#3";*-*"/+063/"-0'3)&6."50-0(:t+"/'&#]3&7*45"#3"4*-&*3"%&3&6."50-0(*"+"/'&7]70-t/]
Moderna caneta
aplicadora com
formato anatômico
1
O primeiro anti-TNF subcutâneo
com uma única aplicação mensal.1
Desde o lançamento, o primeiro anti-TNF
com indicação para Artrite Reumatoide, Artrite
Psoriásica e Espondilite Anquilosante.1
Moderna caneta aplicadora.
Basta um único movimento.
Apenas uma única administração
no mesmo dia em cada mês.1
Anticorpo monoclonal humano.1
ISSN 0482-5004
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
BRAZILIAN JOURNAL OF RHEUMATOLOGY
JANUARY/FEBRUARYt7PMVNFt/VNCFS
+"/&*30'&7&3&*30t7PMVNFt/ÞNFSP
Baixa incidência de reações no local da aplicação.1
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: 1. Bula de Simponi. BULA RESUMIDA. SIMPONI® (GOLIMUMABE). Forma farmacêutica e apresentações: Embalagem com 1 caneta aplicadora SmartJect com solução injetável de SIMPONI® 50 mg/0,5 mL. As embalagens de
SIMPONI® devem ser mantidas sob refrigeração (2ºC a 8ºC), protegidas da luz e não devem ser congeladas. Não agitar. A caneta aplicadora SmartJect deve ser mantida na embalagem original para proteger da luz. Uso adulto e pediátrico. Uso subcutâneo.
Indicações: tratamento da artrite reumatóide (AR) ativa em pacientes adultos, quando a resposta à terapia com medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD), incluindo metotrexato (MTX), foi inadequada ou em pacientes adultos não tratados
previamente com MTX. SIMPONI® pode ser usado em pacientes previamente tratados com um ou mais inibidor(es) de TNF; tratamento de artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta à terapia prévia com DMARD foi inadequada; tratamento
da espondilite anquilosante (EA) ativa em pacientes adultos quando a resposta à terapia convencional foi inadequada. SIMPONI® também demonstrou melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde. Posologia: para todas as indicações,
SIMPONI® 50 mg é administrado na forma de uma injeção subcutânea uma vez ao mês, no mesmo dia do mês. Contraindicações: hipersensibilidade à golimumabe ou a qualquer um dos excipientes. Precauções e advertências: Houve relatos de infecções
bacterianas (incluindo septicemia e pneumonia), micobacteriana (tuberculose), fúngica invasiva e oportunistas, até mesmo fatalidades, em pacientes recebendo agentes bloqueadores de TNF, incluindo SIMPONI®. SIMPONI® não deve ser administrado em
pacientes com infecção ativa e clinicamente importante. Deve-se ter precaução quando considerar o uso de SIMPONI® em pacientes com infecção crônica ou histórico de infecção recorrente. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar a exposição
a fatores de risco em potencial para infecção quando apropriado. Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco para tuberculose e testados quanto à tuberculose latente antes do tratamento com SIMPONI®. O tratamento da tuberculose
latente deve ser iniciado antes da terapia com SIMPONI®. O uso de agentes bloqueadores de TNF foi associado com a reativação do vírus da hepatite B em pacientes portadores crônicos. Os portadores crônicos de hepatite B devem ser adequadamente
avaliados e monitorados antes e durante o tratamento com SIMPONI®, assim como por vários meses após a sua descontinuação. Desconhece-se o papel potencial da terapia bloqueadora de TNF no desenvolvimento de malignidades. Deve se tomar
cuidado ao considerar a terapia bloqueadora de TNF para pacientes com histórico de malignidade, ou quando se considera a continuação do tratamento em pacientes que desenvolvem malignidade; insuficiência cardíaca congestiva; eventos neurológicos;
reações hematológicas; vacinas; reações alérgicas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Interações medicamentosas: não foi realizado nenhum estudo de interação. A combinação de SIMPONI® e
anacinra e abatacepte não é recomendada. Vacinas de vírus vivos não devem ser administradas concomitantemente com SIMPONI®. Embora o uso concomitante de MTX resulte em maiores concentrações mínimas no estado de equilíbrio de SIMPONI®
em pacientes com AR, AP e EA, os dados não sugerem necessidade de ajuste de dose de SIMPONI® ou MTX. Reações adversas mais freqüentes: Infecção do trato respiratório superior (nasofaringite, faringite, laringite e rinite), infecções bacterianas
(como celulite), infecções virais (como gripe e herpes), bronquite, sinusite e infecções fúngicas superficiais, aumento na alanina aminotransferase, aumento no aspartato aminotransferase, anemia, tontura, parestesia, hipertensão, constipação, alopecia,
pirexia, reação no local da aplicação (eritema no local da aplicação, urticária, induração, dor, hematoma, prurido, irritação, parestesia). Superdose: recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a quaisquer sinais ou sintomas de efeitos adversos
e o tratamento sintomático apropriado seja instituído imediatamente. Venda sob prescrição médica. Ao persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda. MS- 1.0171.0184. Distribuído por Janssen-Cilag
Farmacêutica. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. INFOC 0800.7013017 – www.janssen.com.br - Cód.Set2011_B-simponi31-pro(caneta).doc. CONTRAINDICAÇÕES: ESTE MEDICAMENTO É CONTRAINDICADO PARA USO POR
PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE À SUBSTÂNCIA ATIVA OU A QUALQUER UM DOS EXCIPIENTES. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A COMBINAÇÃO DE SIMPONI® E ANACINRA OU ABATACEPTE NÃO É RECOMENDADA.
www.reumatologia.com.br
JULHO DE 2012 | MATERIAL DESTINADO À CLASSE MÉDICA
An_Simponi Simples.indd 1
RBR - Capas montadas.indd 1
7/13/12 10:29 AM
20/03/2013 17:27:35
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
BRAZILIAN JOURNAL OF RHEUMATOLOGY
Official Organ of Brazilian Society of Rheumatology
Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de Reumatologia
Bimonthly Edition (Publicação Bimestral)
Editors (Editores)
Coeditors (Coeditores)
Max Victor Carioca Freitas
Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá
Mittermayer Barreto Santiago
Universidade Federal do Ceará, Fotaleza, CE, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA, Brazil
Roberto Ezequiel Heymann
Hilton Seda
Paulo Louzada-Junior
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazil
João Carlos Tavares Brenol
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil
Ricardo Fuller
Simone Appenzeller
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Editorial Board (Conselho Editorial)
Acir Rachid
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
Maurício Levy Neto
Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brazil
Universidade do Estado do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Gilberto Santos Novaes
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Alexandre Wagner S Souza
Natalino H. Yoshinari
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Pontifícia Universidade Católica de São Paulo,
São Paulo, SP, Brazil
Ari Stiel Radu
Isídio Calich
Nílzio Antônio da Silva
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO, Brazil
Carlos Alberto von Muhlen
Ivânio Alves Pereira
Percival Degrava Sampaio-Barros
Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade
Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil
Universidade Federal de Santa Catarina,
Florianópolis, SC, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Claudia Goldenstein-Schainberg
Jamil Natour
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
Porto Alegre, RS, Brazil
Cláudio Arnaldo Len
João Francisco Marques Neto
Rina Dalva P. N. Giorgi
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Clóvis Artur Almeida da Silva
José Goldenberg
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Cristiano Augusto de Freitas Zerbini
José Roberto Provenza
Adil Muhib Samara
Hospital Heliópolis, São Paulo, SP, Brazil
Milton Helfestein Jr.
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Ricardo M. Xavier
Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
"Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP, Brazil
Roger A. Levy
Universidade Estadual do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Rosa Maria Rodrigues Pereira
Jozélio Freire de Carvalho
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Centro Médico Aliança, Salvador, BA, Brazil
Rozana Mesquita Ciconelli
Lais V. Lage
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Samuel Katsuyki Shinjo
Lilian Tereza Lavras Costallat
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Sebastião Cézar Radominski
Luís Eduardo Coelho Andrade
Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brazil
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Sheila Knupp de Oliveira
Emília Inoue Sato
Luiz Fernando de Souza Passos
Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Daniel Feldman Polak
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Durval Kraychete
Escola Bahiana de Medicina e Universidade
Federal da Bahia, Salvador, BA, Brazil
Eduardo de Souza Meireles
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Eduardo Ferreira Borba Neto
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal do Amazonas, Manaus, AM, Brazil
Fernanda Rodrigues de Lima
Marcelo de Medeiros Pinheiro
Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Fernando Queiroz da Cunha
Maria Odete E. Hilário
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazil
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Francisco Airton Castro Rocha
Marta Maria das Chagas Medeiros
Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil
Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil
Simone Appenzeller
Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil
Vera Lúcia Szejnfeld
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil
Wiliam H. Chahade
Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
"Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP, Brazil
International Editorial Board (Conselho Editorial Internacional)
Ariel Masetto
Juan Manuel Anaya
Munther Khamashta
Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Canada
Corporación de Investigaciones Biológicas, Medellín, Colômbia
St. Thomas´ Hospital, London, UK
Arthur Kavanaugh
Luis Javier Jara
H Ralph Schumacher Jr
University of California, San Diego, USA
Universidad Nacional Autonoma de Mexico, Mexico City, Mexico
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
Bernardo Pons Estel
Mario Cardiel
Ricardo Cervera Segura
Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Argentina
Instituto Nacional de la Nutrición "Salvador Zubiran",
Morrelia, Mexico
Hospital Clinic, Barcelona, Spain
Hospital Monte Sinai, Cuenca, Equador
Mario Garcia-Carrasco
Chapel Allerton Hospital, Leeds, UK
Ernest Choy
Facultad de Medicina, BUAP, Puebla, Mexico
Thomas Dörner
King's College, London, UK
Mário Viana de Queiroz
Charite Hospital, Berlin, Germany
Jordi Antón López
Universidade Clássica de Lisboa, Lisboa, Portugal
Yehuda Shoenfeld
Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain
Marvin Fritzler
José Antonio Melo Gomes
University of Calgary, Calgary, Canada
Chaim Sheba Medical Center, Tel Aviv University,
Tel Hashomer, Israel
Claudio Galarza Maldonado
Richard J Wakefield
Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal
RBR 53(1).indb 1
20/03/2013 16:25:44
BSR Office (Secretaria SBR)
Rogério Quintiliano Amaral
Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 2.466 – conjs. 93-94
CEP 01402-000
São Paulo, SP
Fone/fax: 55 (11) 3289-7165
E-mail: [email protected]; [email protected]
website: www.reumatologia.com.br
Brazilian Journal of Rheumatology is listed in Web of Science, MEDLINE,
LILACS, SciELO, Scopus and Index Copernicus databases. BJR is affiliated to the
International Committee of Medical Journal Editors.
A Revista Brasileira de Reumatologia é indexada nas bases de dados Web of
Science, MEDLINE, LILACS, SciELO, Scopus e Index Copernicus. A RBR é filiada
ao International Committee of Medical Journal Editors.
Brazilian Journal of Rheumatology (BJR) is an official publication of the Brazilian
Society of Rheumatology (BSR) in partnership with Elsevier Editora Ltda. and is
dedicated to the medical community in Brazil and Latin America.
Edited by Brazilian Society of Rheumatology.
Published by Elsevier Editora Ltda. © 2013.
Tradução | Translation: Stela Maris Costalonga
All rights reserved and protected by law 9.610 - 19/02/98. No part of this publication
may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or
mechanical, including photocopying, recording or any information storage and
retrieval system, without permission in writing from BSR and the Publisher.
BJR receives finnancial support from Fundos Remanescentes da Sociedade
Brasileira de Reumatologia.
A Revista Brasileira de Reumatologia (RBR) é uma publicação oficial da Sociedade
Brasileira de Reumatologia (SBR) em conjunto com Elsevier Editora Ltda., distribuída
exclusivamente à classe médica do Brasil e da América Latina.
Editada por Sociedade Brasileira de Reumatologia.
Publicada por Elsevier Editora Ltda. © 2013.
Todos os direitos reservados e protegidos pela lei 9.610 - 19/02/98. Nenhuma parte desta
publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito, da Elsevier
Editora Ltda. e da SBR, sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos,
fotográficos, gravação ou quaisquer outros.
A RBR recebe auxílio financeiro de Fundos Remanescentes da Sociedade Brasileira de
Reumatologia.
RJ:
SP:
Website:
E-mail:
Tel.: 21 3970-9300 Fax: 21 2507-1991
Tel.: 11 5105-8555 Fax: 11 5505-8908
www.elsevier.com
[email protected]
No responsibility is assumed by Elsevier or BSI for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products
liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions, or ideas contained
in the material herein. Because of rapid advances in the medical sciences, in particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be made. Although all advertising material is expected to conform to ethical (medical)
standards, inclusion in this publication does not constitute a guarantee or endorsement of the quality or value of such
product or of the claims made of it by its manufacturer.
A Elsevier não assume nenhuma responsabilidade por qualquer injúria e/ou danos a pessoas ou bens como questões de
responsabilidade civil do fabricante do produto, de negligência ou de outros motivos, ou por qualquer uso ou exploração
de métodos, produtos, instruções ou ideias contidas no material incluso. Devido ao rápido avanço no campo das ciências
médicas, em especial, uma verificação independente dos diagnósticos e dosagens de drogas deve ser realizada. Embora
todo o material de publicidade deva estar em conformidade com os padrões éticos (médicos), a inclusão nesta publicação
não constitui uma garantia ou endosso da qualidade ou valor de tal produto ou das alegações feitas pelo seu fabricante.
EM 6813
Content dedicated to the medical community. Material de distribuição exclusiva à classe médica.
RBR 53(1).indb 2
20/03/2013 16:25:44
INSTRUC TIONS TO AUTHORS
The Brazilian Journal of Rheumatology (BJR), an official organ of Sociedade
Brasileira de Reumatologia (Brazilian Society of Rheumatology), was founded
in 1957 and is published bimonthly. The journal publishes original articles,
review articles, brief communications, case reports and letters to the editors.
To submit a manuscript, please access the site http://ees.elsevier.com/bjr.
Format of the manuscript
The manuscript can be submitted in Portuguese or English, double spaced,
with 2.5 cm margins. Unconventional abbreviations, medical jargon and
telegraphic style should not be used in the text. Citation of drugs and
pharmaceutical products must be done using pharmacological nomenclature,
without any mention to commercial names.
Manuscript structure
Manuscript*, Title Page*, Cover Letter, and Author Agreement* must be
submitted in separate files. Tables and Figures should be numbered as cited
in the text and sent in separate files with corresponding titles and legends.
(*required files)
Title page
The title page should contain: a) the full title; b) the full name of the authors
and their most important academic degree; c) the department and institution
where the study was originated; d) the full address and e-mail of the
corresponding author; e) conflict of interest and relevant financial agencies;
f) a running title with no more than 60 characters.
Author Agreement
It is the document where the authors declare that the manuscript is original, in
addition to approve the manuscript object of the submission, the authorship
and the order of authors listed. It must be signed by all authors. Below is
presented an example.
Dear Editor,
We, the undersigned, declare that this manuscript is original, has not been
published before and is not currently being considered for publication elsewhere.
We would like to draw the attention of the Editor to the following publications
of one or more of us that refer to aspects of the manuscript presently being
submitted.
We confirm that the manuscript has been read and approved by all named
authors and that there are no other persons who satisfied the criteria for
authorship but are not listed. We further confirm that the order of authors
listed in the manuscript has been approved by all of us.
We understand that the Corresponding Author is the sole contact for the
Editorial process. He/she is responsible for communicating with the other
authors about progress, submissions of revisions and final approval of proofs.
(Signature of all authors)
Original article
The original article should contain: the title page, the abstract page with
keywords, introduction, material and methods or patients and methods, results
and discussion, acknowledgements, references, tables, figures and figure
legends. Original articles should not exceed 5,000 words including references
and excluding the title page, abstract, tables and legends. It is allowed up to
six figures or tables and 50 references.
Abstract page
The abstract page should contain: a) objective, methods, results and
conclusions, with no more than 250 words; b) three to five keywords.
Introduction
As the aim of this section is to define the purpose and the reasons for the
accomplishment of the work, we do not recommend a large literature review.
Patients and methods or Material and methods
This section should include enough information that allows the reproduction of
the work and, when it is relevant, the approval by the institutional Committee
of Ethics. The methods employed in the statistical analysis should always
be quoted.
RBR 53(1).indb 3
Results
They should be clear and concise. Tables and graphics should not duplicate
information.
Discussion
It should be concise, interpreting the results in the context of the present literature.
Please do not exceed the limit of half the number of pages of the complete work.
Acknowledgments
Only to people who contributed; i.e., with techniques, discussion and sending
patients. Financial help should be referred in the title page.
References
They should be quoted in the text in Arabic numerals, superscript, with no brackets.
Numbering should be sequencial, according to the quotation order in the text.
Please quote all the authors in works with until six authors; after six authors,
quote the first six followed by the expression et al. Reference Manager or Endnote
programs are strongly recommended for use adopting the Vancouver style.
Examples for reference citation are presented below. Authors should consult
NLM’s Citing Medicine for additional information on the reference formats.
Printed article
1. Rivero MG, Salvatore AJ, Gomez-Puerta JA, Mascaro JM, Jr., Canete JD,
Munoz-Gomez J et al. Accelerated nodulosis during methotrexate therapy
in a patient with systemic lupus erythematosus and Jaccoud’s arthropathy.
Rheumatology (Oxford) 2004; 43(12):1587-8.
Reference retrieved from electronic address
2. Cardozo JB, Andrade DMS, Santiago MB. The use of bisphosphonate in
the treatment of avascular necrosis: a systematic review. Clin Rheumatol
2008. Available from: http://www.springerlink. com.w10069.dotlib.com.
br/content/l05j4j3332041225/fulltext.pdf. [Accessed in February 24, 2008].
Book
3. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical
microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002.
Tables and figures
Each Table or Figure should be numbered with Arabic numerals and sent in
an individual file (.jpg, .tif, .png, .xls, .doc) with minimum of 300 dpi. Titles
and legends should be in the same Table/Figure file to wich they refer. Tables
and Figures should include enough information so the reader can understand
them without going to the text.
Photomicrographies should include the appropriated scale.
Review article
Reviews, preferentially systematic, may be submitted to BJR. They should
cover deeply any interesting theme for the rheumatologist. They do not present
a standard structure, neither introduction or conclusion. Please send abstracts
without subdivisions with three to five keywords. Review articles should not
exceed 6,000 words including references and excluding the title page, abstract,
tables and legends. It is allowed up to five figures or tables and 70 references.
Case report
Must have six authors at most. They should include an abstract and keywords,
without subdivisions. The text, however, should present the following sections:
introduction, which should be concise; case report, containing the description and
the evolution of the clinical case, laboratory exams, illustrations and tables (that
substitute the sections material and methods and results); and discussion. It should
not exceed 1,500 words including references and excluding the title page, abstract,
tables and legends. It is allowed up to two figures or tables and 15 references.
Brief communication
It covers a point or a specific detail. It should present an abstract with no
more than 250 words and three to five keywords. The text does not include
subdivisions, and should not exceed 2,500 words including references and
excluding the title page, abstract, tables and legends. It is allowed up to three
figures or tables and 25 references.
20/03/2013 16:25:44
Rules for applying the appropriate tense in scientific writing
Context or section
Appropriate verb tense
Abstract
Past tense
Introduction
Most present tense (established facts,
previous published data)
Methods, materials used,
and results
Past tense
Discussion/Conclusion
Mixture of past and present, sometimes
future tense
Attribution
Past tense
Ex.: Andrade et al. reported that...
Description of Tables and
Figures
Present tense
Established knowledge,
previous results etc.
Present tense
General rules to obtain a good scientific writing:
1. Use active voice.
2. Setences must be short, clear and objective.
3. Units of measurement are abbreviated when use with numerical values
(e.g., 1 mg), but are not abbreviated if used without numerical values.
Systeme International d'Únites (SI units) must be used. Remember to
leave a space between the number and unit (e.g., 10 mg/dL), except for
the percentage mark that follows the number without space (e.g., 70%).
The plural form of units of measurement is the same as the singular form
(e.g., 1 mL, 10 mL; 1 h, 10 h). Spell out numbers at the beginning of a
sentence.
4. Define abbreviations the first time they appear. Avoid abbreviations in
tittles and abstracts.
5. Do not use contractions (e.g., doesn't, can't etc.).
Recommended book: Rogers SM. Mastering scientific and medical writing:
a self-help guide. Berlin: Springer; 2007.
Legal and ethical considerations
According to the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to
Biomedical Journals (International Committee of Medical Journal Editors –
February 2006).
