IMUNIDADE E INFLAMAÇÃO
NOÇÕES BÁSICAS
Sérgio Henrique Loss
O Sistema Imunológico
• O estudo da imunologia começou com a observação de
que quem se recuperava de uma infecção ficava imune
a essa infecção para a vida
– Edward Jenner (1796)
• Descoberta da imunidade
– Cock
• Descoberta dos microorganismos
– Louis Pasteur (década de 1880)
• Perda de virulência permite que as vacinas funcionem
– Behring & Kitasato
• Imunidade transferida por substâncias do soro a que chamaram
anticorpos
História e impacto da imunologia na saúde humana
Koch’s
Kohler & Milstein
Postulates Monoclonal Abs
Metchnikoff
Phagocytosis
Müller Jenner
Wright Miller
Bacteria Vaccination
Antisera T cells
Jansen
Microscope
1600
1700
1800
1900
2000
1955
30
Countries with
more than one
smallpox case 15
per month
200 years
WHO announce
after Jenner smallpox eradicated
0
1965
1970
1975
1980
Anatomia
geral do
sistema
imune
Tecido linfóide no intestino
Características da resposta
Imunológica
• Capacidade de reconhecimento muito abrangente
– Capacidade de reconhecer mais de 1,000,000,000 de
estruturas
• Resposta muito destrutiva
– O S.I. desenvolveu formas de distinguir o próprio do
estranho
– Resposta específica
• antígenos (agente capaz de desencadear uma resposta imunológica)
• Sítios para ligação de anticorpos (epítopes)
• Haptenos
– Moléculas demasiado pequenas para serem bons antígenos
– Podem ser bons antígenos se ligados a uma molécula transportadora
– Penicilina e outras drogas podem comportar-se como haptenos
Características da resposta
Imunológica
OPSONIZATION AND PHAGOCYTOSIS
FcR

bacteria

+
Anti-bacterial
Antibodies
Inefficient
phagocytosis

Efficient
phagocytosis

Opsonization
Características da resposta
Imunológica
– Características de antígenos capazes de
provocar uma resposta imunológica forte
• Estranhos ao organismo
• Grandes
• Compostos de proteínas, açucares, lipídios ou ácidos
nucléicos
• Organismos vivos dão respostas mais fortes que
organismos mortos
• Com múltiplos epítopes
• Estruturas da superfície celular
Características da resposta
Imunológica
• Memória
– Na 2ª exposição e posteriores a resposta é mais intensa e
rápida
• Resposta auto-limitada
– A resposta pára com a eliminação do agente causador
– As células imunológicas ficam num estado de
“alerta/dormente”
– A resposta imunológica tem mecanismos de “feedback”
activo
Características da resposta
Imunológica
Características da resposta
Imunológica
• Resposta auto-limitada
– A resposta pára com a eliminação do agente
causador
– As células imunológicas ficam num estado de
“alerta / dormente”
– A resposta imunológica tem mecanismos de
“feedback” ativo
Ativação do sistema imune
• Rápida / Fugaz
– Liberação de histamina por mastócitos
– Aumento da permeabilidade vascular
– Curta duração
• Tardia / Duradoura
– Aumento de fluxo e aporte de leucócitos para
a área lesada
– Envolvimento de PGI2 e NO em resposta a
citocinas (FNT, interferons e interleucinas)
Ativação tardia
•
•
•
•
•
•
•
•
TNF
IFN
IL
Quimoquinas
Prostaglandinas
Leucotrienos
Complemento
Cininas
Resposta inflamatória
Ácidos graxos de cadeia longa -3
• Ac -linolênico (C18:3 n-3)
• Ac eicosapentaenóico (C20:5 n-3)
• Ac docosahexaenóico (C22:6 n-3)
Ácidos graxos de cadeia longa -6
• Ac araquidônico (C20:4 n-6)
• Ac linoléico (C18:2 n-6)
Lipídios e resposta inflamatória
PGI2
PGE2
PGH2
TXA2
TXA3
PGE3
PGI3
PGH3
ciclooxigenase
AA
EPA
lipooxigenase
5 HPETE
5 HPETE
LT-sintetase
LTs - 4
LTs - 5
Lipídios e resposta inflamatória
Membrana celular
• PUFAs alteram
• fluidez
• permeabilidade
• PUFAs -3 geram
• PGs série 3
• LTs série 5
Cells of the Immune System
Lymphocyte
Adaptive immunity
Macrophage Phagocytosis
Monocyte Ag presentation
Neutrophil
PMN
Common
lymphoid
progenitor
Phagocytic
Anti-bacterial
Eosinophil Anti-parasite
immunity
Basophil
?Protection of
mucosal surfaces?
