Hipocarbia e prognóstico adverso
na encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal
Hypocarbia and Adverse Outcome in Neonatal Hypoxic-Ischemic
Encephalopathy
Athina Pappas, MD, Seetha Shankaran, MD, Abbot R. Laptook, MD, John C. Langer,
MS, Rebecca Bara, RN,
Richard A. Ehrenkranz, MD, Ronald N. Goldberg, MD, Abhik Das, PhD, Rosemary D.
Higgins, MD,
Jon E. Tyson, MD, MPH, and Michele C. Walsh, MD, MS, for the Eunice Kennedy
Shriver National Institute of
Child Health and Human Development Neonatal Research Network*
J Pediatr 2011;158:752-8
Apresentação: Klésia dos Reis Santos
Núbia Mendonça Ferreira Borges
Rúbia Arakaki
Coordenação: Paulo R Margotto
Internato Pediatria - HRAS/ SES-DF
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)
www.paulomargotto.com.br
24/04/201
11
Ddas Klésia, Rúbia e Núbia
INTRODUÇÃO
Introdução
• pH e PCO2 podem modular a lesão neuronal em
recém-nascido (RN) com encefalopatia hipóxicoisquêmica (EHI), por afetarem:
- tônus ​vascular
- fluxo sangüíneo cerebral
- oxigenação cerebral
• PCO2 baixa (hiperventilação) associada a lesões
cerebrais=> pode restaurar autorregulação cerebral e
compensar acidose metabólica, evitando danos
maiores.
Introdução
•
-
Efeitos negativos da hipocapnia (ou hipocarbia):
vasoconstricção cerebral
redução da PaO2
diminuição da liberação do O2 da hemoglobina
excitabilidade neuronal excessiva devido à demanda
aumentada de O2
• Em modelos animais a hipocapnia levaria à
fragmentação do DNA nuclear, redução de ADP/ATP,
e alterações neuronais e mitocondriais que levam à
apoptose.
Introdução
• Hipocapnia no RN pré-termo (PT) está associada
à:
- leucomalácia periventricular
- paralisia cerebral
- déficits do neurodesenvolvimento
• Klinger et al => hiperoxia e hipocapnia episódicas
nas primeiras 2 horas de vida estão associadas ao
risco aumentado de lesão cerebral após EHI, e
tratamento agressivo precoce e reanimação
podem ser contributivos.
Introdução
• Hipocapnia na EHI reflete:
- gravidade da lesão neural (prod. baixa de CO2).
- próprio drive respiratório do lactente e capacidade
para corrigir acidose metabólica.
• Frio afeta hipocapnia=> hipotermia diminui consumo
de energia cerebral em 5,3% a cada 1°C de redução
da temp. do cérebro <38,2°C e reduz taxa metabólica
basal em 25%-30% a 33°C.
• Lactente em resfriamento corporal requer menor
volume min. para manter normocapnia.
Introdução
• O estudo hipotetiza que lactentes expostos à
hipocapnia logo após EHI podem ter risco
aumentado de morte ou desabilidade.
• Analisa a associação entre hipocapnia grave isolada
(PCO2 mín.) e exposição cumulativa à PCO2 <35
mmHg nas primeiras 16 horas de vida e prognóstico
adverso em 18-22 meses (morte ou incapacidade
moderada a grave) entre participantes do estudo de
resfriamento corporal para EHI neonatal (Rede de Pesquisa
Neonatal do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice
Kennedy Shriver - NICHD).
MÉTODOS
Métodos
• Estudo secundário ao ensaio randomizado do
NICHD de resfriamento do corpo inteiro de RN
com EHI com idade gestacional > 36 semanas,
admitidas no hospital dentro das primeiras 6
horas de vida com acidose grave e/ou
complicações perinatais e reanimação ao
nascimento. Realizado nos centros do NICHD,
aprovado pelo comitê de revisão institucional
e consentimento obtido dos pais ou
responsáveis ​de cada participante (Shankaran
et al)
Métodos
• Múltiplos registros prospectivos de gases
sanguíneos, antes e após randomização.