Conflict of interest
Public trust in the peer review process and the credibility of published
articles depend in part on how well conflict of interest is handled during
writing, peer review, and editorial decision making. Conflict of interest
exists when an author (or the author’s institution), reviewer, or editor has
financial or personal relationships that inappropriately influence (bias) his
or her actions (such relationships are also known as dual commitments,
competing interests, or competing loyalties). These relationships vary
from those with negligible potential to those with great potential to
influence judgment, and not all relationships represent true conflict of
interest. The potential for conflict of interest can exist whether or not
an individual believes that the relationship affects his or her scientific
RBR 53(1).indb 4
judgment. Financial relationships (such as employment, consultancies,
stock ownership, honoraria, paid expert testimony) are the most easily
identifiable conflicts of interest and the most likely to undermine the
credibility of the journal, the authors, and of science itself. However,
conflicts can occur for other reasons, such as personal relationships,
academic competition, and intellectual passion.
Informed consent
Patients have a right to privacy, that should not be infringed without
informed consent. Identifying information, including patients’ names,
initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions,
photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific
purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed
consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a
patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors
should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the
funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if
they are not essential.
Complete anonymity is difficult to achieve. However, an informed consent
should be obtained if there is any doubt. For example, masking the eye
region in photographs of patients is inadequate protection of anonymity. If
identifying characteristics are altered to protect anonymity, such as in genetic
pedigrees, authors should provide assurance that alterations do not distort
scientific meaning and editors should so note. When informed consent has
been obtained it should be indicated in the published article.
Ethical treatment
When reporting experiments on human subjects, authors should indicate
whether the procedures followed were in accordance with the ethical
standards of the responsible committee on human experimentation
(institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as
revised in 2000. If doubt exists whether the research was conducted in
accordance with the Helsinki Declaration, the authors must explain the
rationale for their approach, and demonstrate that the institutional review
body explicitly approved the doubtful aspects of the study. When reporting
experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the
institutional and national guide for the care and use of laboratory animals
was followed.
Clinical trials registry
Clinical trials must be registered according to WHO recommendation at www.
who.int/ictrp/en/. The definition of clinical trial include preliminary trials
(phase I): any study with prospective recruiting of subjects to undergo any
health-related intervention (drugs, surgical procedures, equipment, behavioral
therapies, food regimen, changes in health care) to evaluate the effects on
clinical outcomes (any biomedical or health-related parameter, including
pharmacokinetics measurements and adverse reactions).
The BJR has the right not to publish trials not complying with these and
other legal and ethical standards determined by international guidelines.
Financing and support
The authors should also inform if they received financing or support
from institutions like CNPq, CAPES, SBR Remaining Funds, Graduated
Institutions, Laboratories etc.
20/03/2013 16:25:44
INSTRU˙
ES PARA OS AUTORES
A Revista Brasileira de Reumatologia (RBR), órgão oficial da Sociedade Brasileira de Reumatologia, foi fundada em 1957 e é publicada bimestralmente.
A revista publica artigos originais, artigos de revisão, comunicações breves,
relatos de casos e cartas aos editores.
Resultados
Devem ser claros e concisos. Tabelas e gráficos não devem duplicar informações.
Discussão
O manuscrito deve ser submetido online através do site http://ees.elsevier.com/bjr.
Deve ser concisa, interpretando os resultados no contexto da literatura atual. É
conveniente não ultrapassar a metade do número de páginas do trabalho completo.
Apresentação do manuscrito
Agradecimentos
O manuscrito pode ser submetido em português ou inglês, em espaço
duplo, com margens de 2,5 cm. No texto não devem ser empregadas
abreviaturas não convencionais, gírias (jargões) médicas ou redação tipo
telegráfica. A citação de medicamentos e produtos farmacêuticos deve
ser feita utilizando-se apenas a nomenclatura farmacológica, sem menção
do nome comercial.
Apenas às pessoas que contribuíram, por exemplo, com técnicas, discussão e
envio de pacientes. Auxílio financeiro deve ser referido na página do título.
Estrutura do manuscrito
Manuscript*, Title Page*, Cover Letter e Author Agreement* devem ser
enviados em arquivos individuais. Tabelas e figuras devem ser numeradas
conforme citadas no texto e enviadas em arquivos separados, com títulos e
legendas correspondentes. (*arquivos obrigatórios)
Página do título
Deve conter: a) título do artigo; b) nome completo dos autores e sua titulação
mais importante; c) departamento(s) e instituição(ões) onde se originou o trabalho; d) nome, endereço completo e e-mail válido do autor responsável para
correspondência; e) conflito de interesse e agências financiadoras relevantes;
f) título resumido com no máximo 60 caracteres.
Author Agreement
É o documento no qual os autores declaram a originalidade do manuscrito,
além de aprovarem o artigo objeto da submissão, a autoria e a ordem da lista
de autores. Deve ser assinado por todos os autores. A seguir é apresentado
um modelo.
Caro Editor,
Os autores, abaixo assinados, declaram que este manuscrito é original,
não foi publicado antes e não se encontra submetido para qualquer outra
publicação.
Gostaríamos de pedir a atenção do Editor para a presente publicação de nós
autores, referente a aspectos do presente manuscrito submetido.
Confirmamos que o manuscrito foi lido e aprovado por todos os autores
signatários e que não há nenhum outro autor a fazer parte senão os listados.
Confirmamos também que a ordem dos autores listada no manuscrito foi
aprovada por todos.
Entendemos que o Autor para Correspondência será o único contato para o
processo editorial. Ele será o único responsável pela comunicação com os
demais autores acerca do progresso da submissão, da revisão do manuscrito
e de sua aprovação final.
(Assinatura de todos os autores)
Artigo Original
Deve conter: página do título, página de resumo com palavras-chave, introdução, material e métodos ou pacientes e métodos, resultados e discussão,
agradecimentos, referências, tabelas, figuras e legendas das figuras. Não
deve exceder 5.000 palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a
página do título, resumo, tabelas e legendas. Pode exibir até seis figuras ou
tabelas e até 50 referências.
Referências
Devem ser citadas no texto em algarismos arábicos, sobrescritos e depois da
pontuação, sem parênteses ou colchetes. A numeração deve ser sequencial,
de acordo com a ordem de citação no texto. Nas referências com mais de
seis autores, devem ser citados os seis primeiros, seguidos pela expressão
et al. Sugere-se a utilização dos programas Reference Manager ou Endnote,
seguindo-se o estilo Vancouver. Exemplos de referência para diferentes
formatos são apresentados a seguir. Os autores devem consultar o NLM’s
Citing Medicine para mais informações sobre os formatos das referências.
Artigo de revista
1. Rivero MG, Salvatore AJ, Gomez-Puerta JA, Mascaro JM, Jr., Canete JD,
Munoz-Gomez J et al. Accelerated nodulosis during methotrexate therapy
in a patient with systemic lupus erythematosus and Jaccoud’s arthropathy.
Rheumatology (Oxford) 2004; 43(12):1587-8.
Artigo extraído de endereço eletrônico
2. Cardozo JB, Andrade DMS, Santiago MB. The use of bisphosphonate in
the treatment of avascular necrosis: a systematic review. Clin Rheumatol
2008. Available from: http://www.springerlink.com.w10069.dotlib.com.br/
content/l05j4j3332041225/fulltext. pdf. [Accessed in February 24, 2008].
Livro
3. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002.
Tabelas e Figuras
Cada tabela ou figura deverá ser numerada em algarismo arábico e enviada
em arquivo separado (.jpg, .tif, .png, .xls, .doc) com 300 dpi no mínimo.
Título e legenda devem estar no mesmo arquivo da figura ou tabela a que se
referem. Tabelas e ilustrações devem ser autoexplicativas, com informações
suficientes para sua compreensão sem que se tenha de recorrer ao trabalho.
Fotomicrografias devem incluir a escala apropriada.
Artigo de Revisão
Revisões, preferencialmente sistemáticas, podem ser submetidas à RBR,
devendo abordar com profundidade um tema de interesse para o reumatologista. Não apresentam estruturação padronizada, prescindindo de introdução
ou discussão. Devem apresentar resumo sem subdivisões, com três a cinco
palavras-chave, e não devem exceder 6.000 palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Podem
exibir até cinco figuras ou tabelas e até 70 referências.
Relato de Caso
Introdução
Deve incluir resumo e palavras-chave, sem necessidade de subdivisões. O texto,
porém, apresenta as seguintes seções: introdução, que deve ser concisa; relato de
caso, contendo a descrição e a evolução do quadro clínico, exames laboratoriais,
ilustrações e tabelas (que substituem as seções material e métodos e resultados);
e discussão. Deve conter no máximo seis autores, e não deve exceder 1.500
palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo,
tabelas e legendas. Pode exibir até duas figuras ou tabelas e até 15 referências.
A finalidade dessa seção é definir o propósito e as razões para a realização
do trabalho. Não se recomenda extensa revisão da literatura.
Comunicação breve
Página de resumo
Deve conter: a) objetivo, métodos, resultados e conclusões, não excedendo
250 palavras; b) três a cinco palavras-chave.
Pacientes e métodos ou Material e métodos
Deve incluir informações suficientes que permitam a reprodução do trabalho e,
quando pertinente, a aprovação pelo Comitê de Ética institucional. Os métodos
empregados na análise estatística devem sempre ser citados.
RBR 53(1).indb 5
Aborda um ponto ou detalhe específico de um tema. Deve incluir resumo
com no máximo 250 palavras, e três a cinco palavras-chave. O texto não
necessita subdivisões, deve ter até 2.500 palavras incluindo-se as referências
e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Pode exibir até
três figuras ou tabelas e até 25 referências.
20/03/2013 16:25:44
Regras para aplicar tempos verbais apropriados de acordo com
o contexto ou seção
Contexto ou seção
Resumo
Introdução
Métodos, materiais e
resultados
Discussão/Conclusão
Atribuições
Descrição de Tabelas e Figuras
Conhecimento estabelecido e
resultados prévios
Tempo verbal apropriado
Passado
Presente, quando se referir a fatos estabelecidos e conhecimento prévio
Passado
Combinado de passado (quando se referir a resultados obtidos no trabalho) e
presente (quando se referir a fatos estabelecidos e conhecimento prévio); às
vezes pode ser utilizado o futuro (especialmente quando se referir a perspectivas de trabalhos a serem realizados)
Passado
Ex.: Andrade et al. relataram...
Presente
Presente
Regras gerais para se obter uma boa escrita em um artigo científico:
1. Prefira a voz ativa.
2. As sentenças devem ser curtas, claras e objetivas.
3. A unidade de medida deve ser abreviada quando empregada com
valores numéricos (p. ex., 1 mg), mas escrita por extenso quando
separada de valor numérico. Utilize o Sistema Internacional de
Unidades (SI units) para definir as unidades de medida. Lembre-se
de deixar um espaço entre o número e a unidade (p. ex., 10 mg/dL),
exceto quando for porcentagem, que deve estar junto (p. ex., 70%).
O plural das unidades de medida é a mesma forma do singular (p.
ex., 1 mL, 10 mL; 1 h, 10 h). Quando iniciarem a frase, os números
devem estar por extenso, e não em algarismo arábico.
4. Defina a abreviação na primeira vez que aparecer no texto principal.
Após a definição, use sempre a abreviação em vez da forma por extenso.
Evite o uso de abreviações no título e no resumo.
5. Ao escrever em inglês, não utilize contrações (p. ex., prefira does not em
vez de doesn't).
Livro recomendado: Rogers SM. Mastering scientific and medical writing: a
self-help guide. Berlin: Springer; 2007.
Considerações éticas e legais
A RBR segue as normas do Uniform Requirements for Manuscripts (URM)
Submitted to Biomedical Journals desenvolvidas pelo The International
Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – fevereiro de 2006.
Conflito de interesse
A confiança pública no processo de revisão por pares e a credibilidade
dos artigos publicados dependem, em parte, de como o conflito de
interesse é administrado durante a redação, a revisão por pares e a
decisão editorial. O conflito de interesse existe quando um autor (ou
instituição do autor), revisor ou editor tem relações financeiras ou
pessoais que influenciem de forma inadequada (viés) suas ações (tais
relações são também conhecidas como duplo compromisso, interesses
conflitantes ou fidelidades conflitantes). Essas relações variam entre
aquelas com potencial insignificante até as com grande potencial
para influenciar o julgamento, e nem todas as relações representam
verdadeiro conflito de interesse. O potencial conflito de interesse pode
RBR 53(1).indb 6
existir dependendo se o indivíduo acredita ou não que a relação afete
seu julgamento científico. Relações financeiras (tais como emprego, consultorias, posse de ações, testemunho de especialista pago) são os conflitos
de interesse mais facilmente identificáveis e os mais suscetíveis de minar a
credibilidade da revista, dos autores e da própria ciência. No entanto, podem
ocorrer conflitos por outras razões, tais como relações pessoais, competição
acadêmica e paixão intelectual.
Consentimento informado
Os pacientes têm o direito à privacidade, que não deve ser infringida
sem o consentimento informado. A identificação de informações,
incluindo os nomes dos pacientes, iniciais ou números no hospital,
não devem ser publicadas em descrições, fotografias e genealogias, a
menos que a informação seja essencial para os propósitos científicos
e o paciente (ou responsável) dê o consentimento livre e esclarecido
para a publicação.
O consentimento informado para este propósito requer que o manuscrito
a ser publicado seja mostrado ao paciente. Os autores devem identificar
os indivíduos que prestam assistência a escrever e divulgar a fonte de
financiamento para essa assistência. Detalhes identificadores devem ser
omitidos se não são essenciais.
O anonimato completo é difícil de se conseguir; no entanto, no caso
de qualquer dúvida, o consentimento deve ser obtido. Por exemplo,
mascarar a região ocular em fotografias de pacientes é uma proteção
de anonimato inadequada. Se as características de identificação são
alteradas para proteger o anonimato, como na linhagem genética, os
autores devem garantir que as alterações não distorçam o significado
científico. Quando o consentimento informado foi obtido, ele deve ser
indicado no artigo publicado.
Princípios éticos
Ao relatar experimentos em seres humanos, os autores devem indicar
se os procedimentos seguidos estiveram de acordo com os padrões
éticos do comitê responsável por experimentação humana (institucional e nacional) e com a Declaração de Helsinki de 1975, revisado em
2000. Se houver dúvida se a pesquisa foi realizada em conformidade
com a Declaração de Helsinki, os autores devem explicar a razão
para sua abordagem e demonstrar que o corpo de revisão institucional
aprovou explicitamente os aspectos duvidosos do estudo. Ao relatar
experimentos com animais, os autores devem indicar se as orientações
institucionais e nacionais para o cuidado e a utilização de animais de
laboratório foram seguidas.
Registro de ensaios clínicos
Os ensaios clínicos devem ser registrados segundo recomendação da
OMS em www.who.int/ictrp/en/. A definição de ensaios clínicos incluem ensaios preliminares (fase I): um estudo prospectivo com o
recrutamento de indivíduos submetidos a qualquer intervenção relacionada à saúde (medicamentos, procedimentos cirúrgicos, aparelhos,
terapias comportamentais, regime alimentar, mudanças nos cuidados
de saúde) para avaliar os efeitos em desfechos clínicos (qualquer
parâmetro biomédico e de saúde, inclusive medidas farmacocinéticas
e reações adversas).
A RBR tem o direito de não publicar trabalhos que não cumpram estas
e outras normas legais e éticas explicitadas nas diretrizes internacionais.
Financiamento e apoio
Os autores devem, também, informar se receberam financiamento ou apoio
de instituições como CNPq, CAPES, Fundos Remanescentes da SBR,
instituições universitárias, laboratórios etc.