Mast cell
Protection of
mucosal surfaces
Pluripotent
haemopoietic
stem cell
Myeloid
progenitor
Tipos de leucócitos
• Monócitos
– Defesa através da fagocitose
– Produção de citocinas
•
•
•
•
•
•
•
IFN
FNT
IL-1
IL-6
IL-12
Quimoquinas
Etc.
Tipos de leucócitos
• Linfócitos
– Células B
• Imunidade humoral
– Células T
• Imunidade celular
• Formados por sub-populações estimulados por
diferentes antígenos
• Diferentes linfócitos proporcionam diferentes
respostas
Tipos de leucócitos
• Linfócitos
– Sub-população CD8
• Estimulado por invasores intracelulares
• Infecções virais
– Sub-população CD4
• Estimulado por invasores extracelulares
• Infecções bacterianas
– Secreção de citocinas
• Ativam / atraem outros leucócitos
• Agem em linfócitos B estimulando a síntese de anticorpos
específicos
O Sistema Imune Adaptativo
• Possui dois sistemas:
– 1. O Sistema Imune Humoral - É formado
pelos Linfócitos B, originados na Medula
Óssea, e que atuam através da síntese e
secreção dos ANTICORPOS.
– 2. O Sistema Imune Celular - É formado pelos
Linfócitos T, originados do Timo, e que atuam
diretamente no microrganismo ou pela
secreção de CITOCINAS.
O Sistema Imune Adaptativo
• Humoral
– Transferível por anticorpos (linfócitos B)
• Complemento
• Fagocitose
• Celular
– Transferível por células (linfócitos T)
• Citotoxidade e inflamação
• Efeitos regulatórios
Subtipos de linfócitos
CLP
T CELLS
Common
lymphoid
precursor
T
Th
Activate B cells
and macrophages
T HELPER CELLS
CTL
Kill virusinfected cells
CYTOTOXIC T
LYMPHOCYTES
B CELLS
B
PC
Produce antibodies
PLASMA CELLS
Linfócito citotóxico
Linfócito citotóxico
Linfócito T supressor
Tipos de leucócitos
• Macrófagos
– Fagocitose
– Ativação de mecanismos bactericidas
– Exposição de antígenos
• Células dentríticas
– Captura antígenos em sítios periféricos
– Apresentação de antígenos nos nódulos linfáticos
• Macrófagos
– Fagocitose
– Ativação de mecanismos bactericidas
Tipos de leucócitos
• Eosinófilos
– Eliminação de parasitas recobertos de
anticorpos
– Participação de processos imuno-alérgicos
• Mastócitos
– Liberação de grânulos contendo substâncias
vasoativas
• Basófilos
– desconhecido
De Desnutrição à
Imunossupressão
Desnutrição e imunossupressão
•
•
•
•
•
Disfunção da imunidade celular
Diminuição da cicatrização
Portas de entrada cutâneas
Infecções nosocomiais
Internações mais longas e complexas
Desnutrição e imunossupressão
• Atrofia de diferentes tecidos linfóides
– GALT
– BALT
– MALT
• Redução em sub-população leucocitária
– CD4
– CD8
Desnutrição e imunossupressão
• Menor afinidade de anticorpos
• Menor produção de anticorpos
• Preservação de fagocitose, mas sem
eliminação de microorganismos
fagocitados