• Grupo da hipotermia tive temperatura dos gases
sanguíneos corrigida para 37°C.
• Hipotermia=> aumenta pH e reduz PCO2,
comparada à temperatura normal.
• Tratamento pH-stat (correção da temp.)=>
ventilação mecânica e retenção de CO2
controlados externamente para manter pH e PCO2
normais dos valores corrigidos de temp.
OBSERVAÇÃO: DEFININDO alfa-start versus ph-stat
Correção da temperatura dos gases
sanguíneos
• Alfa-stat versus pH-stat:
- Hipótese alfa-stat: grau de ionização (alfa) dos
grupos imidazol de proteínas intracelulares
permanece constante apesar das mudanças de
temperatura e o valor ideal para o pH varia com a
temperatura.
- Hipótese pH-stat: teoria alternativa à de alfa-stat
e argumenta que o pH deve ser mantido
constante apesar das mudanças de temperatura.
http://www.anaesthesiamcq.com/AcidBaseBook/ab1_6.php
Métodos
• Foco do estudo=> PCO2 mínima e exposições
cumulativas à PCO2 <35 mmHg (calculada pela
diferença entre 35 mmHg e a PCO2 amostral,
multiplicado pela duração do tempo gasto abaixo
de 35 mmHg).
• PCO2 máxima e exposição cumulativa à
hipercapnia também foram examinadas=> por ser
independentemente associada ao desfecho
neurológico.
Métodos
• Avaliação do desenvolvimento neurológico:
- avaliação da paralisia cerebral
- desabilidade funcional (classif. modificada do
sistema motor grosseiro [GMFCS] de Palisano)
- Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil,
segunda edição.
• Classificação da desabilidade:
- moderada
- grave
Métodos
• Características clínicas maternas e neonatais
entre crianças com e sem hipocapnia foram
comparadas por Testes t para variáveis contínuas
e Testes x² (quiquadrado) para categóricas.
• Teste U de Mann-Whitney (Wilcoxon Rank Sum
Test ou Teste da Soma dos Postos)=> usado para
análise de associações não ajustadas entre PCO2
mínima, PCO2 máxima, diferença entre PCO2
mínima e máxima, e desvio padrão da PCO2, e
resultados.
Métodos
• Regressão logística=> usada para avaliar a
relação entre as variáveis ​de concentrações de
CO2 e de morte/desabilidade.
• Ajuste de pH=> importante por este ter
variado significativamente entre crianças com
e sem hipocapnia, e para ter certeza de que
hipocapnia não era meramente um marcador
substituto para a mais grave acidose
respiratória inicial com compensação.
Métodos
• pH sistêmico=> não é um bom indicador de pH do
tronco cerebral, que pode regular o esforço
respiratório e PCO2 subsequentes.
• Outras variáveis foram analisadas para controle
dos efeitos do tratamento e da gravidade da
lesão inicial: grupo de tratamento (+/hipotermia), centro, nível inicial de encefalopatia,
presença clínica de convulsões, tempo de
respiração espontânea, e dias em ventilação
mecânica.
Métodos
• Índice de Ajustamento (Goodness-of-Fit) entre
modelos foram comparados pela área abaixo da
curva (c-statistics).
• Ainda foram feitas análises de subgrupos:
- relação entre hipocapnia e resultados adversos
para o grupo hipotermia e o grupo de terapia
intensiva sozinho, separadamente.
- interação entre hipocapnia e hiperoxia (PaO2>
100 mm Hg ou 200 mm Hg), e hiperoxia e
morte/desabilidade.
RESULTADOS
Características maternas e neonatais
Resultados
A tabela I mostra características
maternas e neonatais e não
houveram diferenças significativas
entre os grupos.
Resultados
• Análise detalhada dos gases sanguíneos estavam
disponíveis durante as primeiras 12 horas de intervenção, o
que corresponde às primeiras 16 horas de vida(± 2,2 horas,
em média),em 204 dos 208 lactentes.
• A primeira coleta sanguínea pós natal, foi considerada
como fonte da amostra para análise gasosa(150 arteriais,39
venosas,12 capilares e 3 desconhecidas).