20/03/2013 16:25:45
Brazilian Society of Rheumatology (Sociedade Brasileira de Reumatologia)
Founded on July 15, 1948 (Fundada em 15 de julho de 1948)
Executive Board of Directors for the 2012–2014 Biennium
Diretoria Executiva para o Biênio 2012–2014
President (Presidente)
Walber Pinto Vieira, CE
General secretary (Secretário geral)
Francisco José Fernandes Vieira, CE
1st secretary (1º secretário)
Lauredo Ventura Bandeira, SP
2nd secretary (2ª secretária)
Rosa Maria Rodrigues Pereira, SP
Treasurer (Tesoureiro)
José Eyorand Castelo B. Andrade, CE
Vice-treasurer (Vice-tesoureiro)
José Roberto Provenza, SP
Scientific director (Diretor científico)
Mittermayer Barreto Santiago, BA
Elected president (Presidente eleito)
Cesar Emile Baaklini, SP
Rheumatology Aid Fund to
Rheumatology Research and Teaching
Conselho do Fundo de Auxílio a
Pesquisa e Ensino em Reumatologia
Acir Rachid, PR
Adil Muhib Samara, SP
Antônio Carlos Ximenes, GO
Caio Moreira, MG
Cesar Emile Baaklini, SP
Emília Inoue Sato, SP
Fernando de Souza Cavalcanti, PE
Fernando Neubarth, RS
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, RJ
Geraldo Gomes de Freitas, PE
Hilton Seda, RJ
Iêda Maria Magalhães Laurindo, SP
João Carlos Tavares Brenol, RS
João Francisco Marques Neto, SP
Nílzio Antônio da Silva, GO
Sebastião Cezar Radominski, PR
Walber Pinto Vieira, CE
Wiliam Habib Chahade, SP
Members (Membros)
Ana Cristina de Medeiros Ribeiro, SP
Claiton Viegas Brenol, RS
Eduardo de Souza Meirelles, SP
Jussara de Almeida L. Kochen, SP
Rafael Mendonça da Silva Chakr, RS
Representante junto ao Ministério da Saúde
Ana Patrícia de Paula, DF
Mário Soares Ferreira, DF
Comissão de Epidemiologia
Specialist Title Commission
Comissão de Título de Especialista
Coordinator (Coordenadora)
Emília Inoue Sato, SP
Members (Membros)
Fernanda Rodrigues Lima, SP
Gilda Aparecida Ferreira, MG
Ines Guimarães Silveira, RS
José Tupinambá Souza Vasconcelos, PI
Marcelo de Medeiros Pinheiro, SP
Mauro Goldfarb, RJ
Nafice Costa Araujo, SP
Rafael Navarrete, GO
Valeria Valim Cristo, ES
Wilton Silva dos Santos, DF
RBR 53(1).indb 7
Editorial Council (Conselho Editorial)
Kaline Medeiros Costa Pereira, SP
Edgard Torres dos Reis Neto, SP
Editors (Editores)
Tânia Carolina Monteiro de Castro, SP
Frederico Augusto Gurgel Pinheiro, SP
Collaborator (Colaborador)
Plínio José do Amaral, SP
Brazilian Journal of Rheumatology
Revista Brasileira de Reumatologia
Editors (Editores)
Max Victor Carioca Freitas, CE
Roberto Ezequiel Heymann, SP
Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá, SP
Hilton Seda, RJ
João Carlos Tavares Brenol, RS
Mittermayer Barreto Santiago, BA
Paulo Louzada-Junior, SP
Ricardo Fuller, SP
Simone Appenzeller, SP
Epidemiology Commission
Representantes junto à AMB
Eduardo de Souza Meirelles, SP
Gustavo de Paiva Costa, DF
Morton Aaron Scheinberg, SP
BSR Bulletin (Boletim SBR)
Coeditors (Coeditores)
Representatives of Ministry of Health
Representatives of AMB
Comissão de Comunicação Social
Comissão de Economia da Saúde
Mirhelen Mendes de Abreu, SP
Representantes junto à PANLAR
Adil Muhib Samara, SP
Antonio Carlos Ximenes, GO
Fernando Neubarth, RS
Maria Amazile Ferreira Toscano, SC
Media Commission
Health Economy Commission
Coordinator (Coordenadora)
Representatives of PANLAR
Maria Teresa R. A. Terreri, SP
Tania Caroline Castro, SP
Teresa Cristina Robazzi, BA
BSR Website (Site SBR)
Coordinators (Coordenadores)
Marcelo Cruz Rezende, MS
Maria Roseli Monteiro Callado, CE
Coordinator (Coordenadora)
Ethics and Discipline Commission
Eutilia Andrade Medeiros Freire, PB
Comissão de Ética e Disciplina
Members (Membros)
Coordinator (Coordenador)
Alessandra Souza Braz C. Andrade, PB
Bernardo Matos da Cunha, DF
Camila Cruz Leijoto, RJ
Carlos Augusto F. de Andrade, RJ
Jussara de Almeida L. Kochen, SP
Mirhelen Mendes de Abreu, SP
Pediatric Rheumatology Commission
Comissão de Reumatologia Pediátrica
José Marques Filho, SP
Members (Membros)
Adriana Maria Kakehasi, MG
Antonio Carlos Althoff, SC
Henrique Josef, SP
João Elias Moura Jr., SC
José Geraldo Araújo Paiva, CE
José Roberto Pereira Santos, ES
Coordinator (Coordenador)
Cláudio Arnaldo Len, SP
Members (Membros)
Adriana Maluf Elias Sallum, SP
Ana Paula Vecchi, GO
Andre de Souza Cavalcanti, PE
Blanca Elene Rios Gomes Bica, RJ
Carlos Nobre Rabelo Jr., CE
Claudia Saad Magalhães, SP
Clovis Artur Almeida da Silva, SP
Cynthia Torres Franca da Silva, RJ
Luciana Brandão Paim Marques, CE
Marcia Bandeira, PR
Teaching and Medical
Education Commission
Comissão de Ensino e Educação Médica
Coordinator (Coordenador)
Francisco Airton Castro da Rocha, CE
Members (Membros)
Cesar Emile Baaklini, SP
Charles Lubianca Kohem, RS
Claudia Diniz Lopes Marques, PE
Cristina Costa Duarte Lanna, MG
Elaine Lira Medeiros de Bezerra, RN
20/03/2013 16:25:45
Elisa Martins das N. de Albuquerque, RJ
Jozélia Rego, GO
Marcelo Pimenta, GO
Maria José Pereira Vilar, RN
Ricardo Machado Xavier, RS
Samuel Katsuyuki Shinjo, SP
Congresses, Journeys, and
Events Commission
Comissão de Congressos, Jornadas e Eventos
Coordinators (Coordenadores)
Fernando Neubarth, RS
Georges Basile Christopoulos, AL
José Roberto Provenza, SP
Commission of Relations
with Groups of Patients
Osteoarthrosis Commission
Spinal Commission
Comissão de Osteoartrose
Comissão de Coluna Vertebral
Coordinator (Coordenador)
Coordinator (Coordenador)
Ibsen Bellini Coimbra, SP
Marcos Renato de Assis, SP
Members (Membros)
Members (Membros)
Antônio Carlos dos Santos Novaes, SP
Claudia Diniz Lopes Marques, PE
Elda Matilde Hirose Pastor, SP
Francisco Airton Castro da Rocha, CE
Francisco Saraiva da Silva Júnior, CE
Hilton Seda, RJ
José Caetano Macieira, SE
Reno Martins Coelho, RJ
Ricardo Fuller, SP
Ari Stiel Radu Halpern, SP
Carlos Appel da Silva, RS
Jamil Natour, SP
Jose Gerardo de Araújo Paiva, CE
Luíza Helena Coutinho Ribeiro, SP
Renê Donizeti Ribeiro de Oliveira, SP
Silvio Figueira Antonio, SP
Vasculopathies Commission
Comissão de Doenças
Osteometabólicas e Osteoporose
Comissão de Relações com
Grupos de Pacientes
Comissão de Vasculopatias Coordinators (Coordenadores)
Roger Abramino Levy, RJ
Helenice Alves Teixeira Gonçalves, DF
Members (Membros)
Coordinator (Coordenador)
Members (Membros)
Ana Maria Camargo Gallo, SC
Ana Paula Espinula Gianordoli, ES
Eduardo de Souza Meirelles, SP
Luis Piva Junior, DF
Valderílio Feijó Azevedo, PR
Wanda Heloisa Rodrigues Ferreira, RJ
Adriana Danowski, RJ
Adriana Maria Kakehasi, MG
Alexandre Wagner S. de Souza, SP
Andreas Funke, PR
Carlos Ewerton Maia Rodrigues, CE
Isabella Vargas de Souza Lima, BA
Jozélia Rego, GO
Occupational Rheumatology Commission
Image Commission
Comissão de Reumatologia Ocupacional
Coordinator (Coordenador)
Milton Helfenstein Junior, SP
Members (Membros)
Anna Beatriz Assad Maia, DF
Antônio Techy, PR
César Augusto Fávaro Siena, SP
Marco Aurélio Goldenfum, RS
BiobadaBrasil Comission
Comissão do BiobadaBrasil
Coordinator (Coordenador)
David Cezar Titton, PR
Members (Membros)
Aline Ranzolin, PE
André Luiz Shinji Hayata, SP
Ines Guimarães da Silveira, RS
Mirhelen Mendes de Abreu, SP
Paulo Louzada-Junior, SP
Roberto Ranza, MG
Valéria Cristo Valim, ES
Rheumatoid Arthritis Commission
Comissão de Artrite Reumatoide
Coordinator (Coordenadora)
Licia Maria Henrique da Mota , DF
Members (Membros)
Bóris Afonso Cruz, MG
Claiton Viegas Brenol, RS
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, RJ
Ieda Maria Magalhães Laurindo, SP
Jozélio Freire de Carvalho, BA
Lucila Stange Rezende Fronza, PR
Manoel Barros Bertolo, SP
Max Victor Carioca Freitas, CE
Nilzio Antônio da Silva, GO
Paulo Louzada-Junior, SP
Rina Dalva Neubarth Giorgi, SP
Rodrigo Aires Corrêa Lima, DF
RBR 53(1).indb 8
Osteomethabolic Diseases and
Osteoporisis Commission
Coordinator (Coordenador)
Sebastião Cezar Radominski, PR
Members (Membros)
Ana Patricia de Paula, DF
Caio Moreira, MG
Charlles Heldan de Moura Castro, SP
Cristiano Augusto de F. Zerbini, SP
Elaine de Azevedo, SP
Laura Maria C. de Mendonça, RJ
Mailze Campos Bezerra, CE
Marco Antonio Rocha Loures, PR
Vera Lúcia Szejnfeld, SP
Comissão de Imagem Spondiloarthropathies Commission
Coordinator (Ccoordenador)
Comissão de Espondiloartropatias
José Alexandre Mendonça, SP
Members (Membros)
Andrea B. Vannucci Lomonte, SP
Cristiane Kayser Veiga da Silva, SP
Iêda Maria Magalhães Laurindo, SP
Inês Guimarães Silveira, RS
Jamil Natour, SP
José Carlos Amaral Filho, MS
Karine Rodrigues da Luz, SP
Simone Appenzeller, SP
Verônica Silva Vilela, RJ
Procedures Commission
Comissão de Procedimentos
Coordinator (Ccoordenador)
Jamil Natour, SP
Members (Membros)
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, RJ
Luiza Helena Coutinho Ribeiro, SP
Monique Sayuri Konai, SP
Rita Nely Vilar Furtado, SP
Lupus Commission
Comissão de Lúpus
Coordinator (Coordenador)
Evandro Mendes Klumb, RJ
Members (Membros)
Cristina Costa Duarte Lanna, MG
Eduardo Ferreira Borba Neto, SP
Eloisa Silva Dutra de Oliveira Bonfá, SP
Emília Inoue Sato, SP
Francinne Machado Ribeiro, RJ
João Carlos Tavares Brenol, RS
Lilian Tereza Lavras Costallat, SP
Luiz Carlos Latorre, SP
Maria de Fátima Lobato da Cunha, PA
Odirlei Andre Monticielo, RS
Coordinator (Coordenador)
Célio Roberto Gonçalves, SP
RBE Coordinator (Coordenador RBE)
Percival Degrava Sampaio Barros, SP
Members (Membros)
Antonio Carlos Ximenes, GO
Eduardo de Souza Meirelles, SP
Gustavo Gomes Rezende, MG
Ivânio Alves Pereira, SC
Marcelo Medeiros Pinheiro, SP
Mauro Waldemar Keisermann, RS
Thelma Larocca Skare, PR
Walber Pinto Vieira, CE
Washington Alves Bianchi, RJ
Psoriatic Arthritis Subcommission
(Sub-Comissão de Artrite Psoriásica)
Claudia Goldenstein-Schainberg, SP
Roberto Ranza, MG
Rubens Bonfiglioli, SP
Sueli Coelho da Silva Carneiro, RJ
Valderilio Feijó Azevedo, PR
Pain, Fibromyalgia and Other Painful
Syndromes of the Soft Parts Commission
Comissão de Dor, Fibromialgia e Outras
Síndromes Dolorosas de Partes Moles
Coordinator (Coordenador)
Marcelo Cruz Rezende, MS
Members (Membros)
Aline Ranzolin, PE
Daniel Feldman Pollak, SP
Eduardo dos Santos Paiva, PR
José Eduardo Martinez, SP
José Roberto Provenza, SP
Marcos Aurélio Freitas Machado, SP
Nilton Salles Rosa Neto, SP
Rafael Mendonça da Silva Chakr, RS
Roberto Ezequiel Heymann, SP
20/03/2013 16:25:45
Documentation and Historical
Registry Commission
Comissão de Documentação e
Registro Histórico
Coordinator (Coordenador)
Joaquim Jaguaribe Nava Ribeiro, RJ
Members (Membros)
Célio Roberto Gonçalves, SP
Henrique Josef, SP
José Eduardo Gonçalves, CE
José Knoplich, SP
José Marques Filho, SP
Lauredo Ventura Bandeira, SP
Lipe Goldenstein, BA
Plínio José Amaral, SP
Systemic Sclerosis Commission
Comissão de Esclerose Sistêmica
Coordinator (Coordenador)
Percival Degrava Sampaio-Barros, SP
Members (Membros)
Adriana Fontes Zimmermann, SC
Carolina de Souza Muller, PR
Cláudia Tereza Lobato Borges, MA
Cristiane Kayser Veiga da Silva, SP
Eutília Andrade Medeiros Freire, PB
Giselle Baptista Maretti, RJ
João Francisco Marques Neto, SP
Maria Cecília Fonseca Salgado, RJ
Maria de Fátima Lobato da Cunha Sauma, PA
Mário Newton Leitão de Azevedo, RJ
Sheila Marcia de A. Fontenele, CE
Sjögren Syndrome Commission
(Comissão de Síndrome de Sjögren)
Coordinator (Coordenadora)
Valéria Valim Cristo, ES
Members (Membros)
Érica Vieira Serrano, ES
Leandro Augusto Tanure, MG
Sandra Gofinet Pasoto, SP
Sandra Lucia Euzébio Ribeiro, AM
Virginia Fernandes Moça Trevisani, SP
Ana Beatriz Vargas dos Santos, RJ
Eduardo dos Santos Paiva, PR
Hellen Mary da Silveira de Carvalho, DF
Rheumatology Society of Ceará
Endemic and Infectious
Diseases Commission
Rheumatology Society of Goiânia
(Comissão de Doenças
Endêmicas e Infecciosas)
Coordinators (Coordenadores)
Izaias Pereira da Costa, MS
Sandra Lucia Euzébio Ribeiro, AM
Members (Membros)
Ana Carolina de Oliveira S. Montandon, GO
Helena Lucia A. Pereira, AM
Luiz Sergio Guedes Barbosa, MT
Mauro Furtado Cavalcanti, PI
Natalino Hajime Yoshinari, SP
Rejane Maria R. de Abreu, CE
Roberta de Almeida Pernambuco, SP
Assisted Therapy Immunobiological
Centers Commission
(Comissão de Centros de Terapia
Imunobiológica Assistida)
Coordinator (Coordenador)
Reno Martins Coelho, RJ
Members (Membros)
Adrian Nogueira Bueno, MG
Ana Teresa Amoedo Medrado, BA
Antonio Carlos Scafutto, MG
Claudio Goldenstein Schainberg, SP
Eliezer Rushansky, PE
Evelin D. Goldenberg M. M. da Costa, SP
José Eyorand Castelo B Andrade, CE
José Roberto Silva Miranda, SP
Manoel Barros Bertolo, SP
Rafael de Oliveira Fraga, MG
Ricardo Jorge de Percia Name, RJ
Vander Fernandes, MT
Supervisory Board (Conselho Fiscal)
Fernando Neubarth, RS
Iêda Maria Magalhães Laurindo, SP
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, RJ
Sociedade Cearense de Reumatologia
Dr. José Eyorand Castelo Branco de Andrade
Sociedade Goiana de Reumatologia
Dra. Ana Carolina Oliveira e Silva Montandon
Rheumatology Society of Maranhão
Sociedade Maranhense de Reumatologia
Dra. Raquel Moraes da Rocha Nogueira
Rheumatology Society Mato Grosso
Associação Mato-Grossense de Reumatologia
Dr. Vander Fernandes
Rheumatology Society of Minas Gerais
Sociedade Mineira de Reumatologia
Dr. Rafael de Oliveira Fraga
Rheumatology Society of São Paulo
Sociedade Paulista de Reumatologia
Dr. Paulo Louzada-Junior
Rheumatology Society of Pará
Sociedade Paraense de Reumatologia
Dr. Otávio Augusto Gomes da Paz
Rheumatology Society of Paraíba
Sociedade Paraibana de Reumatologia
Dra. Danielle Christinne Soares Egypto de Brito
Rheumatology Society of Paraná
Sociedade Paranaense de Reumatologia
Dr. Eduardo Santos Paiva
Rheumatology Society of Pernambuco
Sociedade Pernambucana de Reumatologia
Dra. Lílian David de Azevedo Valadares
Rheumatology Society of Piauí
Sociedade Piauiense de Reumatologia
Dra. Aline do Socorro Miranda Ribeiro
Rheumatology Society of Espírito Santo
Sociedade de Reumatologia do Espírito Santo
Dr. José Roberto Pereira Santos
Rheumatology Society of Mato Grosso do Sul
Professional Defense Commission
BSR – Regionals
(Comissão de Defesa Profissional)
Regionais – SBR
Sociedade de Reumatologia
do Mato Grosso do Sul
Dr. Marcelo Cruz Rezende
Coordinators (Coordenadores)
Rheumatology Society of Alagoas
Rheumatology Society of Rio de Janeiro
Francisco Deoclécio D. Rocha, RN
Vander Fernandes, MT
Sociedade Alagoana de Reumatologia
Dra. Inês Cristina de Mello
Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro
Dr. Evandro Mendes Klumb
Members (Membros)
Rheumatology Society of Amazonas
Francisco Alves Bezerra Neto, RN
Matheus Staufackar Carlos, RN
Inês Cristina de Mello Lima, AL
Mauro Furtado Cavalcante, PI
Sociedade Amazonense de Reumatologia
Dra. Maria do Socorro A. de Souza
Rheumatology Society of
Rio Grande do Norte
Rheumatology Society of Bahia
Sociedade de Reumatologia
do Rio Grande do Norte
Dr. Francisco Deoclécio Damasceno Rocha
Gout Commission
Sociedade Baiana de Reumatologia
Dra. Liliana D’Almeida Galrão
(Comissão de Gota)
Rheumatology Society of Brasília
Coordinator (Coordenador)
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, RJ
Sociedade de Reumatologia de Brasília
Dr. Cleandro Pires de Albuquerque
Sociedade de Reumatologia
do Rio Grande do Sul
Dr. Marco Aurélio Goldenfum
Members (Membros)
Rheumatology Society of Santa Catarina
Rheumatology Society of Sergipe
Adil Muhib Samara, SP
Antonio José Lopes Ferrari, SP
Sociedade Catarinense de Reumatologia
Dr. Gláucio Ricardo Werner de Castro
Sociedade Sergipana de Reumatologia
Dra. Regina Adalva de Lucena Couto Ocea
Rheumatology Society of Rio Grande do Sul
Brazilian Society of Rheumatology (Sociedade Brasileira de Reumatologia)
Avenida Brigadeiro Luiz Antonio, 2.466 – conjs. 93-94 – CEP: 01402-000 – São Paulo, SP, Brasil
Phone/Fax:
55 11 3289-7165
E-mail:
[email protected], [email protected]
Website:
www.reumatologia.com.br
RBR 53(1).indb 9
20/03/2013 16:25:45
BRAZILIAN JOURNAL OF RHEUMATOLOGY
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
Official Organ of Brazilian Society of Rheumatology
Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de Reumatologia
JANUARY/FEBRUARY 2013 • VOLUME 53 • NUMBER 1
JANEIRO/FEVEREIRO 2013 • VOLUME 53 • NÚMERO 1
ISSN: 0482-5004
EDITORIAL | EDITORIAL
1
2
Vaccination for patients with rheumatoid arthritis: a pressing need
Vacinação para pacientes com artrite reumatoide: uma necessidade premente
Claiton Viegas Brenol, Gecilmara Salviato Pileggi
ORIGINAL ARTICL ES | ARTIGOS ORIGINAIS
4
13
2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on vaccination of patients with
rheumatoid arthritis
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em
pacientes com artrite reumatoide
Claiton Viegas Brenol, Licia Maria Henrique da Mota, Bóris Afonso Cruz, Gecilmara Salviato Pileggi, Ivânio Alves Pereira,
Lucila Stange Rezende, Manoel Barros Bertolo, Max Victor Carioca Freitas, Nilzio Antônio da Silva, Paulo Louzada-Junior,
Rina Dalva Neubarth Giorgi1, Rodrigo Aires Corrêa Lima, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
24
29
Primary Sjögren’s syndrome prevalence in a major metropolitan area in Brazil
Prevalência da síndrome de Sjögren primária em importante área metropolitana no
Brasil
Valéria Valim, Eliana Zandonade, Ana Maria Pereira, Odvaldo Honor de Brito Filho, Erica Vieira Serrano, Carlos Musso,
Raquel Altoé Giovelli, Rozana Mesquita Ciconelli
35
41
Frequency of sexual dysfunction in women with rheumatic diseases
Frequência de disfunção sexual em mulheres com doenças reumáticas
Clarissa de Castro Ferreira, Licia Maria Henrique da Mota, Ana Cristina Vanderley Oliveira, Jozélio Freire de Carvalho,
Rodrigo Aires Corrêa Lima, Cezar Kozak Simaan, Francieli de Sousa Rabelo, José Abrantes Sarmento, Rafaela Braga de
Oliveira, Leopoldo Luiz dos Santos Neto
47
51
HLA-DRB1 allele association with rheumatoid arthritis susceptibility and severity
in Syria
Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade a artrite reumatoide e gravidade
da doença na Síria
Jamil Mourad, Fawza Monem
57
61
Clinical and laboratory features of patients with rheumatoid arthritis diagnosed at
rheumatology services in the Brazilian municipality of Cascavel, PR, Brazil
Estudo clínico e laboratorial de pacientes com artrite reumatoide diagnosticados em
serviços de reumatologia em Cascavel, PR, Brasil
Juliano Maximiano David, Rodrigo Antonio Mattei, Juliana Lustoza Mauad, Lauren Gabrielle de Almeida,
Márcio Augusto Nogueira, Poliana Vieira da Silva Menolli, Rafael Andrade Menolli
RBR 53(1).indb Miolo11
20/03/2013 16:25:46
66
70
Characteristics of NK cell activity in patients with systemic sclerosis
Características de atividade das células natural killer em pacientes com esclerose
sistêmica
Patricia Hartstein Salim, Mariana Jobim, Markus Bredemeier, José Artur Bogo Chies, João Carlos Tavares Brenol,
Luiz Fernando Jobim, Ricardo Machado Xavier
75
81
The quality of life of patients with lupus erythematosus influences cardiovascular
capacity in 6-minute walk test
Qualidade de vida de pacientes com lúpus eritematoso influencia a capacidade
cardiovascular em teste de caminhada de 6 minutos
Sandor Balsamo, Dahan da Cunha Nascimento, Ramires Alsamir Tibana, Frederico Santos de Santana,
Licia Maria Henrique da Mota, Leopoldo Luiz dos Santos-Neto
REVIEW ARTIC LES | ARTIGOS DE REVISˆ O
88
94
Ultrasonography in rheumatoid arthritis: what rheumatologists should know
Ultrassonografia em portadores de artrite reumatoide: o que o reumatologista clínico
deve saber
Carlos Frederico Arend
101
105
Dermatomyositis and polymyositis: from immunopathology to immunotherapy
(immunobiologics)
Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia à imunoterapia (imunobiológicos)
Samuel Katsuyuki Shinjo, Fernando Henrique Carlos de Souza, Julio Cesar Bertacini de Moraes
CA SE REPO RTS | RELATOS DE CA SO
111
115
Concurrent rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis in one patient: the
importance of new classification criteria
Concomitância de artrite reumatoide e espondilite anquilosante em um único paciente:
importância dos novos critérios de classificação
Valderilio Feijó Azevedo, Pedro Grachinski Buiar
120
123
Thrombotic thrombocytopenic purpura at presentation of juvenile systemic lupus
erythematosus patients
Púrpura trombocitopênica trombótica na apresentação de pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico juvenil
Lucia M. A. Campos, Maria Silvia Spadoni, Cintia M. Michelin, Adriana A. Jesus, Jorge D. A. Carneiro,
Clovis Artur Almeida da Silva
LETTER TO THE EDITORS | CA RTA AO EDITORES
127
129
Biosimilars require scientifically reliable comparative clinical data
Biossimilares necessitam de dados clínicos comparativos cientificamente confiáveis
Valderílio Feijó Azevedo
C ORRIGENDUM | C ORRIGENDUM
132
133
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and systemic lupus
erythematosus: report of two cases
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(5):804–10]
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES) e lúpus eritematoso sistêmico:
relato de dois casos
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(5):804–10]
Streck A de S, Staub HL, de Freitas CZ, Marrone L, Costa J, Gadonski G
RBR 53(1).indb Miolo12
20/03/2013 16:25:46
134
135
Anti-C1q, anti-chromatin/nucleosome, and anti-dsDNA antibodies in juvenile
systemic lupus erythematosus patients
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(6):971–81]
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico juvenil
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(6):971–81]
Jesus AA, Campos LM, Liphaus BL, Carneiro-Sampaio M, Mangueira CL, Rosseto EA, Silva CA, Scheinberg M
AC K NOW LEDGEMENTS | AGRADEC IMENTOS
136
136
RBR 53(1).indb Miolo13
Acknowledgements to the referees
Agradecimento aos pareceristas
20/03/2013 16:25:46
EDITORIAL
Vacinação para pacientes com artrite
reumatoide: uma necessidade premente
© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
N
o Rio de Janeiro do início do século XX, o médico
Oswaldo Cruz, um dos pioneiros da ciência brasileira, conduziu a primeira campanha de vacinação
no país.1 Em sua luta para promover a vacinação em massa
contra a varíola, o sanitarista enfrentou incontáveis obstáculos, como a falta de informação da população sobre a vacina e
uma ferrenha oposição política originada em diversos setores
da sociedade, incluindo colegas médicos. A disseminação de
boatos contra a vacina colaborou para a falta de apoio quase
total dos cidadãos cariocas à campanha. Tudo isso, e uma
série de conflitos com o governo vigente, acabou por gerar
uma convulsão social que culminou na Revolta da Vacina,
verdadeira batalha urbana com dezenas de mortos e centenas
de feridos. Milhares de outras vítimas da Revolta surgiriam
nos anos seguintes, com a revogação da obrigatoriedade da
vacinação e o avanço da epidemia.