• Deficiência de folato
• Deficiência de anti-oxidantes
– Vit C
– Vit E
Desnutrição e imunossupressão
Inadequada
Ingestão
↓ nutrientes
Perda de peso
↓ de crescimento
Má absorção
↓ imunidade
Alterações metabólicas
Lesão de mucosas
Infecção
Desnutrição
Má nutrição
Má imunidade
Deficiências específicas
• Aminoácidos isolados
– Redução da imunidade humoral
•
•
•
•
•
•
•
Triptofano
Metionina
Cistina
Valina
Treonina
Tirosina
fenilalanina
Deficiências específicas
• Deficiência de Vit A e B6
– ↓ resposta a antígenos e mitógenos
– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea
tardia
• Deficiência de Vit B12
– ↓ proliferação
– ↓ fagocitose
– ↓ bactericida de polimorfosnucleares
Deficiências específicas
• Redução de ácido fólico
– ↓ proliferação
– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea tardia
• Redução de ferro
–
–
–
–
–
↓ imunidade específica
↓ IgA
↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia
↓ fagocitose de PMN
↓ resposta inflamatória
Deficiências específicas
• Redução de zinco
– ↓ imunidade específica
– Atrofia de timo
– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia
– ↓ fagocitose de PMN
– ↓ função de monócitos
Deficiências específicas
• Redução de tiamina
– ↓ imunidade específica
– ↓ proliferação
– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia
• Redução de Vit C
– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia
Nutrientes com potenciais ações
imunomoduladoras
•
•
•
•
•
•
•
Glutamina
Arginina
Nucleotídeos
Ômega-3
Taurina
Cisteína
Ornitina
Glutamina
• AA mais abundante no organismo
• Primariamente sintetizado no músculo
esquelético e pulmões
• Contribui para a manutenção do equilíbrio
ácido-básico
• Combustível energético para leucócitos e
enterócitos
Glutamina
• Precursor da síntese de nucleotídeos
• Precursor da síntese de glutationa (antioxidante)
• Eficiente transporte sistêmico de carbono
e nitrogênio
• Fator inibitório na degradação protéica
• Dose 0,4 g/Kg/dia
Arginina
•
•
•
•
•
•
•
Estimula a síntese de GH
Estimula a liberação de insulina
Precursor da síntese de NO
Proporciona retenção nitrogenada
Participa da síntese de poliaminas
Transcrição do DNA
Translação do RNA
Arginina
•
•
•
•
 massa do timo
Melhor cicatrização
Melhora dos testes imunológicos
Dose ~ 5% VET
Arginina
arginina
citrulina
NOS-1
NOS-2
NOS-3
nNOS
iNOS
eNOS
NO
NO
NO
NEUROTRANSMISSOR
BACTERICIDA
VASODILATAÇÃO
Arginina
cNOS
eNOS
iNOS
SEPSE
cNOS
iNOS
eNOS
Arginina
VASODILATAÇÃO
DESTRUIÇÃO CELULAR
CRESCIMENTO
Nucleotídeos
• Unidades estruturais para a síntese de DNA,
RNA, ATP e AMPc
• Unidades estruturais para a síntese de NAD,
NADP, FAD
• Sua oferta  síntese “de novo”, poupando
etapas metabólicas e precursores
• Dose ??
