2013;27[6]:265-271
ARTIGO
DE REVISÃO
Pseudohipoaldosteronismo tipo I na criança
Margarida Miranda1, Manuel Fontoura1,2
RESUMO
O Pseudohipoaldosteronismo tipo I é uma síndrome rara de resistência aos mineralocorticoides caracterizada clinicamente, no período neonatal, por vómitos, desidratação e má evolução estaturo-ponderal. Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica associado a níveis elevados de aldosterona e
renina no plasma.
O Pseudohipoaldosteronismo tipo I surge devido a mutações que desativam os genes do canal de sódio epitelial, constituindo a forma autossómica recessiva (sistémica). As mutações inativadoras no gene do recetor mineralocorticoide estão presentes na variante autossómica dominante (renal) e em casos esporádicos da doença.
Existe ainda outra forma de Pseudohipoaldosteronismo tipo I secundário normalmente devido a malformações e/ou infeções do trato urinário.
Este trabalho expõe a vasta heterogeneidade genómica e clínico-fenotípica dos diversos tipos da doença. Devido à raridade da doença, é normalmente necessária uma
análise da correlação genótipo-fenótipo para um correto diagnóstico. Esta doença requer uma melhor compreensão dos seus aspetos fisiológicos e genéticos, não só
para um aperfeiçoamento do tratamento bem como para melhor compreensão da regulação hidroeletrolítica.
PALAVRAS-CHAVE: Pseudohipoaldosteronismo Tipo 1, Aldosterona, Recetor Mineralocorticoide, Canal de Sódio Epitelial
Type I Pseudohypoaldosteronism in children
ABSTRACT
The type I Pseudohypoaldosteronism is a rare syndrome of mineralocorticoid resistance which is characterized clinically by vomiting, dehydration and failure
to thrive throughout the neonatal period. Patients present hyponatremia, hyperkalemia and metabolic acidosis associated with high levels of aldosterone and
renin in the plasma.
The type I Pseudohypoaldosteronism is due to mutations that inactivate the genes coding for the epithelial sodium channel in the autosomal recessive (systemic) form and for the mineralocorticoid receptor gene in the autosomal dominant (renal) form and sporadic cases of the disease. There is another form of
secondary type I Pseudohypoaldosteronism usually caused by malformations and / or urinary tract infections.
This article presents a wide genomic and phenotypic heterogeneity in the several forms of the disease. Owing to the rarity of the disease, an analysis of genotype-phenotype correlation is usually required for a correct diagnosis. This disease requires a better understanding of its physiological and genetic aspects not
only for the improvement of the treatment but also for a better understanding of the hydroelectrolytic regulation.
KEY-WORDS: Pseudohypoaldosteronism Type 1, Aldosterone, Mineralocorticoid Receptor, Epithelial Sodium Channel
INTRODUÇÃO
A aldosterona é fundamental na regulação do equilíbrio eletrolítico e da pressão arterial.1-3 As mutações nos principais componentes de ação da aldosterona, o recetor mineralocorticoide (MR) e o canal
de sódio epitelial (ENaC), provocam o Pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1), uma doença rara de
resistência aos mineralocorticoides caracterizada
por perda de sal, desidratação, hipocrescimento, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica no
período neonatal.4,5 Existem duas formas genéticas
diferentes de PHA1, uma forma sistémica (autossómica recessiva) e uma variante renal (autossómica
dominante). A forma sistémica é devida a alterações no ENaC, enquanto as mutações do MR são
a causa da forma renal e alguns casos esporádicos.3
O PHA1 secundário está geralmente associado a
problemas urológicos.2,4 O diagnóstico diferencial
do PHA1 é feito pela clínica e pelo estudo genético.6
ALDOSTERONA
A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa do
córtex da suprarrenal. A angiotensina, em resposta
à depleção de volume de sangue, aumenta a secre-
ção de aldosterona tal como a adrenocorticotrofina,
potássio (K+) e outros fatores.7,8 A aldosterona é o
efetor final do eixo renina-angiotensina-aldosterona (ERAA)2,9 e a sua ação nos tecidos epiteliais fazse através do MR e do ENaC.2,3
A aldosterona também pode exercer efeitos fisiopatológicos no sistema cardiovascular, tecido adiposo1 e sistema nervoso central.3 Um excesso de
aldosterona exerce efeitos metabólicos prejudiciais
que contribuem para o desenvolvimento da síndrome metabólica, doença cardiovascular e doença
renal crónica pelo facto de aumentar a produção de
radicais livres de oxigénio e provocar uma inflamação sistémica.8
O principal efeito da aldosterona é promover a reabsorção de sódio (Na+) e secreção de K+ e hidrogénio (H+). O transporte facilitado de sódio através