Mais de 100 anos após a iniciativa de Oswaldo Cruz, as
lições aprendidas ao longo das décadas levaram ao desenvolvimento de um exitoso e internacionalmente reconhecido
programa de imunização no Brasil. No entanto, ainda hoje
uma parcela significativa da população portadora de doenças
inflamatórias crônicas, apesar de mais suscetíveis a infecções,
permanece desprotegida.2,3 É o caso dos pacientes portadores
de artrite reumatoide (AR).
Com base no conhecimento científico atual, podemos
afirmar que os pacientes com AR, além de apresentarem risco
aumentado para infecções,4 têm a mortalidade relacionada a
esses eventos até 10 vezes maior em relação à população geral.5
Entre os fatores implicados na suscetibilidade para infecções,
a exposição de maneira cada vez mais precoce e intensa ao
tratamento com imunossupressores e agentes biológicos ocupa
lugar de destaque.6,7
Tendo em vista que a vacinação é a medida preventiva de
maior impacto na diminuição da ocorrência de infecção em
qualquer faixa etária, torna-se mandatório revisar e atualizar o
cartão vacinal dos pacientes com doenças reumáticas. Sabendo
também que a prescrição específica de vacinas durante o
2
RBR 53(1).indb Miolo2
seguimento clínico desses pacientes tem impacto positivo no
aumento da cobertura vacinal, têm sido formados grupos de
trabalho por especialistas para estabelecer diretrizes vacinais
na área da reumatologia, refletindo uma preocupação mundial
crescente nos últimos anos.8,9
Nesse contexto, a Comissão de Artrite Reumatoide da
Sociedade Brasileira de Reumatologia desenvolveu o consenso publicado neste periódico10 com o objetivo de sintetizar
recomendações para a indicação de vacinas nos pacientes
portadores de AR, contemplando o cenário epidemiológico de
doenças endêmicas no Brasil, como a febre amarela. Assim,
o Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia
sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide tem
como propósito final uniformizar e incentivar a indicação de
imunizações pelos reumatologistas e demais profissionais que
lidam com esses pacientes.
Finalmente, acreditamos que a implementação dessas
recomendações é perfeitamente viável no Brasil. Para isso, é
fundamental promover a educação médica continuada e a orientação dos pacientes, bem como revisar o tema periodicamente,
para incorporar condutas baseadas em evidências científicas
atualizadas na prática clínica.
Claiton Viegas Brenol
Professor Adjunto, Departamento de Medicina Interna, Faculdade
de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS;
Coordenador do Ambulatório de Artrite Reumatoide, Serviço de
Reumatologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre – HCPA
Gecilmara Salviato Pileggi
Médica, Setor de Reumatologia Pediátrica, Departamento de Pediatria,
Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo - HC-FMRP-USP
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Scliar M. Oswaldo Cruz: entre micróbios e barricadas. Rio de Janeiro:
RelumeDumará; 1996.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):1–3
20/03/2013 16:25:48
EDITORIAL
2.
3.
4.
5.
6.
Desai SP, Turchin A, Szent-Gyorgyi LE, Weinblatt M,
Coblyn J, Solomon DH, et al. Routinely measuring and reporting
pneumococcal vaccination among immunosuppressed rheumatology
outpatients: the first step in improving quality. Rheumatology
(Oxford)2011;50(2):366–72.
Marchand-Janssen C, Loulergue P, Mouthon L, Mahr A,
Blanche P, Deforges L, et al. Patients with systemic inflammatory
and autoimmune diseases are at risk of vaccine-preventable illnesses.
Rheumatology (Oxford) 2011;50(6):1099–105.
Falagas ME, Manta KG, Betsi GI, Pappas G. Infection-related
morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases:
a systematic review. ClinRheumatol2007;26(5):663–70.
Naz SM, Symmons DP. Mortality in established rheumatoid arthritis.
Best Pract Res ClinRheumatol2007;21(5):871–83.
Tak PP, Kalden JR. Advances in rheumatology: new targeted
therapeutics. Arthritis Res Ther 2011;13(Suppl 1):S5.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):1–3
RBR 53(1).indb Miolo3
7.
da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS,
Bertolo MB, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology
Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras
Reumatol2012;52(2):152–74.
8. Silva CAA, Terreri MT, Barbosa CM, Hilário MO, PIllegi GS, et al.
Consenso de imunização para crianças e adolescentes com doenças
reumatológicas. Rev Bras Reumatol 2009; 49(5):562–89.
9. van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF,
et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients
with autoimmune inflammatory rheumatic diseases.Ann
RheumDis2011;70(3):414–22.
10. Brenol CV, da Mota LMH, Cruz BA, Pileggi GS, Pereira IA,
Rezende LS, et al. Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de
Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide.
Rev Bras Reumatol 2013; 53(1):XX-XX
3
20/03/2013 16:25:48
ARTIGO ORIGINAL
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira
de Reumatologia sobre vacinação em
pacientes com artrite reumatoide
Claiton Viegas Brenol1, Licia Maria Henrique da Mota2, Bóris Afonso Cruz3, Gecilmara Salviato Pileggi4,
Ivânio Alves Pereira5, Lucila Stange Rezende6, Manoel Barros Bertolo7, Max Victor Carioca Freitas8,
Nilzio Antônio da Silva9, Paulo Louzada-Junior10, Rina Dalva Neubarth Giorgi11,
Rodrigo Aires Corrêa Lima12, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro13
RESUMO
Objetivo: Elaborar recomendações para a vacinação em pacientes com artrite reumatoide (AR) no Brasil.
Método: Revisão da literatura e opinião de especialistas membros da Comissão de AR da Sociedade Brasileira de
Reumatologia e um pediatra reumatologista. Resultados e conclusões: Foram estabelecidas 12 recomendações: 1)
Antes de iniciar drogas modificadoras do curso de doença, deve-se revisar e atualizar o cartão vacinal; 2) As vacinas
contra influenza sazonal e contra H1N1 estão indicadas anualmente para pacientes portadores de AR; 3) A vacina antipneumocócica deve ser indicada para todos os pacientes; 4) A vacina contra varicela deve ser indicada para pacientes
com história negativa ou duvidosa de infecção prévia por varicela; 5) A vacina contra HPV deve ser considerada em
adolescentes e mulheres jovens; 6) A vacina antimeningocócica é indicada para pacientes portadores de AR apenas
em casos de asplenia ou deficiência de complemento; 7) Existe orientação de imunização contra o Haemophilus
influenzae tipo B de pacientes adultos asplênicos; 8) Não há indicação de uma vacina adicional contra BCG em
pacientes com AR; 9) A vacina contra hepatite B é indicada para pacientes com anticorpos contra HBsAg negativos;
considerar a vacina contra hepatite A em combinação com a hepatite B; 10) Pacientes com grande risco de contrair
tétano que receberam rituximabe nas últimas 24 semanas devem utilizar imunização passiva com imunoglobulina
antitetânica; 11) A vacina contra febre amarela é contraindicada nos pacientes com AR em uso de imunossupressores;
12) As recomendações acima descritas devem ser revisadas ao longo da evolução da AR.
Palavras-chave: artrite reumatoide, vacinação, imunização, adulto.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
Recebido em 03/07/2012. Aprovado em 14/08/2012. Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.
Sociedade Brasileira de Reumatologia – SBR.
1. Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS; Coordenador do Ambulatório de artrite
reumatoide do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
2. Professora Colaboradora de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília – FM-UnB; Doutora em
Ciências Médicas, FM-UnB
3. Mestre em Epidemiologia; Chefe do Serviço de Reumatologia do BIOCOR Instituto, Belo Horizonte, MG
4. Médica Assistente do Setor de Reumatologia Pediátrica do HCRP da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
5. Professor da Disciplina de Reumatologia, Universidade do Sul de Santa Catarina – UNISUL; Chefe do Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário
da Universidade Federal de Santa Catarina – HU-UFSC
6. Médica Reumatologista, Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná – HC-UFPR; Ex-fellow do Serviço de Reumatologia, Hospital Geral
AKH, Áustria
7. Professor Assistente, Doutor e Coordenador da Disciplina de Reumatologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp
8. Professor Adjunto de Imunologia, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará – FM-UFC
9. Professor Titular de Reumatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás – UFG
10. Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP
11. Médica Chefe da Seção de Diagnóstico e Terapêutica do Serviço de Reumatologia, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo – HSPE-FMO
12. Médico Reumatologista; Chefe do Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário de Brasília, UnB
13. Professor Associado da Disciplina de Reumatologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro – FCM-UERJ
Correspondência para: Claiton Viegas Brenol, M.D., PhD. Serviço de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2350,
sala 645. CEP: 90035-003. Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo13
13
20/03/2013 16:25:49
Brenol et al.
INTRODUÇÃO
Os pacientes portadores de artrite reumatoide (AR) têm risco aumentado de infecções.1,2 Os desfechos infecciosos na
AR estão entre as principais causas de óbito nesse grupo de
pacientes, e a mortalidade relacionada a esses eventos pode
ser até 10 vezes maior em relação à população geral.3 Os
pacientes com doença grave e/ou portadores de comorbidades
são os mais frequentemente acometidos.1,4
Diversos fatores estão associados a esse aumento da suscetibilidade a infecções. Entre os principais, podemos apontar
para o uso de medicamentos imunomoduladores para o tratamento da própria doença, em particular os agentes biológicos,
cuja indicação tem sido cada vez mais frequente e precoce no
curso da doença. A introdução de novos agentes no arsenal
terapêutico da reumatologia interfere em vários pontos do
sistema imune.5
Sabendo que a vacinação é a medida preventiva de maior
impacto na diminuição da ocorrência de infecção em qualquer
faixa etária, deve-se revisar e atualizar o cartão vacinal antes de
iniciar drogas modificadoras do curso de doença (DMCD) sintéticas ou biológicas (Tabela 1). No entanto, essa prática muitas
vezes é relegada a segundo plano na rotina de atendimento reumatológico, deixando grande parcela de pacientes desprotegidos
contra doenças infecciosas passíveis de prevenção. Diversos
estudos têm demonstrado que, em todo o mundo, a cobertura
vacinal dos pacientes com doenças reumáticas é subótima.6–8
Algumas das vacinas disponíveis podem ter sua imunogenicidade diminuída, dependendo do estado de imunossupressão; porém, a experiência internacional tem demonstrado
segurança na administração da maioria das vacinas vigentes
no calendário, no sentido de não induzir piora na atividade
ou na reativação de manifestações das doenças reumáticas.9
Nesse contexto, o presente consenso tem o objetivo de
revisar a literatura e elaborar recomendações para a indicação
de vacinas nos pacientes portadores de AR, contemplando o
cenário epidemiológico e de recursos da assistência médica
no Brasil. A finalidade deste documento é sintetizar a posição
atual da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) sobre o
tema, objetivando orientar os médicos brasileiros, em especial
os reumatologistas.
MÉTODO DA ELABORAÇÃO DO CONSENSO
O método de elaboração das recomendações incluiu a revisão da literatura e a opinião de especialistas membros da
Comissão de Artrite Reumatoide da SBR e uma pediatra
reumatologista convidada. O levantamento bibliográfico
14
RBR 53(1).indb Miolo14
abrangeu publicações existentes nas bases MEDLINE,
SciELO, PubMed e EMBASE até fevereiro de 2012. As
recomendações foram escritas e reavaliadas por todos os
participantes durante múltiplas rodadas de questionamentos
e correções realizadas via internet. Com base nas considerações feitas, os especialistas fizeram as recomendações,
resumidas na Tabela 2, sobre vacinação em pacientes com
diagnóstico de AR.
Vacinas inativadas ou recombinantes
A grande vantagem das vacinas inativadas é a total ausência
de potencial infeccioso do agente: tais vacinas não desencadeiam a doença, mantendo suas características imunológicas.
Porém, as vacinas inativadas ou recombinantes têm como
desvantagem induzir uma resposta imunitária subótima, o
que por vezes requer a necessidade de associar adjuvantes
ou proteínas transportadoras e a administração de doses de
reforço.
Recomenda-se aderir às diretrizes nacionais para as vacinas que não contenham organismos vivos, como é o caso das
vacinas contra influenza (intramuscular – IM), pneumocócica
(13V-conjugada e 23-polissacaridea), tétano, difteria, coqueluche, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), hepatites viral A
e B, poliomielite (inativada – VIP), meningocócica, papiloma
vírus humano (HPV), febre tifoide (IM) e raiva.10 Tais vacinas
podem ser realizadas com segurança e devem ser administradas, preferencialmente, 14 dias antes do início das DMCD
para tentar atingir imunogenicidade esperada. Quando não
for possível anteceder o início do tratamento para atualizar o
cartão vacinal, todas essas vacinas podem ser administradas a
pacientes com AR, mesmo os que estão utilizando corticosteroide (CE) e/ou DMCD sintéticas ou biológicas, baseando -se
na segurança demonstrada em vários estudos,9,11 mas a resposta
pode ser comprometida.
Vacina contra o vírus influenza
As infecções respiratórias são comuns em pacientes portadores de AR e apresentam altas taxas de mortalidade.12
A vacinação contra influenza tem demonstrado diminuir o
número de admissões hospitalares e a mortalidade por infecções respiratórias em pacientes idosos, sendo efetiva mesmo
naqueles pacientes em uso de DMCD.13
A resposta à vacina contra influenza parece não estar comprometida nos pacientes em uso de agentes anti-TNF mesmo
quando associados ao metotrexato (MTX).14–16 Entretanto, um
autor mostrou resposta reduzida a essa vacina quando avaliada
em pacientes utilizando infliximabe ou etanercepte associado ao MTX.17 Da mesma forma, estudo realizado no Brasil
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
20/03/2013 16:25:49
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide
avaliando a vacina contra influenza H1N1 constatou, além do
bom perfil de segurança, redução da soroproteção em pacientes
com AR independentemente da atividade de doença. O MTX
foi a única DMCD associada à redução de resposta à vacina.11
Existem também evidências que sugerem uma resposta
comprometida às vacinas antipneumocócica e contra influenza
quando administradas em pacientes em uso de rituximabe.13,18,19
A resposta à vacina contra influenza (incluindo também a
vacina contra influenza A e H1N1) fica particularmente comprometida quando administrada precocemente, 4–8 semanas
após a administração do rituximabe. Assim, as vacinas contra
influenza devem ser aplicadas antes de iniciar rituximabe ou 6
meses após a primeira infusão e 4 semanas antes da próxima
dose.20
A vacina contra a influenza é considerada segura e vem
sendo utilizada no Brasil em campanha anual para a população
com 60 anos ou mais e para adultos e crianças acima de 6 meses
em situações clínicas especiais, entre elas os pacientes portadores de AR.10 É contraindicada apenas para pacientes com
história de alergia ao ovo de galinha ou à própria vacina, bem
como para aqueles que apresentaram síndrome de GuillainBarré até 6 semanas após receber essa vacina.
Tabela 1
Programação de imunização por vacina e faixa etária em adultos no Brasil
Faixa etária (anos)
Vacina
18–26
Influenza¥
27–49
50–59
60–64
≥ 65
1 dose anualmente
Disponibilização
da vacina
Postos públicos/ CRIE
Dose de reforço
da dT a cada 10
anos
Postos públicos
Vacina acelular em
clínicas privadas
dTpa: tétano, difteria,
pertussis¥
Esquema de vacinação básico completo: reforço com dTpa e após, uma
dose de dT a cada 10 anos#
IPV (Salk)¥
Esquema de vacinação básico completo: reforço com 1 dose##
CRIE/clínicas privadas
dTpa + IPVϴ
Esquema de vacinação básico completo: reforço com dTpa a partir dos 7 anos e após, uma
dose de dT a cada 10 anos#
Clínicas privadas
HPV¥
3 doses
(mulheres)
(0, 2 e 6 meses)
Clínicas privadas
Pneumococo 23
(polissacarídeo)*,¥
1 ou 2 doses
Pneumococo conjugada 13**
Meningococo conjugada
¥
¥
1 dose
CRIE/clínicas privadas
1 dose ou mais**
CRIE/clínicas privadas
1 dose, mesmo para aqueles vacinados na infância ou há mais de 5 anos
Postos públicos
2 doses, intervalo mínimo de 6 meses
CRIE/clínicas privadas
Hepatite B¥
3 doses ( 0, 1 e 6 meses)
Postos públicos
Combinada A e Bϴ
3 doses ( 0, 1 e 6 meses)
Clínicas privadas
Varicela***,¥
2 doses, intervalo de 8 semanas (história negativa para infecção pelo vírus varicela-zóster
ou vacinação)
CRIE/clínicas privadas
Uma dose a cada 10 anos, para quem vive ou vai se deslocar para áreas endêmicas
Postos públicos
Hepatite A
Febre amarela***
Herpes-zóster***
,¥
Sarampo, caxumba,
rubéola***,¥
Dose única, se esquema básico
completo. Duas doses (com intervalo
mínimo de 30 dias entre elas) para
aqueles que receberam anteriormente
uma dose
1 dose
Clínicas privadas
1 dose
Postos públicos
C R IE: centro de referê ncia para imunobioló gicos especiais; dt: dupla bacteriana do tipo adulto; dTpa: trí plice bacteriana acelular do tipo adulto; IP V : vacina inativada de polioví rus; H P V : papiloma ví rus humano.
¥ P ara todas as pessoas desta categoria que se encaixam nos requisitos da idade e que necessitam de imunidade (sem documentos de vacinaç ã o ou nã o possuem evidê ncias de infecç õ es anteriores).
ϴV acinas combinadas, opç ã o diminuir nú mero injeç õ es.
* Em pacientes com asplenia (funcional ou anatô mica) ou deficiê ncia de complemento.
* * P ara os pacientes que nã o apresentam boa resposta à vacina P n23.
* * * V acina viva atenuada. C ontraindicada para imunodeprimidos e gestantes, exceto quando os riscos de adquirir a doenç a superam os riscos potenciais da vacinaç ã o. C uidado maior na primovacinaç ã o.
#
C om esquema de vacinaç ã o bá sico incompleto ou desconhecido (com menos de 3 doses anteriores de vacina dT, D TP ou D TP a): completar o esquema de 3 doses, aplicando 1 dose de dTpa e 1 ou
2 doses de dT (esquema 0– 2– 6 meses), de forma a totaliz ar 3 doses de vacina contendo o componente tetâ nico. Em ambos os casos, na impossibilidade do uso da vacina dTpa, substituir a mesma
pela vacina dT.