Ômega-3
• Ácido graxo essencial
• Participa da preservação estrutural e
funcional das membranas celulares
• Gera eicosanóides menos potentes
(modulação da resposta inflamatória)
• Dose -3 / -6 de 1:2 a 1:4
Taurina
• Pode ser condicionalmente essencial
– Intenso catabolismo
– Perda de função renal
• Melhora o desempenho cardíaco
• Neutralização de radicais livres do
oxigênio
Cisteína
• Precursor da síntese de glutationa,
proporcionando efeito anti-oxidante
• Sua suplementação livre parenteral não é
recomendada (nem em excesso) pois
gera metabólitos tóxicos
Outros nutrientes relacionados a
imunidade
• Fibras alimentares
– Solúveis
– insolúveis
• Prebióticos
– FOS
– Inulina
• Nutracêuticos
Aplicabilidade
Clínica
Diagnosticando desnutrição
Pacientes em risco
Pacientes em risco
Imunonutrição – ensaios
clínicos
• Estudos demonstraram redução na morbidade
sem impacto na mortalidade
– Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients
by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and
menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition
7:193, 1991
– Bower RH et al. Early enteral administration of a formula
(Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in
ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical
trial. Crit Care Med 23:436, 1995
– Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for
early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994
Imunonutrição – ensaios
clínicos
• Estudos demonstraram redução na
morbidade sem impacto na mortalidade
– Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous
enteral diets after severe trauma: an immuneenhancing diet reduces septic complications. Ann
Surg 224:531, 1996
– Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality
therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann
Surg 221:327, 1995
Imunonutrição – problemas com
estudos
• Ausência de grandes estudos com o uso
isolado de “imunoestimulantes”
• Estudos com pequeno número de
pacientes
• Estudos não randomizados
• Estudos que comparam grupos que não
receberam oferta isonitrogenada e/ou
isocalórica
Imunonutrição – novos estudos
Farreras N, et al. Effect of early postoperative
enteral immunonutrition on wound healing in
patients undergoing surgery for gastric cancer
Clinical Nutrition 2005 24:55-65
• Correlação com melhor cicatrização
– Níveis mais elevados de hidroxiprolina
– Significante redução nas complicações de
suturas
Imunonutrição – novos estudos
Kieft H, et al. Clinical outcome of immunonutrition
in a heterogeneous intensive care population
Intensive Care Med 2005 31:524-532
• Estudo prospectivo randomizado, cego,
controlado, bicêntrico
• Dieta do estudo: hiperprotéica rica em fibras
+ glutamina + arginina + W-3 + antioxidantes
• Dieta controle: standard
• Não se notou diferenças entre os grupos
Imunonutrição
• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS
– Heyland DK. Nutritional support in the critically ill
patient: a critical review of the evidence. Critical
Care Clinics 14:423, 1998
• Sem evidência para uso rotineiro
– Beale RJ et al. Immunonutrition in the critically ill: a
systematic review of clinical outcome. Crit Care
Med 27:2799, 1999
• Redução de morbidades, especialmente em pac. Cirúrgicos (↓ $)
• Sem redução em mortalidade
Imunonutrição
• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS
– Heyland DK et al. Should immunonutrition
become routine in critically ill patients? A
systematic review of the evidence. JAMA 2001
286:944-953
• Redução de morbidades sem redução em mortalidade
– Sacks GS et al. Controversy of immunotrition for
surgical critical-illness patients. Current Opin Crit
Care 2003 9:300-305
• Redução de morbidades sem redução em mortalidade
• Benefícios somente evidente se alimentação pré-op
Imunonutrição
Redução de morbidades sem
significativa redução na mortalidade
Imunonutrição
• Resolução da 26 conferência ASPEN
em fevereiro 2002, San Diego,
Califórnia, EUA:
– Trauma com índice de escore de gravidade  18
– Trauma abdominal com escore  20
Proceedings from summit on immune-enhancing
enteral therapy. JPEN 2001 25:S1-S63
Imunonutrição
....e se alimentássemos antes
do insulto???
....imunonutrição é tudo
a mesma coisa???
....imunonutrição é segura???
....efeitos da imunonutrição
independem da via???