da membrana apical no túbulo distal do rim, cólon
distal, glândulas salivares e sudoríparas é mediado
pelo ENaC e é o fator limitante no transporte iónico
regulado pela aldosterona.2 A passagem de sódio do
lúmen aumenta a osmolaridade do fluido intersticial do túbulo renal.10 Em seguida, a água segue o
movimento do sódio por osmose estabilizando o
volume plasmático e consequentemente a pressão
arterial.9,10 O transporte ativo pela membrana basolateral é catalisado pela bomba de sódio-potássio
1. Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto, PORTO
2. Unidade de Endocrinologia
Pediátrica, Hospital Pediátrico
Integrado, Centro Hospitalar de
São João, Porto
265
266
2013;27[6]:265-271
ARTIGO
DE REVISÃO
(Na+/K+ ATPase)3 a qual contribui para a carga eletronegativa do interior da célula e promove a secreção apical de K+ e de H+.11 A aldosterona regula o
transporte iónico ao ligar-se a um recetor intracelular, o MR (Fig.1). O MR encontra-se no citoplasma
associado a um complexo proteico. Após a ligação
à hormona o MR liga-se no núcleo ao ácido desoxirribonucleico (ADN) em regiões reguladoras de
genes-alvo.2,12 A aldosterona aumenta a síntese das
subunidades α e β da Na+/K+ ATPase13 e das subunidades do ENaC.2,12 Um fator de sinalização induzido precocemente é a serum and glucocorticoid regulated kinase 1 (Sgk1), que fosforila o neural precursor
cell expressed, developmentally down-regulated 4-2
(Nedd4-2)14 o que impede que este induza a endocitose de ENaC resultando numa maior acumulação de ENaC na membrana plasmática.6 Há outros
genes regulados pela aldosterona, como genes que
codificam o channel-inducing factor (CHIF), o proto-oncogene K-Ras2A, o N-myc downstream-regulated gene 2 (NDRG2) e o glucocorticoid-induced
leucine zipper (GILZ).2,15
O nefrónio distal é o local principal da resposta
hormonal na regulação hidroeletrolítica nos rins.15
Embora dois terços do sódio filtrado seja reabsorvido no túbulo proximal e ainda 20-25% na ansa
de Henle, o nefrónio distal sensível à aldosterona
reabsorve cerca de 5-10% da carga filtrada de Na+.
O nefrónio distal é dividido em três segmentos: o
túbulo contornado distal (DCT), o qual é dividido
em DCT-1 e DCT-2, o túbulo de conexão (CNT) e
o ducto coletor cortical (CCD ).15 O DCT-2, o CNT
e o CCD expressam o MR, o ENaC e a enzima 11-β
hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 que inativa o
cortisol permitindo uma seletividade renal do MR
para a aldosterona.5 Na membrana apical do DCT,
o co-transportador Na+/Cl- (NCC) reabsorve o sódio15,16 e o cloreto (reabsorção de 7% do sódio filtrado). Na membrana apical do CNT, DCT-2 e CCD,
o sódio é reabsorvido através do ENaC (reabsorção
de 2% do sódio filtrado), o que reduz o potencial
do lúmen e, por conseguinte, promove a excreção
de K+ através do renal outer medullary potassium
channel (ROMK) no CNT e CCD e excreção de
H+.15 O transporte ácido-base, mediado por uma
H+-ATPase vacuolar acoplada com um permutador
bicarbonato-cloreto, ocorre em células intercaladas
(tipo A e B) no DCT, CCD e no ducto coletor medular. A secreção de protões através da H+-ATPase
vacuolar pensa-se ser indiretamente acoplada à reabsorção de Na+ pelo ENaC, o que cria um potencial
de lúmen negativo que aumenta a secreção de H+. A
H+-ATPase vacuolar é diretamente estimulada pela
aldosterona.5
PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I
O PHA1 é uma doença genética rara de resistência
aos mineralocorticoides.1,5 Os autores Cheek e Perry
foram os primeiros a descrever a doença em 1958,17
relatando o caso de uma criança de 3 anos com perda renal de sal mas com função renal e suprarrenal
e um equilíbrio ácido-base normais.18 Esta doença
é caracterizada por vómitos, desidratação, acidose metabólica, hipotensão arterial, má evolução
estaturo-ponderal e perda urinária de sal no período neonatal.2,5 Geralmente apresenta-se de forma
insidiosa, sendo raro o seu início como emergência
eletrolítica com choque hipovolémico, arritmias
cardíacas hipercalémicas ou convulsões hiponatrémicas.19 Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia e elevados níveis plasmáticos de renina e
aldosterona, secundário a uma resistência renal ou
sistémica à aldosterona.2,5
Existem duas formas de PHA1 que podem ser diferenciadas a nível clínico e genético5 (Tabela 1).
PHA1 SISTÉMICO
FIGURA 1: Ação da aldosterona nas células epiteliais
Ação da aldosterona nas células epiteliais. A aldosterona liga-se ao MR, que se dissocia do complexo proteico (formado
por Hsp) e transloca-se até o núcleo, onde se liga ao ácido desoxirribonucleico e leva à expressão de genes alvo da
aldosterona. Estes incluem o ENaC e a Na+/K+ ATPase, bem como o Sgk1, CHIF, proto-oncogene K-Ras2A, NDRG2 e o GILZ.