• A média do PCO₂(e IQR*) da primeira medida sanguínea
pós natal, era de 33 mmHg(IQR,27 mmHg);no momento da
randomização era 32mmHg(IQR,12 mmHg);após 4 horas
era 32mmHg(IQR,14.5mmHg),35mmHg após 8
horas(IQR,12 mmHg) e 34 mmHg(IQR,12mmHg) após 12
horas de intervenção(os RN tinham cerca de 16.9 horas de
vida).
*IQR: intervalo interquartil
Resultados
Medidas cumulativas de exposição à hipocarbia.
A distribuição de frequência encontra-se dividida em partes iguais.
Resultados
• Crianças no percentil >50 com hipocarbia tiveram baixo pH
no cordão,baixo peso e probabilidade significativamente
maior de convulsões quando comparadas àquelas com
hipocarbia no percentil<50 ou sem hipocarbia.
• Verificaram ainda que aquelas com hipocarbia cumulativa
no percentil >50 eram mais frequentemente transfundidos
e tinham maior base excess em comparação àquelas com
hipocarbia cumulativa no percentil <50.Esses também
apresentaram um menor índice de Apgar no 10ºmin e
precisaram de mais tempo para iniciar respiração
espontânea em relação aos que não tiveram hipocarbia.
Preditores de desfechos negativos (morte/desabilidade)
Resultados
• Realizada regressão logística múltipla para
estimar a relação entre mínima, máxima PCO₂
e flutuações na PCO₂ com morte/desabilitação
demonstrou que apenas a mínima PCO₂ foi
significante como preditor de efeito futuro.
• Exposição à hipocarbia
moderada(PCO₂<35mmHg) também foi
associada com o desfecho combinado de
morte ou invalidez.
Resultados
• Foi significante o tempo de respiração
espontânea >10 min quando associada à
morte ou desabilidade(P<0,001),assim como o
número de dias no
ventilador(P<0,009),pH(P>0,005) e hipocarbia
cumulativa(P>0,049).
Resultados
Morte ou incapacidade
aumenta de acordo com o
aumento da hipocarbia
cumulativa(35% nos
neonatos sem nenhuma
exposição, contra 64% no
grupo com maior exposição).
Taxa do prognóstico primário com o
aumento cumuulativo da exposição a hipocapnia (<35mmHg)
DISCUSSÃO e
CONCLUSÃO
Discussão/Conclusão
• Foi encontrada uma associação entre hipocarbia
imediatamente após o nascimento de neonatos com
EHI e um pior prognóstico.
• Baixas concentrações de CO2 nas primeiras 16h de
vida foram associadas a um alto risco de morte ou
desabilidade (diretamente relacionado ao grau de
severidade da hipocarbia).
• A PCO2 mínima e a PCO2<35mmHg foram associadas
a um pior prognóstico dos 18 aos 22 meses de idade.
Discussão/Conclusão
• Ainda é necessário determinar se a hipocarbia é um marcador
precoce ou um fator de risco para pior prognóstico relacionado ao
neurodesenvolvimento.
• Embora lactentes não ventilados ou com suporte ventilatório
possam apresentar hipocarbia, eles raramente têm concentração
de PCO2<25mmHg.
• Há estudos que mostram uma baixíssima incidência e severidade de
hipocarbia entre neonatos com EHI. (Relatos em lactentes com
encefalopatia leve e moderada depressão respiratória)
• A maioria dos lactentes do estudo em questão receberam uma
significativa assistência ventilatória e reanimação ao nascimento,
portanto, o tratamento precoce pode ter contribuído para
hipocarbia.
Discussão/Conclusão
• Baixas concentrações de PCO2 podem ter sido produzidas pela
combinação da intervenção, da severidade da injúria cerebral,
(diminuição na produção de CO2) e do drive respiratório dos
lactentes e por haver correção da acidose metabólica.
• Consideração importante: a hipocarbia é um fator de risco
modificável ou simplesmente um marcador de pior prognóstico?
(evitar hipocapnia nas primeiras 16 horas de vida (coincide com o período de reperfusão) melhoraria o
prognóstico?)