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• Dieta oferecida por 5 dias antes da cirurgia
(neoplasia TGI alto)
• Dieta mantida por 10 dias no pós-operatório
(início precoce)
• Dieta: arginina, nucleotídeos e W-3
• Redução da incidência de infecção no pós-op
• Redução nos custos da hospitalização
Imunonutrição – pré-operatório
Heslin MJ, Brennan MF. Advances in
perioperative nutrition: cancer. World J Surg
24:1977, 2000
• Avaliação da adição de arginina,
glutamina, W-3 e nucleotídeos e
impacto no estado imunológico
• Sem evidências de melhorar desfecho
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• Estudo prospectivo e aleatório envolvendo
49 pacientes divididos em 3 grupos
– Alimentação no pós-op
– Alimentação pré e pós-op sem arginina
– Anterior com arginina
• Nutrição pré-op: 9 dias
• Não houve alteração no estado
nutricional, imunológico ou desfecho
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• 200 pacientes com CA cólon divididos em
4 grupos
– 50 pac com arginina e W-3 pré-op por 5 dias
e também no pós-op
– 50 pac conforme acima, exceto pós-op
– 50 pac controles (pré-op)
– 50 pac convencionais
• Grupo 1 com melhor teste cutâneo, menos
IL-6 e melhor perfusão intestinal
Imunonutrição – pré-operatório
Chen DW, et al. Role of enteral immunonutrition
in patients with gastric carcinoma
undergoing major surgery.
Asian J Surg 2005, 28:121-124
• 40 pacientes divididos em 2 grupos
– Controle: dieta padrão
– Estudo: dieta com glutamina, arginina e W-3
• Dietas iniciadas no segundo dia
• Grupo de estudo com aumento de IGs,
relação CD4/CD8 e menos interleucinas
Imunonutrição – pré-operatório
• Não há evidências para uso rotineiro
• Imunoestimulantes combinados melhor ou
pior que isolados???
• Melhores resultados em pacientes com
câncer (severamente desnutridos)
Imunonutrição – dietas iguais?
• PROVAVELMENTE NÃO
– Estudos anteriores
– Doses dos imunomoduladores
– Rota parenteral e enteral
– Diagnóstico do paciente
Glutamina (parenteral X enteral)
Glutamina (parenteral X
enteral)
Glutamina (parenteral X
enteral)
Glutamina (parenteral X
enteral)
• GLUTAMINA
– Melhora morbidade sem interferir em
mortalidade em paciente cirúrgicos graves
– Melhora morbidade e mortalidade em
pacientes clínicos graves
– Administração parenteral eleva nível sérico
mais rapidamente
– Administração enteral gera maior extração
intestinal e hepática
Imunonutrição – segura?
• Segura
– Timing
– Doses
• CARGA DE LIPÍDIOS
– Vias de administração
Imunonutrição - segurança
INFLAMACAO
ANTI-INFLAMACAO
COEXISTEM….
Imunonutrição - segurança
i
Indução da
sepse
n
f ......................................................................
l
Variação normal
a
m
a ......................................................................
Mediadores
ç
inflamatórios
ã
o
PUFA 3
Protetor
?
(sepse precoce)
(sepse tardia)
Imunonutrição - segurança
• Imunossupressão com W-3
– Origem animal > origem vegetal
– Rota parenteral > rota enteral
– Oferta tardia > oferta precoce
• Toxicidade do W-3
–
–
–
–
Redução de citocinas inflamatórias
Alterações sensibilidade cutânea tardia
Redução da imunidade celular
Infecções de repetição
Mayer K et al. Clinical use of lipids to control inflammatory disease.
Curr Opin Nutr Met Care 1998; 1:179-184
Imunonutrição – visão geral
Imunonutrição – visão geral
• Mais efetivo em pacientes com
desnutrição importante – redução de
morbidades
• TN peri-op é mais efetiva que a TN pós-op
• Uso de antioxidantes parece benéfico e
seguro em pacientes com câncer
• Lipídios IV (W-6): pró-inflamatório
• Lipídios IV: associação de W-6, W-3, W-9
e TCM parece mais adequado
Imunonutrição – visão geral
Imunonutrição – visão geral
Imunomodulação – paciente
grave
•
•
•
•
Ressuscitação efetiva
TN enteral precoce e hiperprotéica
Controle da glicemia
Associação de oligoelementos e
vitaminas
• Imunonutrição em situações específica
• Cuidar bem do paciente
(globalmente)
OBRIGADO