MR: recetor mineralocorticoide; Hsp: proteínas de choque térmico; ENaC: canal de sódio epitelial; Na+/K+ ATPase: bomba
de sódio-potássio; Sgk1: serum and glucocorticoid regulated kinase 1; CHIF: channel-inducing factor,
NDRG2: N-myc downstream-regulated gene 2; GILZ: glucocorticoid-induced leucine zipper
O PHA1 sistémico (autossómico recessivo) é a forma mais grave. Caracteriza-se por perda salina em
diversos órgãos e tecidos como nas glândulas salivares, glândulas sudoríparas, epitélio cólico, rins e
pulmões.2,5 Os doentes apresentam grave desidrata-
2013;27[6]:265-271
ção, vómitos e hipocrescimento. A existência de hidrâmnio agudo é um sinal excecional.5 Os sintomas
começam no período neonatal e são necessárias
hospitalizações prolongadas.15,20 A taxa de mortalidade é alta, especialmente no período neonatal.20
O PHA1 sistémico persiste até à idade adulta e
tipicamente não há melhoria ao longo do tempo.
Contudo foi descrito um doente com PHA1 autossómico recessivo com melhoria clínica, pensandose que, a reabsorção de sódio aumentada através da
regulação positiva da expressão do NCC pode ser,
pelo menos em parte, o fator responsável.21
As crianças com PHA1 sistémico apresentam
frequentemente alterações respiratórias, como rinorreia persistente de líquido claro, tosse, congestão
brônquica, taquipneia, febre, sibilos e infeções pulmonares recorrentes,5,6,15,20 devido à reduzida capacidade de absorver líquido das vias respiratórias,5,6 o
que ocorre mais até aos 5-6 anos.20 Uma vez que o
ENaC é expresso nas glândulas sudoríparas, os doentes podem ter teste de suor positivo.22 Foram descritos casos de litíase biliar, erupções cutâneas, filtro
nasal irritado devido à rinorreia crónica e à perda
de NaCl pelas glândulas de Meibomius.15 A elevada concentração de NaCl no suor provoca lesões
cutâneas semelhantes a miliária rubra.23 A perda
salina e a desidratação são sugeridos como os mecanismos patogénicos da litíase biliar, possivelmente
com início na vida fetal. Contrariamente ao PHA1
renal, o PHA1 sistémico pode ser complicado por
arritmias cardíacas, síncope, choque ou paragem
cardíaca.5 Uma elevada concentração de sódio no
suor e ausência de diferenças de voltagem transepiteliais nasal ou retal podem ajudar no diagnóstico.6,15 O PHA1 sistémico tipicamente apresenta-se
nas duas primeiras semanas de vida com fraqueza, hipocrescimento e alterações eletrolíticas, em
oposição ao renal que se pode manifestar muito
mais tarde ou ser assintomático. Uma história de
consanguinidade aponta fortemente para a doença recessiva, assim como elevados níveis de sódio
salivar ou no suor.24
ARTIGO
DE REVISÃO
Mutações no ENaC
O PHA1 sistémico é causado por mutações nos
genes que codificam as subunidades do ENaC.25,26
O ENaC está localizado na membrana apical das
células epiteliais, constituindo o passo principal do
fluxo de sódio6 O ENaC é composto por três subunidades, α-ENaC, β-ENaC, γ-ENaC e é organizado
num complexo heterotetramérico de duas subunidades α e uma subunidade β e γ.13 Este canal é codificado por três genes, Scnn1a, Scnn1b e Scnn1g,
localizados nos cromossomas 12 (α-ENaC) e 16 (β-e
γ-ENaC).27 As três subunidades apresentam cerca
de 35% de homologia ao nível dos aminoácidos e
a mesma topologia, com duas hélices α transmembranares, um N-terminal e um C-terminal intracelulares curtos e uma grande ansa extracelular que
corresponde a dois terços da proteína.6 A subunidade α é essencial para a função do ENaC, enquanto
as subunidades β e γ são importantes para a atividade máxima do canal.28
A regulação da atividade do ENaC pela aldosterona poderá ocorrer através do aumento do número
de canais inseridos na membrana plasmática através da fosforilação de NEDD4 inibindo a endocitose de ENaC (mecanismo principal) ou aumentando
a sua probabilidade de abertura.29
A maioria das mutações no PHA1 sistémico têm
sido identificadas no gene da subunidade α,22 o que
é consistente com o seu papel determinante na função do canal.3 A descrição de mutações nos genes
das subunidades β e γ não é tão frequente.10 Até ao
momento têm sido descritas várias mutações, tais
como mutações mis-sense, nonsense, splice-site junction, deleções e inserções.3 No entanto a maioria são
frameshift ou nonsense e conduzem a proteínas não
funcionais.6 Os doentes podem ser homozigóticos
ou heterozigóticos compostos,2 mas em todos os casos, ambos os alelos estão mutados.3
A gravidade dos sintomas do PHA1 sistémico
está relacionada com o grau de perda de função do
ENaC.28 A ausência de um ENaC funcional impe-
MR: recetor mineralocorticoide;
