(fenótipo e farmacocinética)
• Menor necessidade do uso de cateteres centrais
• Otimização custos (?)
– Atualmente sugere-se critérios de escalonamento mais
precoces
Conclusão
• Profilaxia precoce
– Melhora qualidade de vida
– Favorece integração social
– Redução dos custos econômicos e sociais
associados às sequelas físicas e psicológicas
Obrigada!