# #
Adultos nã o vacinados devem receber vacinaç ã o primá ria com V P I. Adultos sem a documentaç ã o da vacinaç ã o devem ser considerados nã o vacinados. R ecomendam-se 2 doses de V P I com intervalo
de 4 – 8 semanas; uma 3ª dose deve ser administrada 6 – 12 meses apó s a 2ª . V acinar contatos domiciliares se paciente em imunossupressã o.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo15
15
20/03/2013 16:25:49
Brenol et al.
Tabela 2
Recomendações da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com diagnóstico de artrite reumatoide
Recomendação 1
Antes de iniciar DMCD sintéticas ou biológicas, deve-se revisar e atualizar o cartão vacinal.
Recomendação 2: vacina anti-influenza
As vacinas contra influenza sazonal e contra H1N1 estão indicadas anualmente para pacientes portadores de AR.
Recomendação 3: vacina antipneumocócica
A vacina antipneumocócica deve ser indicada para todos os pacientes portadores de AR e pode ser mais efetiva antes do início de DMCD sintéticas ou
biológicas. Em caso de pacientes em uso de imunossupressores, deve-se conferir a resposta após a vacinação.
Recomendação 4: vacina contra HPV
A vacina contra HPV deve ser considerada em adolescentes e mulheres jovens portadoras de AR, preferencialmente antes do início da vida sexual.
Recomendação 5: vacina antimeningocócica
A vacina antimeningocócica é indicada para pacientes portadores de AR apenas em casos de asplenia ou deficiência de complemento. Também deve ser
considerada em situações de surtos e imunossupressão severa.
Recomendação 6: vacina contra Haemophilus influenzae tipo B
Existe orientação de imunização contra o Haemophilus influenzae tipo B para pacientes adultos asplênicos com AR.
Recomendação 7: vacina contra hepatite A e B
A vacina contra hepatite B é indicada para pacientes portadores de AR com anticorpos contra HbsAg negativos, preferencialmente antes do início do
tratamento com DMCD biológicas. Considerar a vacina contra hepatite A em combinação com a hepatite B.
Recomendação 8: vacinas tríplice acelular (DTPa/dTpa) e dupla (DT/dT)
Nos pacientes que estão usando imunossupressores, o esquema vacinal preconizado é o mesmo dos indivíduos normais. Pacientes com AR e grande risco
de contrair tétano que receberam rituximabe nas últimas 24 semanas devem utilizar imunização passiva com imunoglobulina antitetânica em caso de
exposição.
Recomendação 9: vacina BCG
Não há indicação de uma vacina adicional contra BCG nos pacientes com diagnóstico de AR, uma vez que toda a população no Brasil é vacinada após o
nascimento.
Recomendação 10: vacinas compostas por vírus vivos atenuados
Essas vacinas devem ser realizadas 2–4 semanas antes do início da imunossupressão, ou decorridas duas semanas após a suspensão de DMCD sintéticas
ou 4 semanas para CE; 12 semanas após descontinuação do uso de imunoglobulinas, drogas citotóxicas ou agentes alquilantes. Para DMCD biológicas,
devem ser respeitadas 4 meias-vidas após sua suspensão.
Recomendação 11: vacina contra varicela
A vacina contra varicela deve ser indicada para pacientes portadores de AR com história negativa ou duvidosa da infecção por varicela previamente,
preferencialmente antes de iniciar o tratamento ou quando os pacientes estiverem em uso de CE em dose baixa e MTX em doses habituais.
Recomendação 12: vacina contra FA
A vacina contra FA é contraindicada nos pacientes com AR em uso de imunossupressores, incluindo DMCD sintéticas e biológicas. Cabe ao médico a
orientação quanto às áreas endêmicas, a avaliação do risco individualizado de infecção e do grau de imunossupressão de cada paciente para que se
possa indicar ou não a vacina nessa população, em situações específicas e altamente selecionadas.
Recomendação 13
As recomendações acima descritas devem ser revisadas ao longo da evolução da AR. Sempre que houver oportunidade, verificar a necessidade de
atualizar o status vacinal, mesmo na vigência de DMCD sintéticas e preferencialmente antes de iniciar terapia biológica.
D M CD
: drogas modificadoras do curso de doença; AR: artrite reumatoide; H P V : papiloma ví rus humano; C E: corticosteroide; FA: febre amarela.
A vacina contra influenza sazonal e contra H1N1 estão
indicadas anualmente para pacientes portadores de AR.
Vacina antipneumocócica
As infecções bacterianas do trato respiratório estão aumentadas em pacientes com diagnóstico de AR em comparação
à população em geral e contribuem para o aumento da morbimortalidade.21,22 Nesse contexto, a realização de vacinação
contra Streptococcus pneumoniae é de grande relevância no
cuidado dos pacientes com AR.
A vacina contra pneumococo disponível no Brasil para a
faixa etária adulta é a polissacarídica (Pn23), que é uma vacina
16
RBR 53(1).indb Miolo16
polivalente preparada com polissacarídeos capsulares bacterianos purificados, contendo 23 sorotipos do Streptococcus
pneumoniae (pneumococo).10 Porém, é relacionada à baixa
resposta imune quando comparada às formulações conjugadas
(pneumo 7, 10 e 13).
O uso isolado do MTX ou combinado a alguns anti-TNF
(adalimumabe, etanercepte e infliximabe) pode diminuir a eficácia da vacina, enquanto o uso isolado desses biológicos não
influenciam a resposta vacinal.15,17 Em 2011, esse achado foi
corroborado por estudo realizado com vacina conjugada contra
7 sorotipos de pneumococos (Pn7) em pacientes portadores de
AR e espondiloartrites.23 Uma única aplicação da Pn23 pode
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
20/03/2013 16:25:49
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide
diminuir a incidência de pneumonias por um período de até 10
anos em pacientes portadores de AR em uso de MTX.24 O perfil
de segurança parece ser adequado, o que foi uma conclusão
comum a todos esses estudos.
O benefício adicional da associação da Pn23 com vacinas
conjugadas ainda não foi demonstrado em pacientes com AR,
porém recomenda-se monitorar a resposta à vacina Pn23,
principalmente quando administrada em pacientes utilizando
DMCD sintético ou biológico. Quando for inadequada, indicar a aplicação de uma vacina conjugada, sabendo que esta é
muito mais imunogênica que a polissacarídica.
Em geral, a Pn23 é bem-tolerada. Os eventos adversos
são leves, de curta duração e limitados ao local de aplicação
da vacina. Reações locais mais intensas s ão observadas com
maior frequência após revacinação precoce, especialmente em
pessoas com altos títulos de anticorpos para o pneumococo.10
No Brasil, a Pn23 é utilizada com o propósito de imunizar pessoas institucionalizadas com 60 anos de idade ou
mais. Nessa população, a vacina é aplicada em dose única
com apenas um reforço 5 anos após a dose inicial. Também
pode ser indicada para pessoas com doenças crônicas, como
cardiopatas, pneumopatas, diabéticos e outras condições
consideradas de risco para a doença pneumocócica, como
asplenia funcional ou anatômica e pacientes com deficiência
de complemento.10,25
A vacina antipneumocócica deve ser indicada para todos
os pacientes portadores de AR e pode ser mais efetiva antes
do início de DMCD sintéticas ou biológicas.
Vacina contra HPV
O HPV é um vírus sexualmente transmissível, altamente prevalente em nosso meio.26 Existem mais de 100 tipos de HPV.
Desses, aproximadamente 30 afetam homens e mulheres. A
infecção pelo HPV é o principal fator de risco para câncer
de colo de útero e também está associada a tumores de pênis,
ânus, boca e garganta. O HPV também é causador da verruga
genital ou condiloma.27
A vacina quadrivalente é altamente eficaz na prevenção de
infecções pelos subtipos 16 e 18 – os subtipos mais oncogênicos – e pelos subtipos 6 e 11 – responsáveis pelas verrugas
genitais. Vários países recomendam a vacina contra o HPV em
mulheres jovens, idealmente antes do início da atividade sexual.
O Ministério da Saúde do Brasil não faz essa recomendação
como diretriz de saúde pública,28 mas a ANVISA estabelece a
indicação em mulheres de 11 a 26 anos. A vacina é administrada por via IM em 3 doses no mês 0, 1–2 meses e 6 meses.27 A
vacina possui poucos eventos adversos descritos, podendo ser
observadas reações locais leves em algumas pacientes.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo17
Ao contrário do lúpus eritematoso sistêmico, condição
na qual se sabe que a infecção pelo HPV tem incidência aumentada,26 na AR os dados são menos conhecidos. Em 2008,
estudo mexicano demonstrou que uma em cada três mulheres
com AR pode ter infecção pelo HPV, sabendo-se que mais de
90% das pacientes são portadoras do tipo viral de alto risco.29
Não existem estudos sobre a eficácia e a segurança da
vacina contra HPV em pacientes com AR ou outras doenças
reumáticas. No entanto, como a vacina se baseia em proteínas
do capsídio L1 e não contém material genético viral, assume-se
que seja segura em pacientes com doenças autoimunes, mesmo
quando imunossuprimidos. Outras sociedades internacionais de
especialidade sugerem que pacientes com doenças autoimunes
podem se beneficiar dessa vacina.9
A vacina contra HPV deve ser considerada em adolescentes
e mulheres jovens portadoras de AR, preferencialmente antes
do início da vida sexual.
Vacina antimeningocócica
A vacina antimeningocócica é indicada para a prevenção de
doença invasiva causada por Neisseria meningitidis, principalmente para condições de particular suscetibilidade ao meningococo, como pacientes com asplenia e com deficiência do
complemento. Atualmente está disponível nas redes públicas
do Brasil a vacina conjugada contra o sorogrupo C. Pode ser
aplicada a partir dos 2 meses de idade, por via IM, sem limite
superior de idade para sua aplicação.10 Ainda que a incidência
da doença meningocócica em pacientes adultos seja reduzida,
recomenda-se a vacinação quando possível ou em casos de
surtos ou viagens de risco. A vacina meningocócica conjugada
quadrivalente (tipos A.C, W135 e Y) deve ser considerada
opção para a imunização de adolescentes e adultos.
Não existem estudos sobre a eficácia e a segurança da vacina antimeningocócica em pacientes com AR. Existe maior
experiência em pacientes pediátricos. Demonstrou-se que
ela é segura e eficaz em crianças e adolescentes com artrite
idiopática juvenil (AIJ), mesmo quando em uso de imunossupressores.30,31 Possíveis eventos adversos na população em
geral são reações locais, febre baixa e irritabilidade.
A vacina antimeningocócica é indicada para pacientes
portadores de AR, principalmente em casos de asplenia ou
deficiência do complemento.
Vacina contra Haemophilus influenzae tipo B
O Haemophilus influenzae tipo B (Hib) é uma bactéria encapsulada causadora de doenças invasivas como meningite,
epiglotite, septicemia, osteomielite e artrite. Pacientes com
AR e outras doenças reumáticas apresentam maior risco de
17
20/03/2013 16:25:49
Brenol et al.
desenvolver infecções relacionadas a essa bactéria, havendo
indicação de imunização.32
Assim como a vacina antimeningocócica, a vacina para
Hib é conjugada, composta por polissacarídeos da cápsula da
bactéria e sua via de administração é IM. Essa vacina faz parte
do calendário vacinal brasileiro, devendo ser feita em crianças
e adolescentes até 19 anos de idade.33
Pacientes com doença reumática e com indicação para
vacinação contra Haemophilus influenzae tipo B devem ser
imunizados assim que o diagnóstico for feito e, preferencialmente, antes do início da terapêutica imunossupressora, devido
à possível influência na resposta vacinal.34
Afora a indicação de vacinação em crianças e adolescentes com doença reumática contra o Hib, existe orientação de
imunização de pacientes adultos asplênicos com AR. Não há
estudos de eficácia e segurança em pacientes com AR.13
Vacina contra hepatites A e B
Não há evidência de que as infecções pelos vírus da hepatite
A (HVA) ou B (HVB) sejam mais prevalentes em pacientes
com AR. Entretanto, é altamente recomendável realizar triagem e medidas preventivas para hepatopatias nesse grupo
devido ao frequente uso de drogas hepatotóxicas e pelo fato
de o Brasil ter mudado sua situação de endemicidade para
hepatite A, considerado hoje de risco intermediário, o que
se traduz em aumento do número de suscetíveis na faixa
etária adulta.35
No Brasil, as vacinas disponíveis contra HVA e HVB são
produzidas por tecnologia de DNA recombinante, existindo a
formulação combinada de ambas. As vacinas contra hepatite A
e B são consideradas seguras.10 Podem causar reações locais,
febre nas primeiras 24 horas, fadiga, cefaleia, irritabilidade e
desconforto gastrointestinal.
Na AR, a segurança e a eficácia da vacina contra hepatite B
foi avaliada em estudo prospectivo.36 A vacinação contra hepatite B não foi associada à deterioração significativa de qualquer
medida clínica ou laboratorial de doença nem a outros eventos adversos importantes. Com relação à eficácia, 15 dos 22
(68,2%) pacientes responderam à vacinação, com um nível de
anticorpos contra o HBsAg de 10 UI/L após 7 meses. A taxa de
resposta foi diminuída com relação à observada na população
em geral (85%–95%). Além disso, o uso de anti-TNF pode
reduzir significativamente a resposta vacinal.37 Não há estudos
da HVA em pacientes com AR.
A vacina contra hepatite B deve ser indicada para pacientes
portadores de AR quando a sorologia contra HBsAg for negativa, preferencialmente antes do início do tratamento com
DMCD biológicas.
18
RBR 53(1).indb Miolo18
A vacina contra hepatite A deve ser indicada para pacientes
com AR pelo aumento da suscetibilidade à infecção por esse
vírus na nossa população e pelo risco adicional de a infecção
pela hepatite A induzir síndrome de ativação macrofágica
(SAM) e hepatite fulminante nos pacientes em uso crônico de
anti-inflamatório não hormonal (AINH).38,39
Vacinas tríplice acelular (DTPa/dTpa) e dupla (dT)
A vacina tríplice acelular (DTPa) contém antígenos contra
difteria, tétano e coqueluche acelular.34 O indivíduo adulto e
idoso com esquema de vacinação básico completo deve fazer o
reforço com a tríplice bacteriana acelular do tipo adulto (dTpa)
a cada 10 anos. A dupla bacteriana tipo adulto (dT) é indicada
em adolescentes e adultos.
Aqueles com esquema de vacinação básico incompleto
(que tenham recebido menos de três doses do componente
tetânico durante a vida) devem completar o esquema de três
doses, aplicando uma dose de dTpa e uma ou duas doses de
dT no esquema 0–2–6 meses. Para idosos, a vacina dTpa está
fortemente indicada. Nos indivíduos que receberam a dT há
2 ou mais anos, recomenda-se uma dose de vacina dTpa.34
O Ministério da Saúde indica a forma de células inteiras
(DTP para crianças ou dT para adolescentes e adultos). A
Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Organização
Pan-Americana de Saúde continuam a preconizar a DTP
como vacina de escolha para a maioria dos países, atestando
sua eficácia e segurança. A DTPa não está contemplada no
calendário de rotina. Vários países desenvolvidos indicam
as formas acelulares (DTPa para < 7 anos e dTpa para adolescentes e adultos).
Após o esquema completo, a vacina deve ser realizada a
cada 10 anos e antecipada para 5 anos em caso de gravidez ou
ferimentos suspeitos de causar tétano.
Nos pacientes com doenças reumáticas (adultos e crianças), as vacinas de toxoide tetânico e diftérico e de compostos
antipertussis são seguras. Nos pacientes que estão usando
imunossupressores, o esquema vacinal preconizado é o mesmo
dos indivíduos normais.
Pacientes com AR e grande risco de contrair tétano, que
receberam rituximabe nas últimas 24 semanas, devem utilizar
imunização passiva com imunoglobulina antitetânica em caso
de exposição.18,19
Vacinas com componentes vivos atenuados
Esse grupo de vacinas inclui a tríplice viral SCR (sarampo,
caxumba e rubéola), vacina BCG (Bacilo de Calmette-Guérin),
vacinas contra influenza (nasal), varicela, herpes-zóster, febre
tifoide, poliomielite (oral-VOP), varíola e febre amarela (FA).
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
20/03/2013 16:25:50
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide
Recomenda-se aderir às diretrizes nacionais de vacinação
para vacinas vivas atenuadas contra SCR, varicela e reforço
da FA em pacientes com AR, exceto quando estiverem sabidamente em situação de imunossupressão, utilizando CE em
altas doses, agentes alquilantes e/ou biológicos, até que mais
dados estejam disponíveis. Essas vacinas podem ser utilizadas
quando em uso dos DMCD sintéticos nas doses habitualmente
utilizadas em reumatologia.
As vacinas pertencentes a esse grupo devem, preferencialmente, ser indicadas 2–4 semanas antes do início da
terapia imunossupressora, para garantir que a replicação viral
tenha terminado antes da alteração da competência imune
do paciente (em função do uso da droga). Caso contrário,
em vigência de tratamento, a vacinação deve ser adiada por
pelo menos um mês após a descontinuação da terapia com
CE, 3 meses após a de agentes citotóxicos e imunoglobulina
humana e 6 meses após rituximabe. Para as demais DMCD
biológicas, deve-se respeitar o tempo correspondente a 4
meias-vidas.
Devemos, no entanto, levar em consideração algumas situações específicas, como é o caso excepcional do uso eventual da
vacina contra FA na população residente em área endêmica.40
Vacina BCG
A infecção pela Mycobacterium tuberculosis permanece como
a principal doença infecciosa que leva ao óbito no mundo,
responsável por cerca de 1,7 milhões de mortes por ano. O
Brasil ocupa o 17º lugar entre os 22 países responsáveis por
80% do total de casos de tuberculose (TB) no mundo.10,41 Em
pacientes com AR existe risco aumentado para a ocorrência
de TB, sobretudo com o advento dos agentes biológicos bloqueadores do TNF-alfa.
Nos pacientes com AR em uso de DMCD sintéticas, a
incidência da TB é de 2 a 10 vezes maior em comparação à população geral. Quando o paciente está em uso de bloqueadores
do TNF-alfa, há um aumento de 6 a 10 vezes na incidência de
TB em comparação aos pacientes que não estão utilizando essa
terapia biológica, e um acréscimo de 30 vezes na incidência
de micobacteriose em relação à população geral, chegando a
144 por 100.000 pessoas-ano.42 Caso não tomadas as medidas
de prevenção para TB antes do uso dos anti-TNF-alfa, o risco
é ainda maior.43
O registro de pacientes brasileiros com doenças reumáticas
em uso de agentes biológicos, o BIOBADA Brasil, observou
três casos de TB registrados em 466 pacientes com AR tratados
com anti-TNF-alfa.22
A BCG, única vacina licenciada contra a TB, é elaborada
com uma bactéria atenuada de origem bovina (Mycobacterium
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo19
bovis), semelhante ao microrganismo causador da doença
(Mycobacterium tuberculosis).10
No Brasil, a vacina BCG é prioritariamente indicada para
crianças de 0 a 4 anos de idade, sendo obrigatória para menores
de 1 ano. Apresenta eficácia de 50% na maioria dos estudos
(variando entre 10%–66% de eficácia) para todas as formas
da doença, sendo insuficiente para proteção contra as formas
pulmonares (eficácia menor que 50% na maioria dos estudos
mais consistentes). Confere proteção contra meningite tuberculosa, contra as formas disseminadas da doença (variando
entre 68%–100% de eficácia) e contra hanseníase. A imunidade se mantém por 10–15 anos. A vacina BCG não protege
os indivíduos já infectados pelo Mycobacterium tuberculosis.