ENaC: canal de sódio epitelial
267
268
2013;27[6]:265-271
ARTIGO
DE REVISÃO
de a reabsorção de sódio nas células principais e a
secreção adequada de K+ e H+, o que explica a típica perda salina, hipercalemia, acidose metabólica
e os níveis elevados de renina e de aldosterona do
PHA1.24
Na síndrome de Liddle (pseudoaldosteronismo)
caracterizada por hipocalémia e hipertensão familiar13 também são descritas mutações nas subunidades β ou γ do ENaC, as quais comprometem a
interação com o Nedd4-2, retardando a remoção do
ENaC da membrana plasmática.29
PHA1 RENAL
O PHA1 renal (autossómico dominante) é uma
forma leve de resistência aos mineralocorticóides,
causada por mutações no MR,24 com expressão
fenotípica restrita ao rim. Esta é a forma mais frequente da doença, com uma prevalência estimada
de 1 para 80000 recém-nascidos.5 Geralmente os
doentes apresentam uma síndrome de perda de sal
no período neonatal, com desidratação crónica que
leva a má evolução ponderal, hipocrescimento, vómitos e desidratação Os exames bioquímicos mostram hiponatremia, hipercalemia ligeira e acidose
metabólica, nem sempre detetável.6,17 A excreção
urinária de sódio é inapropriadamente alta contrariamente à de potássio que é menor. O diagnóstico
é confirmado pela presença de níveis elevados de
renina plasmática e de aldosterona plasmática e
urinária.17 Ao contrário do PHA1 sistémico, estes
doentes não apresentam níveis elevados de sódio
salivar ou no suor e não há nenhum componente
pulmonar descrito.24
Uma vez que níveis elevados de aldosterona não
são suficientes para normalizar o sódio e o potássio
no início da vida os doentes geralmente precisam
de suplementação de sal4 e resinas permutadoras de
potássio.4,24 Há uma melhoria clínica gradual17 com
bom prognóstico e boa resposta ao tratamento,15
podendo, após o primeiro ano de vida, ser suspensa
a suplementação de NaCl. Os doentes permanecem
clinicamente assintomáticos, apesar das concentrações de aldosterona e renina elevadas.2 Na idade
adulta a única alteração bioquímica são os níveis
elevados de aldosterona. No entanto, têm sido descritas várias famílias com casos de adultos com níveis normais de aldosterona.6 Alguns indivíduos são
clinicamente assintomáticos,1 mas podem ter níveis
elevados de renina e de aldosterona.17,30 Os doentes
compensam o defeito do MR com maior atividade
do eixo mineralocorticóide1,5 apresentando por isso,
na maioria dos casos, níveis aumentados de aldoste-
rona ao longo da vida.1 A maturação renal, o acesso
ao sal na dieta e a regulação túbulo-glomerular por
feedback negativo são mecanismos de compensação para controlo da perda de sal.4,5 O aumento de
sal na transição do aleitamento materno exclusivo
(dieta com baixa concentração de sódio) para uma
dieta mista, sugere a existência de uma interação
genética-ambiental.24
O PHA1 renal pode estar associado a uma alta
taxa de mortalidade infantil,1,4 sendo por isso essencial o diagnóstico precoce e uma suplementação de
sal profilático em recém-nascidos em risco.4
Enquanto os pais de uma criança com PHA1 sistémico geralmente têm níveis séricos de aldosterona
normais, os de uma criança com PHA1 renal podem ter níveis elevados de aldosterona na ausência
de hipertensão, o que indica que é um portador assintomático.24
PHA1 ESPORÁDICO
Os doentes com PHA1 esporádico apresentam
uma forma leve de doença semelhante à forma
renal.3,31 As mutações inativadoras do MR são responsáveis por alguns casos esporádicos.1 O tratamento consiste na suplementação de sódio e resinas
permutadoras de iões e pode ser interrompido após
um período de tempo variável, devido à evolução
favorável da doença.31
Mutações no MR
As formas renal e esporádica do PHA1 são secundárias, na maioria dos casos, a mutações inativadoras no gene do MR,3 com consequente ação diminuída ou proteínas anómalas.2
O MR pertence à superfamília dos recetores nucleares, à qual pertencem os recetores esteroides.1,2,32
O gene do MR, NR3C2, está localizado no cromossoma 4q31.1 e é composto por dez exões.2,5 O MR
humano é constituído por 984 aminoácidos e compreende três domínios: um domínio de ativação Nterminal (NTD), um domínio de ligação ao ADN
localizado centralmente (DBD) e um domínio
C-terminal de ligação à hormona (LBD).1,5,6,12,30,33
O NTD possui uma função de ativação autónoma
(AF1), que é constitutivamente ativa e desempenha
um papel essencial na interação com co-reguladores
transcripcionais e com o LBD. O DBD é composto
por dois zinc fingers que estão envolvidos na ligação
ao ADN e na dimerização do recetor. O DBD está