• Klinger ET AL relataram que a hipocarbia em associação com a
hiperoxia poderia ser danosa após a HIE.
• Um estudo de coorte retrospectivo com 218 lactentes nascidos
entre 1985 e 1995 tratados no Hospital Pediátrico de Toronto
mostrou que a hipocarbia e hiperóxia ocorridas em duas horas de
vida foram associadas com o aumento do risco de morte ou
desabilidade, sendo maior em lactentes que apresentavam ambos.
Discussão/Conclusão
• Este estudo não encontrou uma associação entre hiperoxia e
morte ou desabilidade, no entanto, o tempo de respiração
espontânea foi fortemente associado com pior prognóstico.
• Os gases sanguíneos em nosso estudo tiveram a temperatura
corrigida de acordo com o grupo de hipotermia, o que pode
ter influenciado em nossos resultados.
• A correção da temperatura dos gases do sangue para a
hipotermia terapêutica leve na HIE neonatal é controversa.
Discussão/Conclusão
• Dados favorecendo a correção de temperatura
contra a não correção em neonatos HIE são
limitados, é necessário mais investigação .
• Esse estudo levanta importantes questões quanto a
complexidade de um tratamento ventilatório pósnatal precoce e neonatos com EIH.
Discussão/Conclusão
Importantes questões a serem consideradas incluem:
– Os tratamentos alfa-stat ou pH stat são melhores para
hipotermia em neonatos com EIH?
– Lactentes resfriados poderiam ser colocados em baixos
parâmetros de ventilação inicial ou desmamados mais
rapidamente por terem uma baixa taxa metabólica (e
consequentemente uma baixa produção de CO2)?
– Evitar a hipocarbia melhoraria o resultado?
– A hipercarbia e a oxigenação alterariam o prognóstico?
Discussão/Conclusão
• Nem a PCO2máxima nem a exposição cumulativa a
hipercarbia (hipercapnia) foram associadas a desfechos
em nosso estudo.
• No entanto, esses resultados poderia ser interpretados
com cautela porque alguns lactentes tiveram hipercarbia
durante esse breve e muito precoce intervalo de tempo.
• A hipercarbia pode ter surgido mais tarde no curso da
EHI ou após a extubação e isso não foi avaliado no
estudo.
Discussão/Conclusão
Existem ainda mais limitações no estudo:
• O estudo teve o baixo poder de responder se existe uma interação entre
hipocarbia e desfechos em neonatos tratados com cuidados intensivos
individualmente.
• Foi avaliado um período de tempo muito breve (12h de intervenção).
• Os valores de PCO2 no nosso estudo foram obtidos a partir da combinação
de amostras de sangue arterial, venoso e capilar e pode ter hipoestimado
o grau global de hipocarbia.
• Inclusive, a severidade da hipocarbia pode ter sido afetada pela nossa
estratégia clínica de corrigir a temperatura das amostras dos gases
sanguíneos.
• Lactentes com significativa injúria cerebral poderiam ter padrões
espontâneos de hiperventilação e de hipoventilação, que poderia conduzir
a significantes flutuações intermitentes na PCO2 entre as medidas dos
gases sanguíneos.
Discussão/Conclusão
• A amostragem contínua de PCO2 poderia ser uma boa medida desse
fenômeno, mas essa amostragem é tecnicamente muito difícil para
crianças resfriadas.
• As técnicas atuais de monitorização transcutânea não foram factíveis
com o corpo inteiro resfriado e uma contínua monitorização de CO2
por capnografia necessita de precisão adequada.
•
Seria preferível que as amostras arteriais dos participantes tivessem a
temperatura corrigida dos gases sanguíneos.
• Dentro dos mecanismos da injúria, é necessário o auxílio de
monitoramento cerebral adjuvante, estudos de fluxo sanguíneo
cerebral e de neuroimagem.
• Essas considerações podem guiar futuros estudos sobre neonatos com
EHI.
Abstract
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Manuseio do pH e PaCO2 na UTI
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Dda Klésia, Dr.Paulo R. Margotto,Dda Rúbia e Dda. Núbia
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