Não há indicação de uma vacina BCG adicional nos
pacientes com AR, uma vez que a maioria dos casos de TB
nesses pacientes é decorrente de reativação da doença ou
nova infecção, formas que a vacina não previne. Essa vacina
também não provou sua eficácia em adultos. O fato de ser uma
micobactéria atenuada é outro fator relevante que corrobora
sua contraindicação nos pacientes com AR.10, 41
Vacina contra varicela e herpes-zóster
Pacientes portadores de AR apresentam maior risco de desenvolver infecção por herpes-zóster que a população em geral.44
Além do mais, esse risco está aumentado nos pacientes em uso
de CE e agentes biológicos.44,45
A vacina contra varicela contém vírus vivos atenuados
derivados da cepa OKA e é aplicada por via subcutânea.10 Sua
eficácia é comprovada na diminuição no número de infecções
e complicações como a neuralgia pós-herpética em pacientes
imunossuprimidos (em quimioterapia e pós-transplante),
quando comparados aos que relatam a infecção pelo vírus
selvagem na infância.10,46
A vacina contra o herpes-zóster, ainda não disponibilizada
no Brasil, também tem eficácia comprovada em adultos acima
de 60 anos47 e em pacientes com doenças inflamatórias crônicas
acima de 50 anos.48 Com base nesses estudos, a vacina é indicada para pacientes com doenças reumáticas acima de 50 anos
pelo American College of Rheumatology, mesmo quando utilizando os DMCD nas doses habitualmente recomendadas pela
especialidade.49 O uso de imunossupressores em baixas doses,
como MTX (< 0,4 mg/kg/semana) e azatioprina (< 3,0 mg/kg/
dia), não é considerado suficientemente imunossupressor para
prejudicar a segurança da vacina e não representa contraindicação para sua administração.49
A vacina contra varicela deve ser indicada para pacientes portadores de AR com história negativa ou duvidosa da
doença e/ou vacinação prévia, preferencialmente antes do
19
20/03/2013 16:25:50
Brenol et al.
início da imunossupressão, sendo contraindicada quando os
pacientes estiverem em imunossupressão, recebendo doses
altas de CE sistêmico (> 20 mg de prednisona por dia ou
equivalente) por 2 semanas ou mais, pulsoterapia, agentes
citotóxicos ou alquilantes, doses de DMCD sintéticos acima
das recomendadas ou terapia imunobiológica.50
A vacina contra varicela pode ser indicada para os pacientes com doença estável em uso de CE em doses baixas
e MTX em doses habituais. Caso ocorra a persistência do
vírus ou sintomas infecciosos após o uso da vacina, existe a
possibilidade do tratamento com aciclovir.49,50
Vacina contra febre amarela
A FA é uma doença viral febril hemorrágica não contagiosa,
transmitida pela picada de insetos, em especial dos gêneros
Aedes e Haemagogus.51 No Brasil, a área endêmica compreende principalmente as regiões Norte e Centro-Oeste,
correspondendo a cerca de 68% do território nacional.52 A
letalidade global encontra-se entre 5%–10%. Estima-se que
apenas 10% dos casos sejam de formas graves, associadas
à elevada letalidade, variando de 40%–60% dos casos. Não
há tratamento específico para a doença, sabendo-se que a
vacina antiamarílica é a principal medida de prevenção.51
A vacina 17D contra a FA oferece proteção por pelo
menos 10 anos, às vezes até para a vida toda.52,53 Em 30
dias, mais de 90% dos vacinados desenvolvem anticorpos
contra a doença.54 Desses indivíduos, 98%–100% tornam-se
imunizados.55,56
A vacina contra FA é contraindicada nos pacientes com
AR em uso de imunossupressores, por ser vacina de vírus
vivo atenuado e haver risco de replicação viral vacinal descontrolada.9,54,57 Em relação aos pacientes reumáticos, há
casos de doença viscerotrópica associada à vacina contra
FA relatados em portadores de lúpus eritematoso sistêmico
e polimialgia reumática.58–60 Outro fator a ser considerado é a
capacidade de soroconversão desses pacientes, que é inversamente proporcional ao grau de imunossupressão.57
A anafilaxia secundária à vacina contra FA é outro aspecto
relevante e ocorre na frequência de 0,8 a 1,8 por 100.000
doses, sendo atribuída à alergia ao ovo ou à gelatina utilizada em sua produção.61,62 Em relação aos eventos adversos
graves, os mais relevantes são a doença neurotrópica e a
doença viscerotrópica associadas à vacina contra FA,52,54,63
esta última um quadro grave, com letalidade esperada em
torno de 60%.54
Há apenas dois estudos que avaliam a resposta ou os
eventos adversos após a vacinação contra a FA em pacientes
reumáticos em uso de imunossupressores.40,64
20
RBR 53(1).indb Miolo20
Quanto aos eventos adversos nessa população, o único
estudo existente apresenta uma série de casos com 70 pacientes, portadores de diversas doenças reumáticas, que foram
inadvertidamente vacinados com a vacina antiamarílica, todos
já previamente vacinados, ou seja, não eram casos de primovacinação. Desses, 16 (22,5%) pacientes relataram eventos
adversos menores, dado compatível com o esperado para a
população hígida.40
Em relação à resposta imune em pacientes reumáticos, há
um estudo em que foram avaliados 17 pacientes portadores
de AR, em uso de terapia biológica e que foram vacinados
contra a FA. A comparação entre os títulos de anticorpos de
pacientes e controles mostrou uma tendência de resposta reduzida no grupo de pacientes com AR, embora não tenha sido
possível uma análise estatística devido ao pequeno número
de pacientes.64
A OMS recomenda vacinação da população residente
em área endêmica e dos viajantes que para essas regiões se
deslocam, com reforço a cada 10 anos.53 A recomendação
atual é que pacientes em uso de imunossupressores não devem ser vacinados contra a doença.9,65 Dessa forma, a vacina
contra FA é contraindicada nos pacientes com AR em uso de
imunossupressores, incluindo DMCD sintéticas e biológicas.
A vacinação para FA em pacientes com AR moradores
de áreas endêmicas, próximos a ambientes silvestres ou que
tenham que se expor durante o trabalho é assunto controverso e
para o qual não há uma resposta adequada. Para uma avaliação
de risco-benefício é preciso considerar se o risco de contrair a
infecção natural é maior que o risco de evento adverso grave.57
Cabe ao médico a orientação quanto às áreas endêmicas, a
avaliação do risco individualizado de infecção e do grau de
imunossupressão de cada paciente para que se possa indicar
ou não a vacina nessa população, em situações específicas e
muito selecionadas, cabendo ao paciente a decisão.65
Vacina contra sarampo, caxumba e rubéola
(SCR ou Tríplice Viral)
A vacina tríplice viral é uma vacina combinada, contendo
vírus vivos atenuados, que protege contra sarampo, caxumba
e rubéola (SCR) e é aplicada por via subcutânea. De maneira
geral, a vacina tríplice viral causa poucos eventos adversos
e é bem-tolerada. Todos os indivíduos devem receber ou ter
recebido duas doses de SCR com intervalo mínimo de 1 mês.
Não é necessário aplicar mais de duas doses.
Cabe ressaltar que, como a SCR passou a fazer parte do
calendário oficial de vacinação nacional em 2003, a maioria
dos pacientes com AR provavelmente não recebeu essa vacina. A vacina é indicada, então, para mulheres em idade fértil,
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
20/03/2013 16:25:50
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide
pelo risco da rubéola congênita, ou para todos os pacientes
que apresentem sorologia negativa ou viajarem para áreas
endêmicas, salvo as restrições já colocadas para as vacinas
de vírus vivos atenuadas.
Há apenas dois estudos que avaliaram a segurança da SCR
(dose de reforço) em pacientes com AIJ. Ambos evidenciaram
segurança e imunogenicidade adequadas.66,67 Não há estudos
em adultos com AR.
CONCLUSÕES
Vacinação segura e eficaz é crucial para pacientes com AR,
dado o risco aumentado de infecção. Vacinação deixou de
ser exclusividade da criança, e hoje adolescentes, adultos,
gestantes e idosos têm programas de imunização específicos
e individualizados.
A atualização do cartão vacinal deve ser indicada tão logo
se realize o diagnóstico de AR e, preferencialmente, antes da
introdução de DMCD. As recomendações da Comissão de
AR da SBR seguiram as diretrizes nacionais de vacinação,
uma vez que esses documentos levam em consideração a
epidemiologia local, recursos e políticas de saúde. Vacinas
contra Hib, pneumococo e meningococo, HPV, hepatite A e
vírus varicela-zóster (VZV) não são universalmente incluídas
nas diretrizes nacionais, mas são considerados importantes no
manejo desses pacientes. Para essas vacinas, há recomendações específicas.
Muitas dessas recomendações desenvolvidas não têm
como base o melhor grau de evidência científica, e algumas
limitações devem ser ressaltadas no presente trabalho. Para
avaliar adequadamente a eficácia de determinada vacina, seria
necessária a condução de estudos com o objetivo de avaliar
número de infecções evitadas com a intervenção. Como esse
tipo de estudo é inviável pelo número de pacientes necessários,
pelo tempo de acompanhamento e pelos condicionamentos
éticos, os resultados analisados baseiam-se em desfechos
intermediários (imunogenicidade).
Em geral, a imunogenicidade das vacinas é boa em pacientes AR, salvo algumas exceções, a depender do tipo e da dose
de tratamento imunossupressor, bem como do tipo de vacina.
Pacientes utilizando MTX apresentaram redução na resposta
da Pn23, enquanto a resposta T dependente para vacinas
conjugadas ou vivas atenuadas foi considerada adequada. As
respostas a várias vacinas (gripe, VZV) foram reduzidas em
pacientes em uso de altas doses de CE ou azatioprina. O uso de
rituximabe está relacionado à redução da resposta às vacinas
tanto de células T independentes quanto T dependentes. Para
viabilizar uma resposta adequada com segurança, o ideal é
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo21
que a vacinação ocorra antes de drogas imunossupressoras
serem introduzidas.
Do ponto de vista de segurança, tanto a atividade da doença
quanto os eventos adversos foram estudados. Não existem estudos com poder estatístico satisfatório para observar eventos
adversos em população de pacientes de AR para a maioria das
vacinas. No entanto, a administração das vacinas inativadas
parece ser segura durante a utilização de CE, DMCD em
doses usuais e anti-TNF. Quanto às vacinas de componentes
vivos, como os dados ainda são escassos, sua indicação fica
limitada às doses de reforço das vacinas contra varicela, FA
e SCR, aparentemente seguras em pacientes utilizando doses
regulares de MTX e baixas doses de CE. A primeira dose dessas
vacinas deve geralmente ser administrada antes do início do
tratamento dos pacientes com AR, respeitando os intervalos
já descritos anteriormente.
O propósito final deste trabalho foi estabelecer diretrizes
consensuais para vacinação nos pacientes com diagnóstico
de AR, utilizando evidências obtidas nos melhores estudos
disponíveis, a fim de homogeneizar a indicação de imunizações pelos reumatologistas e demais profissionais que lidam
com esses pacientes, considerando aspectos específicos da
realidade brasileira. Acreditamos que a implementação dessas
orientações é perfeitamente viável no Brasil, tendo em vista
que o Programa Nacional de Imunizações (PNI) é uma das
iniciativas de saúde pública mais bem-sucedidas em nosso país.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Falagas ME, Manta KG, Betsi GI, Pappas G. Infection-related
morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases:
a systematic review. Clin Rheumatol 2007; 26(5):663–70.
Michaud K, Wolfe F. Comorbidities in rheumatoid arthritis. Best
Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(5):885–906.
Naz SM, Symmons DP. Mortality in established rheumatoid arthritis.
Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(5):871–83.
Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE.
Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2002; 46(9):2294–300.
Tak PP, Kalden JR. Advances in rheumatology: new targeted
therapeutics. Arthritis Res Ther; 13 Suppl 1:S5.
Desai SP, Turchin A, Szent-Gyorgyi LE, Weinblatt M, Coblyn J,
Solomon DH, et al. Routinely measuring and reporting pneumococcal
vaccination among immunosuppressed rheumatology outpatients:
the first step in improving quality. Rheumatology (Oxford) 2011;
50(2):366–72.
Lanternier F, Henegar C, Mouthon L, Blanche P, Guillevin L,
Launay O. Low influenza-vaccination rate among adults receiving
immunosuppressive therapy for systemic inflammatory disease. Ann
Rheum Dis 2008; 67(7):1047.
21
20/03/2013 16:25:50
Brenol et al.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Marchand-Janssen C, Loulergue P, Mouthon L, Mahr A, Blanche P,
Deforges L, et al. Patients with systemic inflammatory and autoimmune
diseases are at risk of vaccine-preventable illnesses. Rheumatology
(Oxford); 50(6):1099–105.
van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF,
Dougados M, et al. EULAR recommendations for vaccination in
adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases.
Ann Rheum Dis 2011; 70(3):414–22.
Brasil. Ministério da Saúde. Manual de vigilância epidemiológica de
eventos adversos pós-vacinação. 2.ed. Brasília, 2008; p.184.
Ribeiro AC, Guedes LK, Moraes JC, Saad CG, Aikawa NE, Calich AL,
et al. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvantfree vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for
clinical practice. Ann Rheum Dis 2011; 70(12):2144–7.
Coyne P, Hamilton J, Heycock C, Saravanan V, Coulson E, Kelly CA.
Acute lower respiratory tract infections in patients with rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 2007; 34(9):1832–6.
van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF,
Dougados M, et al. EULAR recommendations for vaccination in
adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases.
Ann Rheum Dis 2011; 70(3):414–22.
Kubota T, Nii T, Nanki T, Kohsaka H, Harigai M, Komano Y, et al.
Anti-tumor necrosis factor therapy does not diminish the immune
response to influenza vaccine in Japanese patients with rheumatoid
arthritis. Mod Rheumatol 2007; 17(6):531–3.
Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune responses following
administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients
with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol 2007;
34(2):272–9.
Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, et al.
Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of
disease modifying drugs, including TNF alpha blockers. Ann Rheum
Dis 2006; 65(2):191–4.
Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P. Influenza
vaccination as model for testing immune modulation induced by
anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients.
Rheumatology (Oxford) 2007; 46(4):608–11.
Bingham CO, 3rd, Looney RJ, Deodhar A, Halsey N, Greenwald M,
Codding C, et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis
patients treated with rituximab: results from a controlled clinical trial.
Arthritis Rheum 2010; 62(1):64–74.
Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G,
Dorner T, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab
in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;
70(6):909–20.
Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G,
Dorner T, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab
in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;
70(6):909–20.
Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE.
Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared
with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002 Sep;
46(9):2287–93.
Titton DC, Silveira IG, Louzada-Junior P, Hayata AL, Carvalho HM,
Ranza R, et al. Brazilian biologic registry: BiobadaBrasil
implementation process and preliminary results. Rev Bras Reumatol
2011; 51(2):152–60.
22
RBR 53(1).indb Miolo22
23. Kapetanovic MC, Lindqvist E, Geborek P, Saxne T, Eberhard K.
Long-term mortality rate in rheumatoid arthritis patients with
disease onset in the 1980s. Scand J Rheumatol 2011; 40(6):433–8.
24. Coulson E, Saravanan V, Hamilton J, So KL, Morgan L, Heycock C,
et al. Pneumococcal antibody levels after pneumovax in patients
with rheumatoid arthritis on methotrexate. Ann Rheum Dis 2011;
70(7):1289–91.
25. Imunizações ABd. Calendário de Vacinação do adulto e do idoso
2011. Available from: http://www.sbim.org.br/calendario-devacinacao/adultos-e-idosos/. [Accessed on Feb/2012].
26. Klumb EM, Pinto AC, Jesus GR, Araujo M, Jr., Jascone L,
Gayer CR, et al. Are women with lupus at higher risk of HPV
infection? Lupus; 19(13):1485–91.
27. WHO position on HPV vaccines. Vaccine 2009; 27(52):7236–7.
28. Brasil. Ministério da Saúde. Relatório final do grupo de trabalho
instituído pela portaria MS 310, de 10 de fevereiro de 2010. In:
Ministério da Saúde INdC, editor. 2010.
29. Nath R, Mant C, Luxton J, Hughes G, Raju KS, Shepherd P, et
al. High risk of human papillomavirus type 16 infections and
of development of cervical squamous intraepithelial lesions in
systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Rheum 2007;
57(4):619–25.
30. Zonneveld-Huijssoon E, Ronaghy A, Van Rossum MA, Rijkers GT,
van der Klis FR, Sanders EA, et al. Safety and efficacy of
meningococcal c vaccination in juvenile idiopathic arthritis.
Arthritis Rheum 2007; 56(2):639–46.
31. Silva CAA, Terreri MTRA, Barbosa CMPL, Hilário MOE,
Pillegi GCS, Ferriani VPL, et al. Immunization consensus for
children and adolescents with rheumatic diseases. Rev Bras
Reumatol 2009; 49(5):562–89.
32. Davies K, Woo P. Immunization in rheumatic diseases of childhood:
an audit of the clinical practice of British Paediatric Rheumatology
Group members and a review of the evidence. Rheumatology
(Oxford) 2002; 41(8):937–41.
33. Silva CA, Terreri MT, Aikawa NE, Carvalho JF, Pileggi GC,
Ferriani VP, et al. Vaccination practice in children with rheumatic
disease. Rev Bras Reumatol 2010; 50(4):351–61.
34. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde.
Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual dos Centros
de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIES). Brasília:
Ministério da Saúde; 2006.
35. Migowski E. Hepatite A, uma doença benigna? Available from:
www.apamt.org.br/anais_2008/jornada2008-anais/conferencias/
hepatiteA-uma_doenca_benigna.pdf. [Accessed on 11, Feb 2012].
36. Elkayam O, Yaron M, Caspi D. Safety and efficacy of vaccination
against hepatitis B in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2002 Jul; 61(7):623–5.
37. Garrido Lopez BC, Navarro Compain MV, Navarro Sarabia F.
Vaccines and chemo-prophylaxis in rhemautoid arthritis: is a
vaccine calendar necessary? Reumatol Clin 2011; 7(6):412–6.
38. Russo RA, Rosenzweig SD, Katsicas MM. Hepatitis A-associated
macrophage activation syndrome in children with systemic
juvenile idiopathic arthritis: report of 2 cases. J Rheumatol 2008;
35(1):166–8.
39. Pham H, Geraci SA, Burton MJ. Adult immunizations: update on
recommendations. Am J Med 2011; 124(8):698–701.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
20/03/2013 16:25:50
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre vacinação em pacientes com artrite reumatoide
40. Mota LM, Oliveira AC, Lima RA, Santos-Neto LL, Tauil PL.
Vacci n ation against yellow fever am ong patients on
immunosuppressors with diagnoses of rheumatic diseases. Rev
Soc Bras Med Trop 2009; 42(1):23–7.
41. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no
Brasil In: Saúde Md, editor. Brasília 2010.
42. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J,
Ustianowski A, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients
with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results
from the British Society for Rheumatology Biologics Register
(BSRBR). Ann Rheum Dis 2010; 69(3):522–8.
43. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD.
Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor
inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis
risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum
2003; 48(8):2122–7.
44. Smitten AL, Choi HK, Hochberg MC, Suissa S, Simon TA,
Testa MA, et al. The risk of herpes zoster in patients with
rheumatoid arthritis in the United States and the United Kingdom.
Arthritis Rheum 2007; 57(8):1431–8.
45. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, Liebhaber A, Rockwitz K,
Richter C, et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid
arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA 2009;
301(7):737–44.
46. Brisson MEW, Gay NJ, Law B, De Serres G. Modelling the impact
of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus.
Epidemiol Infect 2000; 125(3):651–69.
47. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE,
Gelb LD, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic
neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005; 352(22):2271–84.
48. Zhang J, Delzell E, Xie F, Baddley JW, Spettell C, McMahan RM,
et al. The use, safety, and effectiveness of herpes zoster vaccination
in individuals with inflammatory and autoimmune diseases:
a longitudinal observational study. Arthritis Res Ther 2011;
13(5):R174.
49. Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF. Prevention of
herpes zoster: recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2008;
57(RR-5):1-30; quiz CE2-4.
50. Pileggi GS, de Souza CB, Ferriani VP. Safety and immunogenicity
of varicella vaccine in patients with juvenile rheumatic diseases
receiving methotrexate and corticosteroids. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2010; 62(7):1034–9.
51. Vasconcelos PF. Yellow Fever. Rev Soc Bras Med Trop 2003;
36(2):275–93.
52. Camara FP, Gomes AL, Carvalho LM, Castello LG. Dynamic
behavior of sylvatic yellow fever in Brazil (1954–2008). Rev Soc
Bras Med Trop 2011;44(3):297–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4–23
RBR 53(1).indb Miolo23
53. Barrett AD, Teuwen DE. Yellow fever vaccine – how does it work
and why do rare cases of serious adverse events take place? Curr
Opin Immunol 2009; 21(3):308–13.
54. Vellozzi C, Mitchell T, Miller E, Casey CG, Eidex RB, Hayes EB.
Yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease (YEL–AVD)
and corticosteroid therapy: eleven United States cases, 1996–2004.
Am J Trop Med Hyg 2006; 75(2):333–6.
55. Monath TP, Cetron MS, McCarthy K, Nichols R, Archambault WT,
Weld L, et al. Yellow fever 17D vaccine safety and immunogenicity
in the elderly. Hum Vaccin 2005; 1(5):207–14.