ligado ao LBD por uma pequena região de charneira. O LBD possui uma função de ativação, conhe-
2013;27[6]:265-271
cida como AF2, que é diretamente regulada pela
ligação de um ligando. Este domínio também está
envolvido na ligação de co-reguladores e em interações com o NTD. Há evidências de que esta interação é dependente da aldosterona e que é ainda mais
reforçada através da ativação da AF2, sugerindo a
cooperação entre AF1 e AF2.3,5,12,13,32,33
O MR é encontrado predominantemente no citoplasma associado a um complexo proteico composto por proteínas de choque térmico (hsp), incluindo hsp90 e hsp70, imunofilinas como FKBP52
e FKB54 e ciclofilina CYP40. A ligação à hormona
induz modificação conformacional do recetor, dissociação do complexo hétero-oligomérico e fosforilação do MR.2
Estudos moleculares têm demonstrado que mutações no MR são uma característica comum do
PHA1 renal (75% dos doentes), mas são raras nos
casos esporádicos. As mutações são encontradas
num estado de heterozigotia. A ausência completa
da função do MR pode ser incompatível com a sobrevivência.3 Foram descritas mutações nonsense,
frameshift, missense, splice-site e deleções no gene
NR3C2 em casos de PHA1 renal.6,30 Estas mutações
podem causar uma expressão bastante heterogénea
dentro de uma família, bem como em indivíduos
sem parentesco com a mesma mutação, indicando
a existência de outros genes mutados ou variantes
génicas modificadoras do efeito do MR.6
ARTIGO
DE REVISÃO
tas outras causas raras, como nefrite túbulo-intersticial, lúpus eritematoso sistémico ou trombose unilateral da veia renal na infância.35 Os medicamentos
que provocam resistência à aldosterona funcionam
como bloqueadores do ENaC (amilorida) ou bloqueadores do MR (espironolactona), ou produzem
efeitos múltiplos como os imunossupressores (ciclosporina), provavelmente por comprometimento
da atividade transcripcional do MR.5 Outros medicamentos interferem com o ERAA.35
A gravidade da perda salina está inversamente
relacionada com a idade, sugerindo que a imaturidade dos túbulos renais pode ser responsável pela
resistência grave à aldosterona.5,35,36 O PHA1 secundário tem sido descrito em ambos os sexos,37 mas a
prevalência é maior em crianças do sexo masculino
devido à maior incidência de infeções do trato urinário e de uropatia obstrutiva.15
Após o tratamento médico e/ou cirúrgico todas as
anormalidades geralmente desaparecem, embora
a perda renal de sódio possa ser transitoriamente
grave durante o período pós-operatório.35 Assim, é
recomendado uma elevada ingestão de sal na fase
aguda, com progressiva redução.5 A análise da urina e a ecografia abdominal são procedimentos obrigatórios no estudo de um doente com perda salina,
de maneira a excluir uma infeção ou uma malformação urológica.34
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
PHA1 SECUNDÁRIO
As causas subjacentes ao PHA1 secundário podem
ser doenças renais, medicamentos,15,34 patologia intestinal ou das glândulas sudoríparas.6 Os doentes
apresentam hiponatremia, hipercalemia, acidose
metabólica, excreção urinária de sódio aumentada e
de potássio diminuída e elevados níveis plasmáticos
e urinários de renina e de aldosterona, o que reflete
a resistência renal da aldosterona, concomitantemente com vómitos, diarreia, poliúria, desidratação
e má evolução estaturo-ponderal. Pode surgir deterioração clínica aguda com perda ponderal grave,
insuficiência circulatória periférica, hipercalemia
com risco de morte súbita e/ou diminuição da taxa
de filtração glomerular.15
O PHA1 secundário ocorre principalmente em
recém-nascidos e lactentes jovens com infeções do
trato urinário, como pielonefrite, e/ou malformações do sistema urinário causando uropatia obstrutiva.5,15 As crianças que são submetidas a resseção do
intestino delgado ou após transplante renal podem
igualmente desenvolver um PHA1.3 Foram descri-
Devido à raridade da doença, o PHA1 não é normalmente considerado no diagnóstico diferencial
de lactentes com perda de sal e hipercalemia.38
Os principais diagnósticos diferenciais do PHA1
são a hiperplasia suprarrenal congénita (CAH)
(deficiência de 21-hidroxilase ou deficiência de
3β-hidroxiesteroide desidrogenase) ou deficiência
isolada da síntese de aldosterona (deficiência de
metil-oxidase da corticosterona tipo I e II).5
A hiponatremia e hipercalemia, nas primeiras
semanas de vida, indicam principalmente deficiência de aldosterona devido a CAH perdedora de sal,
enquanto a deficiência mineralocorticoide e insensibilidade são as principais causas em crianças mais
velhas. A CAH deve ser considerada em primeiro
lugar no diagnóstico diferencial de hiponatremia se
não houver perda de sal gastrointestinal.37
A hipercalemia precoce pós-natal é observada em
aproximadamente 50% dos doentes com síndrome
de Bartter pré-natal, causada por mutações homozigóticas de perda de função do ROMK.5 Muitas
vezes a clínica assemelha-se ao PHA1, com início
269
270
2013;27[6]:265-271
ARTIGO
DE REVISÃO
neonatal de hipercalemia perdedora de sal, acidose24 e hiperaldosteronismo hiperreninémico. Contudo, no final da primeira semana pós-parto surge um
quadro clínico mais clássico de síndrome de Bartter,
incluindo hipocalemia, alcalose metabólica, hipercalciúria, nefrocalcinose e hidrâmnio materno.5,39
Existem outras doenças que apresentam elevadas
concentrações de NaCl no suor como a fibrose quística, insuficiência pancreática, hipoaldosteronismo,
doença de Addison e pan-hipopituitarismo.23 Por
isso, o PHA1 deve sempre ser considerado no diagnóstico diferencial de uma criança que apresente
sinais e sintomas compatíveis com fibrose quística,
tais como hipocrescimento, episódios de desidratação hiponatrémica com hipercalemia, envolvimento do trato respiratório inferior, insuficiência pancreática exócrina e teste de suor anormal.22 Foram
ainda descritos casos de uma forma autossómica
recessiva de perda isolada de sal no suor, associada com uma mutação na anidrase carbónica XII,
caracterizada por hipocrescimento, desidratação
hiponatrémica e hipercalemia.40 O PHA1 deve ser
também incluído nos diagnósticos diferenciais de
uma crise convulsiva e quadros gastrointestinais
com marcada hiponatremia e hipercalemia.19
Uma história familiar de PHA1 aumenta a probabilidade de diagnóstico.15 O diagnóstico genético neonatal no sangue do cordão umbilical pode
permitir o diagnóstico rápido e o tratamento em
descendentes afetados de famílias com mutações
identificadas.5
lar e fornecimento de sódio para o nefrónio distal,
criando um gradiente favorável para a secreção de
potássio.5 Porém, podem ser necessárias resinas
permutadoras de potássio, em casos de hipercalemia resistente ao tratamento.5,19 No PHA1 renal o
tratamento pode ser interrompido normalmente
por volta dos 18-24 meses. As crianças mais velhas
geralmente são assintomáticas fazendo uma ingestão de sal normal e apresentam um desenvolvimento psico-motor normal, embora possam evoluir em
percentis inferiores da curva de crescimento, apesar
do tratamento médico adequado. Em casos secundários, embora o quadro clínico regride rapidamente com o tratamento médico e/ou cirúrgico,35 a
resistência à hormona pode persistir por um período de tempo variável e existe risco de hipocrescimento, o qual deverá ser regularmente avaliado. A
cirurgia urológica precoce irá reduzir ou eliminar o
impacto negativo sobre a função renal.19
Para o PHA1 sistémico não tem sido descrito nenhum tratamento baseado em evidências e o tipo e
a dose terapêutica é específico de cada doente. Normalmente são usadas elevadas doses de sódio (entre
20 e 50 mmol/kg/dia), podendo exigir alimentação
por sonda, resinas permutadoras de iões e manipulações dietéticas para reduzir os níveis de potássio.5
Em casos extremos pode ser necessário gastrostomia para fornecer grandes quantidades de NaCl e
melhorar a ingestão calórica e diálise peritoneal na
hipercalemia grave.20 O tratamento sintomático é
necessário quando estão presentes alterações respiratórias e dermatológicas.26
TRATAMENTO
conclusão
O tratamento do PHA1 consiste na substituição das
perdas de sal, hidratação e correção da hipercalemia
e da acidose na fase aguda da doença. Após a fase
aguda, o tratamento consiste na suplementação de
sódio5 a longo prazo para prevenir uma alteração do
crescimento. A administração de corticosteroides
exogéneos não está indicada uma vez que não existe
resposta terapêutica.19 Contudo pode ser administrado fludrocortisona e hidrocortisona durante o
diagnóstico diferencial com CAH.
No PHA1 renal e secundário, 3-20 mmol/kg/
dia de Na+, como NaCl ou bicarbonato de sódio
(NaHCO3), são suficientes para compensar a perda de sal com uma melhoria clínica e bioquímica
rápida. A quantidade depende da gravidade dos
sintomas e é deduzida a partir da normalização de
potássio e renina no plasma. A expansão de volume
extracelular resulta num aumento do fluxo tubu-
O PHA1 deve-se a uma interrupção da cascata de
sinalização do MR devido a mutações genéticas do
MR ou do ENaC.4 A expressão da doença nas suas
formas geneticamente diferentes varia drasticamente.41 Os doentes com PHA1 são expostos a uma
elevação ao longo da vida dos níveis de aldosterona.