56. Bruyand M, Receveur MC, Pistone T, Verdiere CH, Thiebaut R,
Malvy D. Yellow fever vaccination in non-immunocompetent
patients. Med Mal Infect 2008; 38(10):524–32.
57. Whittembury A, Ramirez G, Hernandez H, Ropero AM,
Waterman S, Ticona M, et al. Viscerotropic disease following
yellow fever vaccination in Peru. Vaccine 2009; 27(43):5974–81.
58. Martin M, Tsai TF, Cropp B, Chang GJ, Holmes DA, Tseng J, et
al. Fever and multisystem organ failure associated with 17D-204
yellow fever vaccination: a report of four cases. Lancet 2001;
358(9276):98–104.
59. Martins RM, Maia MLS, Santos EM, Cruz RLS, Santos PG,
Carvalho SMD, et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing
Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology 2010; 2:178–83.
60. Hayes EB. Is it time for a new yellow fever vaccine? Vaccine
2010; 28(51):8073–6.
61. Lindsey NP, Schroeder BA, Miller ER, Braun MM, Hinckley AF,
Marano N, et al. Adverse event reports following yellow fever
vaccination. Vaccine 2008; 26(48):6077–82.
62. Vasconcelos PF, Luna EJ, Galler R, Silva LJ, Coimbra TL,
Barros VL, et al. Serious adverse events associated with yellow
fever 17DD vaccine in Brazil: a report of two cases. Lancet 2001;
358(9276):91–7.
63. Scheinberg M, Guedes-Barbosa LS, Mangueira C, Rosseto EA,
Mota L, Oliveira AC, et al. Yellow fever revaccination during
infliximab therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62(6):
896–8.
64. Kavanaugh A. Infection prophylaxis in antirheumatic therapy:
emphasis on vaccination. Curr Opin Rheumatol 2009; 21(4):
419–24.
65. Oliveira ACV ML, Santos-Neto LL, Tauil PL. What a
Rheumatologist needs to know about yellow fever vaccine. Rev
Bras Reumatol [In Press]. 2012
66. Heijstek MW, Pileggi GC, Zonneveld-Huijssoon E, Armbrust W,
Hoppenreijs EP, Uiterwaal CS, et al. Safety of measles, mumps
and rubella vaccination in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum
Dis 2007; 66(10):1384–7.
67. Borte S, Liebert UG, Borte M, Sack U. Efficacy of measles, mumps
and rubella revaccination in children with juvenile idiopathic
arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology
(Oxford) 2009; 48(2):144–8.
23
20/03/2013 16:25:50
ARTIGO ORIGINAL
Prevalência da síndrome de Sjögren primária em
importante área metropolitana no Brasil
Valéria Valim1, Eliana Zandonade2, Ana Maria Pereira3, Odvaldo Honor de Brito Filho4,
Erica Vieira Serrano3, Carlos Musso5, Raquel Altoé Giovelli6, Rozana Mesquita Ciconelli7
RESUMO
Não há estudo anterior sobre a prevalência de síndrome de Sjögren (SS) no Brasil. O objetivo deste estudo foi avaliar
a prevalência de SS na população geral de Vitória, estado do Espírito Santo, Brasil. Trata-se de estudo epidemiológico,
observacional e transversal com 1.205 indivíduos randomizados, cujas idades variaram de 18 a 65 anos, residentes em
Vitória. Os indivíduos foram triados para xerostomia e xeroftalmia por meio de entrevista domiciliar. Aqueles com sintomas
“sicca” foram convidados a comparecer ao hospital para realizar avaliação médica adicional, avaliação do fluxo salivar
não estimulado, teste de Schirmer I, exame de sangue e biopsia de glândula salivar labial menor. Os sintomas “sicca”
foram identificados em 18% (217 indivíduos) da amostra. Dos 217 indivíduos com sintomas “sicca”, 127 (58%) estavam
disponíveis para exame. Nessa amostra, 61,7% eram mulheres e 46,8% usavam medicação. A síndrome “sicca” foi confirmada em 12% deles por pelo menos um exame (fluxo salivar ou teste de Schirmer I). Dois pacientes (0,17%) preencheram
quatro critérios classificatórios americano-europeus (95% IC = 0,020–0,5983).
Palavras-chave: síndrome de Sjögren primária, prevalência, biopsia de glândula salivar menor, epidemiologia.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A síndrome de Sjögren primária (SSp) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada não apenas por infiltrado
linfocítico nas glândulas exócrinas, mas também por seu
efeito em alguns órgãos, como pulmões e rins, nos nervos e
no sangue.1 Seu sintoma usual é a secura de boca e olhos.2
Embora a SSp seja uma das doenças autoimunes mais comuns, é pouco diagnosticada, uma vez que queixas de secura
não são sistematicamente investigadas por médicos.3
Estudos sobre a prevalência da SSp mostraram resultados
diferentes, que variaram de 0,04% a 4,8%.4–14 Tais diferenças
podem ser explicadas pelo uso de diferentes critérios diagnósticos, exames e valores de referência para avaliar a disfunção das
glândulas lacrimais e salivares. Outra razão poderia ser o fato
de que muitos estudos foram realizados em países diferentes,
inclusive alguns em populações específicas.
Ao longo dos anos, muitos critérios diagnósticos diferentes foram propostos, como os seguintes: de Boston (1965);
Japonês (1971); de San Francisco (1975); de Copenhague
(1976); de San Diego (1986); Grego (1986); e Europeus
(1993). Os critérios aceitos atualmente são os do Grupo de
Consenso Americano-Europeu de 2002.15 As principais contribuições e diferenças desses critérios incluem: os Critérios
de San Francisco, que propuseram critérios histológicos para
biopsia salivar; os Critérios de San Diego, que incluíram os
autoanticorpos SS-A e/ou SS-B como critérios necessários;
os Critérios Europeus, que incluíram anticorpo antinuclear,
fator reumatoide e biópsia de glândula lacrimal. Em geral,
Recebido em 28/04/2012. Aprovado em 14/08/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Projeto PRONUCLEAR - Sociedade Brasileira de Reumatologia.
Serviço de Reumatologia, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário, Universidade Federal do Espírito Santo – UFES.
1. Doutora em Reumatologia, Universidade Federal de São Paulo – Unifesp; Professora Adjunta, Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal do
Espírito Santo – UFES; Chefe do Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário, UFES
2. Doutora em Estatística, Universidade de São Paulo – USP; Professora Associada, Departamento de Estatística, UFES
3. Mestre em Saúde Pública, UFES
4. Cirurgião Denstista, UFES
5. Doutor em Patologia, USP; Patologista, Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes; Professor Adjunto, UFES; Professor, Universidade Vila Velha
6. Mestranda em Medicina, UFES
7. Doutora em Reumatologia, Unifesp; Professora Livre-Docente de Reumatologia, Unifesp
Correspondência para: Valéria Valim. Rua Almirante Soido, 271, Torre 1/501, Praia de Santa Helena. CEP: 29055-020. Vitória, ES, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
RBR 53(1).indb Miolo29
29
20/03/2013 16:25:51
Valim et al.
os critérios desenvolvidos pelo Comitê Científico Americano
consideraram exames específicos e objetivos, como biopsia e
títulos de autoanticorpos. Por outro lado, os Critérios Europeus
enfatizaram os sintomas clínicos de secura. Com base nos
Critérios Europeus, foi possível classificar indivíduos com
apenas sintomas “sicca” e exames de disfunção lacrimal e
salivar como SS. Os critérios de classificação americano europeus mantiveram as mesmas questões clínicas e exames
para disfunção glandular para a triagem da secura. Além disso,
para fazer o diagnóstico, era necessário biopsia positiva ou
presença de anti-SS-A/SS-B.15
Utilizando-se os critérios europeus preliminares,16 a
prevalência estimada em mulheres de comunidade rural na
Grécia foi de 0,6%.4 Resultados semelhantes foram encontrados na Eslovênia (0,6%) e na Dinamarca (0,6%–2,1%).10,11
Utilizando-se os critérios de Copenhague, a prevalência foi
de 2,7% na Suécia e 0,7% na China.6,12 Em estudo conduzido
nos EUA por Hochberg (1996), a prevalência foi de 0,04%
para indivíduos com idade entre 65 e 84 anos. Essa taxa baixa resulta da utilização de autoanticorpos para classificar os
pacientes.13 Em outros estudos, a prevalência de SS variou de
2% a 4,8%.5,12,15 No Reino Unido, a prevalência foi estimada
em 3%–4%, utilizando-se os critérios europeus preliminares.8
Ao usar o Consenso Americano-europeu, a prevalência variou
de 0,1% a 0,4%.9
Como não houve estudo anterior sobre a prevalência
de SS no Brasil, este estudo teve por objetivo determinar
a prevalência de SSp em cidade brasileira, usando amostra
randomizada.
MATERIAL E MÉTODOS
Trata-se de estudo epidemiológico, observacional e transversal com 1.205 pacientes randomizados, cujas idades variaram
de 18 a 65 anos, residentes em Vitória, capital do estado do
Espírito Santo, localizado na região sudeste do Brasil. Vitória
é uma ilha, com área de 93.381 km2, rodeada por manguezais,
sendo 40% montanhosa com clima tropical e temperatura média anual de 23°C. Em 2010, sua população era de 320.156 habitantes, sendo 95% dos adultos alfabetizados. Há mistura de
diferentes grupos étnicos no Brasil, incluindo índios, negros
e caucasianos (portugueses, franceses, alemães e italianos).
A amostra foi proporcional aos dados do censo demográfico de 2000 do Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE). Foi uma amostra probabilística, por
conglomerados, múltiplos estágios em estratos homogêneos,
sendo o domicílio a unidade amostral. Na definição de classe socioeconômica, a renda mensal do chefe da família foi
30
RBR 53(1).indb Miolo30
expressa nas seguintes faixas com base no salário mínimo
(SM): até 2 SM (US$ 318,00); de 2 a 5 SM (US$ 318,00
a 795,00); de 5 a 10 SM (US$ 795,00 a 1.590,00); e
acima de 10 SM (US$ 1.590,00). A média obtida foi de
7,5 SM (US$ 1.193,18), com desvio-padrão de 4,55 SM
(US$ 723,86). Adotou-se tamanho amostral proporcional à
população. Considerando-se o tamanho da população como
infinito (grande), precisão desejada de 0,7% e um nível de
significância de 5%, o tamanho da amostra foi calculado como
1.158 indivíduos. Ao final do estudo, o intervalo de confiança
foi calculado com base no resultado obtido.
Durante a primeira parte do estudo, visitas domiciliares
aleatórias foram realizadas. Seis perguntas-padrão (sintomas
“sicca”) dos critérios de classificação americano-europeus
foram feitas.15 Os entrevistadores eram alunos de graduação
de cursos da área da saúde, treinados.
Os domicílios foram escolhidos aleatoriamente de acordo
com os seguintes critérios: domicílios localizados na parte
direita extrema do mapa, no lado direito da rua, tendo-se
observado o sentido horário, sempre à direita, com intervalo
de três casas entre as visitadas. A escolha da pessoa da casa
em participar da entrevista também foi aleatória no que diz
respeito a gênero, idade e data de nascimento.
Na segunda fase, todos os pacientes foram avaliados
por reumatologista. Os seguintes exames complementares
foram realizados para investigar doença reumática: teste de
Schirmer; fluxo salivar não estimulado; pesquisa de fator reumatoide, fator antinuclear (FAN), anti-SS-A/Ro e anti-SS-B/La;
e biopsia de glândula salivar labial. Pacientes com testes HIV/
HTLV positivos e linfoma foram excluídos.
O fluxo salivar total não estimulado em 15 minutos foi
coletado pela manhã (8–10 h) e armazenado em recipientes
plásticos limpos. A amostra foi pesada em balança de precisão.
Considerou-se que havia 1 mg de saliva em cada 1 mL coletado. Os pacientes foram instruídos a não comer nem beber
alimentos com cafeína, não fumar e não mascar chiclete no dia
do exame. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 °C e
30 ºC, e o ar condicionado, desligado.
Amostras de sangue foram coletadas e armazenadas a
−20 ºC para a pesquisa de autoanticorpos, vírus C e HIV. Todos
os indivíduos foram submetidos à biopsia de glândula salivar
labial.17 As glândulas salivares foram fixadas em formol até o
exame histopatológico ser realizado por patologista especializado. Nas glândulas salivares menores (obtidas por meio da
mucosa de aparência normal), a presença de sialadenite focal
linfocítica, com escore de foco ≥ 1, definido como o número de
focos linfocíticos (contendo mais de 50 linfócitos) por 4 mm2
de tecido glandular, foi considerado como SS. Pacientes que
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
20/03/2013 16:25:51
Prevalência da síndrome de Sjögren primária em importante área metropolitana no Brasil
apresentavam secura de olhos ou de boca, além de positividade
para autoanticorpos (SS-A ou SS-B) ou escore de foco ≥ 1, foram considerados portadores de SS. Além disso, pacientes que
atendiam a quatro dos seis critérios foram classificados como
portadores de SS de acordo com os critérios de classificação
americano-europeus.15
As características da população foram descritas. O teste do
qui-quadrado foi utilizado para comparar pacientes com e sem
sintomas de secura. Para as variáveis quantitativas, utilizou-se
o teste t de Student. Para as variáveis com distribuição não
normal, utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Para todos os
testes, adotou-se o nível de significância de 5%. Utilizou-se o
teste de Kolmogorov-Smirnoff para a avaliação de dados de
distribuição normal.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
da Universidade Federal do Espírito Santo. Todos os participantes foram informados a respeito da pesquisa e assinaram o
consentimento livre e informado.
RESULTADOS
Um total de 1.205 indivíduos foram entrevistados, sendo representativos da população geral de Vitória. Todos aceitaram
responder ao questionário e completar a primeira fase do estudo
(Figura 1). Na amostra estudada, 50,8% eram mulheres, 45,3%
casados, 47,5% caucasianos, e a idade média foi de 36,2 ± 13,6
anos (Tabela 1). Após triagem domiciliar para síndrome “sicca”, 18% (217) dos participantes apresentavam secura oral ou
dos olhos. A queixa mais comum foi a sensação de presença de
areia nos olhos seguida por boca seca. Dos 217 indivíduos, 58%
(127) foram avaliados pelo teste de Schirmer, sialometria com
fluxo salivar total não estimulado, exame de sangue e biopsia
de glândula salivar labial menor. Seguem-se alguns motivos
para a não realização dos exames: esquecimento, mudança de
endereço, falta de tempo e desistência dos exames. Apenas um
dos pacientes negou submeter-se a todos os exames.
Na tentativa de entender qualquer viés que pudesse ter ocorrido, os 90 indivíduos com sintomas de secura que não estavam
disponíveis para os exames (segunda fase do estudo) foram
comparados aos 127 que se submeteram aos exames, incluindo
a biopsia de glândula salivar labial. Os participantes que se
apresentaram para os exames eram mais velhos (44,77 ± 13,1
vs. 36,1 ± 13,5; P = 0,001; teste t). Nenhuma outra diferença
estatística foi encontrada (Tabela 2).
Pelo menos um teste para secura foi positivo em 12% dos
participantes. Secura ocular sem manifestação oral foi observada em 41,1% dos participantes, enquanto secura oral isolada
foi observada em apenas 24,4%.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
RBR 53(1).indb Miolo31
Na análise final, dois pacientes preencheram pelo menos
quatro critérios e puderam ser classificados como portadores
de SS de acordo com os critérios de classificação americano europeus. Portanto, observou-se prevalência de 0,17%
(IC = 0,0201–0,05983) (Figura 1). Tais pacientes eram não
brancas e casadas, tendo uma 41 anos de idade e a outra, 46.
Uma delas usava medicação, e nenhuma das duas apresentava
comorbidades (Tabela 3).
1.205 indivíduos entrevistados
(visitas domiciliares)
217 com sintomas
“sicca” (18%)
988 sem qualquer
sintoma “sicca” (82%)
127 incluídos na 2ª fase e submetidos
a exames complementares inclusive
biopsia labial (58%)
2 pacientes
atenderam a pelo
menos 4 critérios
90 não submetidos a biopsia
labial e outros exames
0,17% classificados como tendo a
síndrome de Sjögren de acordo com
os critérios americano-europeus
Figura 1
Fluxograma da amostra.
Tabela 1
Características demográficas da amostra
Variável
Categoria
Número
%
Gênero
Feminino
Masculino
614
591
51,0
49,0
Etnia*
Caucasiana
Negra
Índigena
Miscigenada
554
207
2
403
47,5
17,8
0,2
34,6
Estado civil*
Solteiro
Casado
Viúvo
Divorciado
513
534
42
90
43,5
45,3
3,6
7,6
Classe social*
A
B
C
D
359
322
445
60
30,3
27,2
37,5
5,0
Variável
Média
DP
Mín–Máx
Idade
36,2
13,6
18–65
n = 1.205. As diferenç as correspondem à perda de informaç ã o. D P = desvio-padrã o.
31
20/03/2013 16:25:51
Valim et al.
Tabela 2
Comparações de dados demográficos e sintomas “sicca” entre indivíduos que se submeteram aos exames na segunda fase e
aqueles que não participaram da segunda fase
Variável
Categoria
Gênero
Não participantes da 2a fase
Testes realizados
P*
n
Col %
n
Col %
Feminino
Masculino
57
35
62
38
79
45
63,7
36,3
0,903
Etnia
Caucasiana
Negra
Miscigenada
34
24
33
37,4
26,4
36,3
51
21
47
42,9
17,6
39,5
0,307
Estado civil
Solteiro
Casado
Viúvo
Divorciado
24
52
7
8
26,4
57,1
7,7
8,8
49
61
6
5
40,5
50,4
5
4,1
0,115
- Você apresentou secura persistente e
perturbadora nos olhos diariamente, por
mais de 3 meses?
- Você tem sensação recorrente de presença
de areia nos olhos?
- Você usa lágrimas artificiais mais de 3 vezes
por dia?
- Você apresentou sensação de boca seca
diariamente por mais de 3 meses?
- Você apresentou inchaço recorrente ou
persistente das glândulas salivares a3?
- Você bebe líquidos com frequência para
ajudar a engolir comida seca?
35
37,6
38
30,6
0,281
29
31,2
48
38,7
0,251
13
14
16
12,9
0,818
48
51,6
55
48,4
0,289
5
5,4
7
5,7
0,920
19
20,4
30
24,4
0,512
Sintomas “sicca”
(Resposta ‘Sim’)
*T este do qui-quadrado.
Tabela 3
Critérios classificatórios para síndrome de Sjögren
Número de critérios Olhos secos
Boca seca
Teste de Schirmer Fluxo salivar
Medicamentos
Ro/La
≥ 1 foco escore/4 mm2
4
Sim
Sim
Pos
4,269
Sim
Neg
Sim
4
Sim
Sim
Pos
2,868
Não
Neg
Sim
M edicamentos = anti-hipertensivos, antidepressivos, diuréti cos. Teste de Schirmer (mm/5 min); fl uxo salivar (mL/ 15 min).
DISCUSSÃO
Este estudo forneceu os primeiros dados brasileiros sobre a
prevalência de SSp. O Brasil tem dimensões continentais, o
que dificulta a aplicação dessa metodologia e desse desenho
em todos os seus estados. A mistura dos grupos étnico-raciais
de Vitória representa as principais etnias da população
brasileira.
Muitos estudos foram realizados em diferentes países,
incluindo populações específicas, como idosos e pacientes
de ambulatórios de reumatologia.4−9,13,14 No entanto, não
havia nenhum estudo anterior na população brasileira. Os
estudos de prevalência mostraram diferentes resultados. A
grande variabilidade pode ser explicada por diferenças nos
fatores genéticos e ambientais, mas primariamente pode
também refletir diferenças na metodologia. A prevalência
32
RBR 53(1).indb Miolo32
encontrada de 0,17% está de acordo com a encontrada em
outros estudos que utilizaram os critérios de classificação
americano-europeus.9
Muitos critérios classificatórios para SS foram propostos,
modificados e revisados antes e durante simpósios internacionais em Copenhague em 1986.13 Hoje, a despeito de algumas
limitações, o Consenso Americano-Europeu é usado amplamente para classificar SS.15 Tais critérios incluem secura oral
e ocular em associação com sialadenite ou positividade para
autoanticorpos (SS-A/Ro e SS-B/La).
Na amostra, apenas dois indivíduos preencheram pelo menos quatro critérios classificatórios de SS. Talvez pacientes
com três ou dois critérios, incluindo biopsia labial positiva,
possam ser classificados como portadores de SS no futuro.