Isto pode estar associado aos efeitos adversos cardíacos da aldosterona e na patogénese de doenças
cardíacas isquémicas.4
Uma melhor compreensão da fisiopatologia do
PHA1 pode não só ser relevante para o tratamento de síndromes de perda de sal mas também para
abrir novas perspetivas sobre a regulação hidroeletrolítica e a hipertensão na população em geral.1,5
O principal desafio para futuras investigações será
a identificação de genes em famílias sem mutações
no ENaC ou no MR.3
2013;27[6]:265-271
ARTIGO
DE REVISÃO
REFERÊNCIAS
1. Pujo L, Fagart J, Gary F, Papadimitriou DT, Claës A, Jeunemaître X, Zennaro MC. Mineralocorticoid receptor mutations are the principal cause of renal type 1 pseudohypoaldosteronism. Hum
Mutat 2007;28(1):33-40.
2. Fernandes-Rosa FL, Antonini SR . Resistencia aos mineralocorticoides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51(3):373-81.
3. Zennaro MC, Lombès M. Mineralocorticoid resistance. Trends Endocrinol Metab 2004;15(6):264-70.
4. Lee SE, Jung YH, Han KH, Lee HK, Kang HG, Ha IS, Choi Y, Cheong HI. A case of pseudohypoaldosteronism type 1 with a mutation in the mineralocorticoid receptor gene. Korean J Pediatr
2011;54(2):90-3.
5. Zennaro MC, Hubert EL, Fernandes-Rosa FL. Aldosterone resistance: structural and functional considerations and new perspectives. Mol Cell Endocrinol 2012;350(2):206-15.
6. Riepe FG. Clinical and molecular features of type 1 pseudohypoaldosteronism. Horm Res 2009;72(1):1-9.
7. Essick EE, Sam F. Cardiac hypertrophy and fibrosis in the metabolic syndrome: a role for aldosterone and the mineralocorticoid receptor. Int J Hypertens 2011;2011:346985.
8. Whaley-Connell A, Johnson MS, Sowers JR. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2010;52(5):401-9.
9. Booth RE, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002;26(1-4):8-20.
10. Edelheit O, Hanukoglu I, Shriki Y, Tfilin M, Dascal N, Gillis D, Hanukoglu A. Truncated beta epithelial sodium channel (ENaC) subunits responsible for multi-system pseudohypoaldosteronism support partial activity of ENaC. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;119(1-2):84-8.
11. Reilly RF, Ellison DH. Mammalian distal tubule: physiology, pathophysiology, and molecular anatomy. Physiol Rev 2000;80(1):277-313.
12. Huyet J, Pinon GM, Fay MR, Rafestin-Oblin ME, Fagart J. Structural determinants of ligand binding to the mineralocorticoid receptor. Mol Cell Endocrinol 2012;350(2):187-95.
13. Rogerson FM, Fuller PJ. Mineralocorticoid action. Steroids 2000;65(2):61-73.
14. Bhalla V, Hallows KR. Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. J Am Soc Nephrol 2008;19(10):1845-54.
15. Kostakis ID, Cholidou KG, Perrea D. Syndromes of impaired ion handling in the distal nephron: pseudohypoaldosteronism and familial hyperkalemic hypertension. Hormones (Athens)
2012;11(1):31-53.
16. Christensen BM, Perrier R, Wang Q, Zuber AM, Maillard M, Mordasini D, Malsure S, Ronzaud C, Stehle JC, Rossier BC, Hummler E. Sodium and potassium balance depends on αENaC
expression in connecting tubule. J Am Soc Nephrol 2010;21(11):1942-51.
17. Riepe FG, Krone N, Morlot M, Peter M, Sippell WG, Partsch CJ. Autosomal-dominant pseudohypoaldosteronism type 1 in a Turkish family is associated with a novel nonsense mutation in the
human mineralocorticoid receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2150-2.
18. Cheek DB, Perry JW. A salt wasting syndrome in infancy. Arch Dis Child. 1958;33(169):252-6.
19. Marin GR. Presentacion de casos clinicos Seudohipoaldosteronismo de tipo 1: una emergencia hidroelectrolitica infrecuente. Comunicacion de cuatro casos. Arch Argent Pediatr 2011;109(5):e91-6.
20. Edelheit O, Hanukoglu I, Gizewska M, Kandemir N, Tenenbaum-Rakover Y, Yurdakök M, Zajaczek S, Hanukoglu A. Novel mutations in epithelial sodium channel (ENaC) subunit genes and
phenotypic expression of multisystem pseudohypoaldosteronism. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62(5):547-53.
21. Adachi M, Asakura Y, Muroya K, Tajima T, Fujieda K, Kuribayashi E, Uchida S. Increased Na reabsorption via the Na-Cl cotransporter in autosomal recessive pseudohypoaldosteronism. Clin
Exp Nephrol 2010;14(3):228-32.
22. Mora-Lopez F, Bernal-Quiros M, Lechuga-Sancho AM, Lechuga-Campoy JL, Hernandez-Trujillo N, Nieto A. Novel mutation in the epithelial sodium channel causing type I pseudohypoaldosteronism in a patient misdiagnosed with cystic fibrosis. Eur J Pediatr 2012;171(6):997-1000.
23. Akcakus M, Koklu E, Poyrazoglu H, Kurtoglu S. Newborn with pseudohypoaldosteronism and miliaria rubra. Int J Dermatol 2006;45(12):1432-4.
24. Geller DS. Mineralocorticoid resistance. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62(5):513-20.
25. Bonny O, Knoers N, Monnens L, Rossier BC. A novel mutation of the epithelial Na+ channel causes type 1 pseudohypoaldosteronism. Pediatr Nephrol 2002;17(10):804-8.
26. Hanukoglu A, Hanukoglu I. Clinical improvement in patients with autosomal recessive pseudohypoaldosteronism and the necessity for salt supplementation. Clin Exp Nephrol 2010;14(5):518-9.
27. Hummler E, Planès C. Importance of ENaC-mediated sodium transport in alveolar fluid clearance using genetically-engineered mice. Cell Physiol Biochem 2010;25(1):63-70.
28. Dirlewanger M, Huser D, Zennaro MC, Girardin E, Schild L, Schwitzgebel VM. A homozygous missense mutation in SCNN1A is responsible for a transient neonatal form of pseudohypoaldosteronism type 1. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011;301(3):E467-73.
29. Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2005;46(6):1227-35.
30. Balsamo A, Cicognani A, Gennari M, Sippell WG, Menabò S, Baronio F, Riepe FG. Functional characterization of naturally occurring NR3C2 gene mutations in Italian patients suffering from
pseudohypoaldosteronism type 1. Eur J Endocrinol 2007;156(2):249-56.
31. Sartorato P, Khaldi Y, Lapeyraque AL, Armanini D, Kuhnle U, Salomon R, Caprio M, Viengchareun S, Lombès M, Zennaro MC. Inactivating mutations of the mineralocorticoid receptor in
Type I pseudohypoaldosteronism. Mol Cell Endocrinol 2004;217(1-2):119-25.
32. Farman N, Rafestin-Oblin ME. Multiple aspects of mineralocorticoid selectivity. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280(2):F181-92.
33. Fernandes-Rosa FL, Hubert EL, Fagart J, Tchitchek N, Gomes D, Jouanno E, Benecke A, Rafestin-Oblin ME, Jeunemaitre X, Antonini SR, Zennaro MC. Mineralocorticoid receptor mutations
differentially affect individual gene expression profiles in pseudohypoaldosteronism type 1. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(3):E519-27.
34. Fujinaga S, Ohtomo Y, Someya T, Shimizu T, Yamashiro Y. Transient pseudohypoaldosteronism complicating acute renal failure in an infant with vesico-ureteral reflux and pyelonephritis.
Pediatr Int 2009;51(5):744-6.
35. Bogdanović R, Stajić N, Putnik J, Paripović A. Transient type 1 pseudo-hypoaldosteronism: report on an eight-patient series and literature review. Pediatr Nephrol 2009;24(11):2167-75.
36. Kashimada K, Omori T, Takizawa F, Mizutani S. Two cases of transient pseudohypoaldosteronism due to group B streptococcus pyelonephritis. Pediatr Nephrol 2008;23(9):1569-70.
37. Ağladıoğlu SY, Aycan Z, Kendirci HN, Erkek N, Baş VN. Does pseudohypoaldosteronism mask the diagnosis of congenital adrenal hyperplasia? J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011;3(4):219-21.
38. Delhikumar CG, Narayanan P, Mahadevan S. Pseudohypoaldosteronism masquerading as congenital adrenal hyperplasia. Indian J Pediatr 2012;79(1):115-6.
39. Honour JW. Diagnosis of diseases of steroid hormone production, metabolism and action. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2009;1(5):209-26.
40. Muhammad E, Leventhal N, Parvari G, Hanukoglu A, Hanukoglu I, Chalifa-Caspi V, Feinstein Y, Weinbrand J, Jacoby H, Manor E, Nagar T, Beck JC, Sheffield VC, Hershkovitz E, Parvari R.
Autosomal recessive hyponatremia due to isolated salt wasting in sweat associated with a mutation in the active site of Carbonic Anhydrase 12. Hum Genet 2011;129(4):397-405.
41. Riepe FG, Finkeldei J, de Sanctis L, Einaudi S, Testa A, Karges B, Peter M, Viemann M, Grötzinger J, Sippell WG, Fejes-Toth G, Krone N. Elucidating the underlying molecular pathogenesis of
NR3C2 mutants causing autosomal dominant pseudohypoaldosteronism type 1. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(11):4552-61.
CORRESPONDÊNCIA:
Margarida Miranda
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Al. Prof. Hernâni Monteiro - 4200-319 Porto
EMAIL:
[email protected]
271