O rigor em exigir quatro critérios para o diagnóstico de SSp,
de acordo com o Consenso Americano-Europeu, pode ter
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
20/03/2013 16:25:51
Prevalência da síndrome de Sjögren primária em importante área metropolitana no Brasil
excluído casos mais leves, atípicos e iniciais da doença. Esse
rigor, um início insidioso da doença e o amplo espectro de
manifestações clínicas sistêmicas podem ter subestimado a
prevalência da síndrome.
A não realização de todos os exames complementares
incluídos no Consenso Americano-Europeu foi uma limitação
deste estudo. É possível que indivíduos com teste de Schirmer
negativo ou fluxo salivar normal apresentem outros testes para
secura positivos, como Rose Bengal, cintilografia e sialografia. Fluxo salivar não estimulado e teste de Schirmer foram
escolhidos por serem de fácil execução e baixo custo. Além
disso, esses testes mostraram boa correlação e sensitividade
para o diagnóstico de SS.18
Entre os entrevistados sem sintomas de secura (988 de
1205), poderia ser possível encontrar SS, uma vez que a
síndrome “sicca” pode não estar presente na SS precoce e
em pacientes com predominância de sintomas sistêmicos.
Entretanto, tal dificuldade relaciona-se a aspectos da SS e
limitação dos critérios classificatórios, explicando como é
difícil conduzir ensaios clínicos randomizados.
Outra limitação deste estudo foi que apenas 58% dos indivíduos entrevistados participaram da segunda fase do estudo,
isto é, submeteram-se à biopsia de glândula salivar e pesquisa
de autoanticorpos. A prevalência de SS, considerando-se
apenas os participantes da segunda fase que se apresentaram
para os exames complementares, pode ter resultado em uma
subavaliação da SS na população como um todo. Essa limitação também está presente em outros estudos.5–9 Os indivíduos
que se submeteram aos exames eram mais velhos que aqueles
que não participaram da segunda fase deste estudo. Talvez os
indivíduos mais idosos sejam mais responsáveis ou entendam
melhor a importância deste estudo. Além disso, é possível
e esperado que aqueles que não participaram apresentassem
grau de secura menor. Por isso acreditamos que a prevalência
não seria tão maior se todos os indivíduos com secura fossem
incluídos na segunda fase deste estudo.
Estudos anteriores falharam em determinar as alterações
histológicas, pois muitos pacientes recusaram se submeter
à biopsia.4–14 No entanto, a não concordância com exames
invasivos é comum em grandes estudos populacionais. Um
aspecto positivo deste estudo foi que a biopsia foi realizada
em todos os participantes com secura, que retornaram para
os exames, e não apenas naqueles com testes positivos para
disfunção glandular ou positivos para os autoanticorpos.
Concluindo, a prevalência de SSp, de acordo com os
critérios americano-europeus, em Vitória, Espírito Santo,
Brasil, foi de 0.17%. É possível que tal prevalência tenha
sido subestimada.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
RBR 53(1).indb Miolo33
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Kassan SS, Moutsopoulos HM. Clinical manifestations and
early diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arch Intern Med 2004;
164(12):1275–84.
2.
Daniels TE, Whitcher JP. Association of patterns of labial salivary
gland inflammation with keratoconjunctivitis sicca: analysis of 618
patients with suspected Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1994;
37(6):869–77.
3.
Valim V. Avaliação da Prevalência de Síndrome Seca em pacientes
procedentes do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário
Cassiano Antônio De Moraes [abstract]. Rev Bras Reumatol 2003;
43:s39 (abstract PO 143).
4.
Dafni UG, Tzioufas AG, Staikos P, Skopouli FN, Moutsopoulos HM.
Prevalence of Sjögren’s syndrome in a closed rural community. Ann
Rheum Dis 1997; 56(9):521–5.
5.
Sánchez-Guerrero J, Pérez-Dosal MR, Cárdenas-Velázques F,
Pérez-Reguera A, Celis-Aguilar E, Soto-Rojas AE, et al. Prevalence
of Sjögren’s syndrome in ambulatory patients according to the
American-European Consensus Group criteria. Rheumatology
2005; 44(2):235–40.
6.
Zhang NZ, Shi CS, Yao QP, Pan GX, Wang LL, Wenet ZX, et al.
Prevalence of primary Sjögren’s syndrome in China. J Rheumatol
1995; 22(4):659–61.
7.
Drosos AA, Andonopoulos AP, Costopoulos JS, Papadimitriou CS,
Moutsopoulos HM. Prevalence of primary Sjögren’s syndrome in an
elderly population. Br J Rheumatol 1988; 27(2):123–7.
8.
Thomas E, Hay EM, Hajeer A, Silman AJ. Sjögren’s syndrome: a
community-based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol
1998; 37(10):1069–76.
9.
Bowman SJ, Ibrahim GH, Holmes G, Hamburger J, Ainsworth JR.
Estimating the prevalence among Caucasian women of primary
Sjögren’s syndrome in two general practices in Birmingham, UK.
Scand J Rheumatol 2004; 33(1):39–43.
10. Tomsic M, Logar D, Grmek M, Perkovic T, Kveder T. Prevalence of
Sjögren’s syndrome in Slovenia. Rheumatology 1999; 38(2):164–70.
11. Bjerrum KB. Keratoconjunctivitis sicca and primary Sjögren’s
syndrome in a Danish population aged 30–60 years. Acta Opthalmol
Scand 1997; 75(3):281–6.
12. Jacobsson LT, Axell TE, Hansen BU, Henricsson VJ, Larsson A,
Lieberkind K, et al. Dry eyes or mouth. An epidemiological study
in Swedish adults, with special reference to primary Sjögren’s
syndrome. J Autoimmun 1989; 2(4):521–7.
13. Hochberg MC. The prevalence of dry eye, dry mouth, autoimmunity
and primary Sjögren’s syndrome in the general population [Abstract].
Arthritis Rheum 1996; 39:S66.
14. Whaley K, Williamson J, Wilson T, McGavin DD, Hughes GR,
Hughes H. Sjögren’s syndrome and autoimmunity in a geriatric
population. Age Ageing 1972; 1(4):197–206.
15. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander
EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome:
a revised version of the European criteria proposed by the AmericanEuropean Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61(6):554–8.
33
20/03/2013 16:25:51
Valim et al.
16. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, Balestrieri G, Bencivelli
W, Bernstein RM, et al. Preliminary criteria for the classification
of Sjögren’s syndrome. Results of a prospective concerted action
supported by the European Community. Arthritis Rheum 1993;
36(3):340–7.
34
RBR 53(1).indb Miolo34
17. Langerman AJ, Blair EA, Sweiss NJ, Taxy JB. Utility of lip biopsy
in the diagnosis and treatment of Sjögren’s syndrome. Laryngoscope
2007; 117(6):1004–8.
18. Strickland RW, Tesar JT, Berne BH, Hobbs BR, Lewis DM,
Welton RC. The frequency of sicca syndrome in an elderly female
population. J Rheumatol 1987; 14(4):766–71.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):24–34
20/03/2013 16:25:51
ARTIGO ORIGINAL
Frequência de disfunção sexual em
mulheres com doenças reumáticas
Clarissa de Castro Ferreira1, Licia Maria Henrique da Mota2, Ana Cristina Vanderley Oliveira1,
Jozélio Freire de Carvalho3, Rodrigo Aires Corrêa Lima4, Cezar Kozak Simaan5, Francieli de Sousa Rabelo6,
José Abrantes Sarmento7, Rafaela Braga de Oliveira7, Leopoldo Luiz dos Santos Neto8
RESUMO
Objetivo: Pesquisar a prevalência de disfunção sexual em mulheres com as seguintes doenças reumáticas: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose sistêmica, síndrome antifosfolípide e fibromialgia acompanhados no
Ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário de Brasília e do Hospital das Clínicas da Universidade de São
Paulo. Métodos: Utilizou-se o índice de função sexual feminina (Female Sexual Function Index – FSFI), questionário
que contém 19 itens que avaliam 6 domínios: desejo sexual, excitação sexual, lubrificação vaginal, orgasmo, satisfação
sexual e dor. Resultados: Foram avaliadas 163 pacientes. A média de idade foi de 40,4 anos. A prevalência de disfunção
sexual foi de 18,4%, porém 24,2% das pacientes não apresentaram atividade sexual nas últimas 4 semanas. Entre os
subgrupos, as pacientes com fibromialgia e esclerose sistêmica foram as com maior índice de disfunção sexual (33%).
Se excluirmos as pacientes sem atividade sexual, a taxa de disfunção sobe para 24,2%. Conclusão: A prevalência de
disfunção sexual encontrada neste estudo foi menor em relação à literatura. Entretanto, 24,2% das pacientes entrevistadas
negaram atividade sexual nas últimas 4 semanas, o que pode ter contribuído para o baixo índice de disfunção sexual.
Palavras-chave: sexualidade, disfunção sexual, doenças reumáticas, qualidade de vida, comportamento sexual.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A sexualidade é parte da vida humana e da qualidade de vida,
além de ser uma das questões responsáveis pelo bem-estar individual. Não se refere apenas ao ato sexual em si, mas a todo
o espectro que vai desde a autoimagem e a valorização do “eu”
até a relação com o outro. Uma atividade sexual adequada inclui
passar pelas fases de excitação sexual até o relaxamento, com
prazer e satisfação.1
A disfunção sexual é a alteração em uma fase da atividade
sexual que pode culminar em frustração, dor e redução dos
intercursos sexuais.2 Alguns estudos mostram uma prevalência
na população geral de até 40% das mulheres.3 Sabe-se que as
doenças crônicas exercem influência na qualidade da vida sexual,
porém seu efeito é pouco estudado, e a disfunção sexual, pouco
diagnosticada.2 Isso se deve a dois motivos: tanto as pacientes
deixam de relatar, por vergonha ou frustração, quanto os médicos
pouco questionam suas pacientes a esse respeito.3,4
Ao serem questionados, os profissionais de saúde alegam
pouco tempo de consulta, falta de local privativo nos consultórios e falta de habilidade para discutir o tema. Além disso, há
resistência por parte das pacientes. Recentemente, a Association
Nationale de Défense Contre l’Arthrite Rhumatoïde (Associação
Francesa de Artrite Reumatoide) enviou a seus membros, por
e-mail, um questionário sobre sexualidade. Apenas 38% responderam, e 70% relataram impacto negativo na vida sexual. Setenta
Recebido em 06/12/2011. Aprovado, após revisão, em 13/12/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: FM 030/2010.
Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília – HU-UnB.
1. Médica Reumatologista, Serviço de Clínica Médica, Hospital das Forças Armadas
2. Doutora em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília – FMUnB; Professora Colaboradora de Clínica Médica e do Serviço de
Reumatologia, FMUnB
3. Doutor em Reumatologia; Professor Convidado, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA,
4. Médico Reumatologista, Hospital Universitário de Brasília – HUB-UnB, Hospital de Base do Distrito Federal
5. Mestre em Patologia, UnB; Médico Reumatologista; Professor de Clínica Médica, FMUnB
6. Médica Reumatologista, Secretaria de Saúde do Distrito Federal
7. Residente em Reumatologia, HUB-UnB
8. Doutor em Patologia, UnB; Professor de Clínica Médica, FMUnB
Correspondência para: Licia Maria Henrique da Mota. Campus Universitário Darcy Ribeiro. Universidade de Brasília. Asa Norte. CEP: 70910-900. Brasília, DF,
Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
RBR 53(1).indb Miolo41
41
20/03/2013 16:25:52
Ferreira et al.
e dois por cento afirmaram que nunca haviam conversado com
o médico sobre sexualidade.4
Faltam estudos com a população brasileira que ajudem
a delinear o real impacto das doenças reumáticas na função
sexual. Há necessidade de conhecer a extensão do problema
para que se possam oferecer possibilidades terapêuticas, já que
a disfunção sexual é um dos maiores determinantes de redução
de qualidade de vida.
O objetivo do presente estudo foi pesquisar a prevalência de
disfunção sexual em mulheres acompanhadas no Ambulatório
de Reumatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
e do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo
(HC-FMUSP) com as seguintes doenças reumáticas: lúpus
eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide (AR), esclerose
sistêmica (ES), síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) e
fibromialgia (FM).
PACIENTES E MÉTODOS
Foram estudadas 163 mulheres atendidas no Ambulatório
de Reumatologia do HUB e no HC-FMUSP (pacientes com
SAF). As mulheres apresentavam diagnóstico de AR, LES,
ES, FM e SAF.
Para avaliar a presença de disfunção sexual, utilizou-se o
índice de função sexual feminina (Female Sexual Function
Index – FSFI) obtido por meio do questionário proposto por
Rosen et al.,5,6 amplamente utilizado em vários países e validado para o português7 (Tabela 1). Esse questionário contém 19
itens que avaliam 6 domínios: desejo sexual, excitação sexual,
lubrificação vaginal, orgasmo, satisfação sexual e dor. Ao final,
tem-se um escore total, que é a soma do escore de cada domínio
multiplicado por um fator que equaliza a influência de cada um.
Valores ≤ 26 indicam disfunção sexual.
Tabela 1
Índice de função sexual feminina (FSFI)
Instruções
Este questionário pergunta sobre sua vida sexual durante as últimas 4 semanas. Por favor, responda às questões da forma mais honesta e clara possível.
Suas respostas serão mantidas em absoluto sigilo. Para responder às questões, use as seguintes definições:
Atividade sexual: pode incluir afagos, carícias preliminares, masturbação (“punheta”/“siririca”) e ato sexual.
Ato sexual: definido quando há penetração (entrada) do pênis na vagina.
Estímulo sexual: inclui situações como carícias preliminares com um parceiro, autoestimulação (masturbação) ou fantasia sexual (pensamentos).
Desejo sexual ou interesse sexual: sentimento que inclui querer ter atividade sexual, sentir-se receptiva a uma iniciativa sexual de um(a) parceiro(a)
e pensar ou fantasiar sobre sexo.
Excitação sexual: sensação que inclui aspectos físicos e mentais. Pode incluir sensações como calor ou inchaço dos genitais, lubrificação
(sentir-se molhada/“vagina molhada”/“tesão vaginal”) ou contrações musculares.
ASSINALE APENAS UMA ALTERNATIVA POR PERGUNTA
Nome:
Registro:
PERGUNTAS
1) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes) você se
sentiu sexualmente excitada durante a atividade sexual ou ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca de metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
2) Nas últimas 4 semanas, como você classificaria seu grau de
excitação sexual durante a atividade ou ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito alto.
3. Alto.
4. Moderado.
5. Baixo.
6. Muito baixo ou absolutamente nenhum.
3) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes) você
sentiu desejo ou interesse sexual?
1. Quase sempre ou sempre.
2. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
3. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
4. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
5. Quase nunca ou nunca.
42
RBR 53(1).indb Miolo42
4) Nas últimas 4 semanas, como você avalia o seu grau de desejo ou
interesse sexual?
1. Muito alto.
2. Alto.
3. Moderado.
4. Baixo.
5. Muito baixo ou absolutamente nenhum.
5) Nas últimas 4 semanas, como você avalia o seu grau de segurança
para ficar sexualmente excitada durante a atividade sexual ou ato
sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Segurança muito alta.
3. Segurança alta.
4. Segurança moderada.
5. Segurança baixa.
6. Segurança muito baixa ou sem segurança.
6) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes) você
ficou satisfeita com sua excitação sexual durante a atividade sexual ou
ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
20/03/2013 16:25:52
Frequência de disfunção sexual em mulheres com doenças reumáticas
Tabela 1 (continuação)
Índice de função sexual feminina (FSFI)
7) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes) você
teve lubrificação vaginal (ficou com a vagina “molhada”) durante a
atividade sexual ou ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
14) Nas últimas 4 semanas, o quanto você esteve satisfeita com
a proximidade emocional entre você e seu (sua) parceiro(a) durante a
atividade sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito satisfeita.
3. Moderadamente satisfeita.
4. Quase igualmente satisfeita e insatisfeita.
5. Moderadamente insatisfeita.
6. Muito insatisfeita.
8) Nas últimas 4 semanas, como você avalia sua dificuldade em ter
lubrificação vaginal (ficar com a vagina “molhada”) durante o ato
sexual ou atividades sexuais?
1. Sem atividade sexual.
2. Extremamente difícil ou impossível.
3. Muito difícil.
4. Difícil.
5. Ligeiramente difícil.
6. Nada difícil.
15) Nas últimas 4 semanas, o quanto você esteve satisfeita com o
relacionamento sexual entre você e seu (sua) parceiro(a)?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito satisfeita.
3. Moderadamente satisfeita.
4. Quase igualmente satisfeita e insatisfeita.
5. Moderadamente insatisfeita.
6. Muito insatisfeita.
9) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes) você
manteve a lubrificação vaginal (ficou com a vagina “molhada”) até o
final da atividade ou ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
10) Nas últimas 4 semanas, qual foi sua dificuldade em manter a
lubrificação vaginal (vagina “molhada”) até o final da atividade ou ato
sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Extremamente difícil ou impossível.
3. Muito difícil.
4. Difícil.
5. Ligeiramente difícil.
6. Nada difícil.
11) Nas últimas 4 semanas, quando teve estímulo sexual ou ato sexual,
com que frequência (quantas vezes) você atingiu o orgasmo
(“gozou”)?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
12) Nas últimas 4 semanas, quando você teve estímulo sexual ou ato
sexual, qual foi sua dificuldade em atingir o orgasmo
(clímax/“gozou”)?
1. Sem atividade sexual.
2. Extremamente difícil ou impossível.
3. Muito difícil.
4. Difícil.
5. Ligeiramente difícil.
6. Nada difícil.
13) Nas últimas 4 semanas, o quanto você ficou satisfeita com
sua capacidade de atingir o orgasmo (“gozar”) durante atividade
ou ato sexual?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito satisfeita.
3. Moderadamente satisfeita.
4. Quase igualmente satisfeita e insatisfeita.
5. Moderadamente insatisfeita.
6. Muito insatisfeita.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
RBR 53(1).indb Miolo43
16) Nas últimas 4 semanas, o quanto você esteve satisfeita com
sua vida sexual de um modo geral?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito satisfeita.
3. Moderadamente satisfeita.
4. Quase igualmente satisfeita e insatisfeita.
5. Moderadamente insatisfeita.
6. Muito insatisfeita.
17) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes)
você sentiu desconforto ou dor durante a penetração vaginal?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
18) Nas últimas 4 semanas, com que frequência (quantas vezes)
você sentiu desconforto ou dor após a penetração vaginal?
1. Sem atividade sexual.
2. Quase sempre ou sempre.
3. A maioria das vezes (mais que a metade do tempo).
4. Algumas vezes (cerca da metade do tempo).
5. Poucas vezes (menos da metade do tempo).
6. Quase nunca ou nunca.
19) Nas últimas 4 semanas, como você classificaria seu grau
de desconforto ou dor durante ou após a penetração vaginal?
1. Sem atividade sexual.
2. Muito alto.
3. Alto.
4. Moderado.
5. Baixo.
6. Muito baixo ou absolutamente nenhum.
ESCORES DE AVALIAÇÃO
Domínio
Questões
Variação
do escore
Fator de
Escore
multiplicação mínimo
Escore
máximo
Desejo
1, 2
1–5
0,6
1,2
6,0
Excitação
3, 4, 5, 6
0–5
0,3
0,0
6,0
Lubrificação 7, 8, 9, 10
0–5
0,3
0,0
6,0
Orgasmo
11, 12, 13
0–5
0,4
0,0
6,0
Satisfação
14, 15, 16
0 (ou 1) –5
0,4
0,8
6,0
Dor
17, 18, 19
0–5
0,4
0,0
6,0
43
20/03/2013 16:25:52
Ferreira et al.
Os critérios de inclusão foram os seguintes: mulheres entre
18–69 anos com diagnóstico das doenças específicas (AR,
LES, ES, FM, SAF) realizado por reumatologista segundo os
critérios do American College of Rheumatology e critérios de
Sydney para SAF8–13 e mulheres que já tiveram pelo menos
uma relação sexual na vida. Foram excluídas do trabalho as que
recusaram participar do estudo ou aquelas cujo questionário
não foi completamente preenchido.
Foram coletadas informações demográficas e clínicas das
participantes, como diagnóstico, tempo de doença, idade, religião, escolaridade, estado marital, medicamentos em uso, data
da última menstruação e uso de terapia de reposição hormonal.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade de Brasília.
Análise estatística
Foram descritas as variáveis categóricas pela frequência absoluta
e frequência relativa percentual e as variáveis quantitativas por
média ± desvio-padrão, quando sua distribuição fosse simétrica,
ou pela mediana e intervalo interquartil, quando assimétrica.
de reposição hormonal. Grande parte das pacientes tinha mais
de 7 anos de escolaridade (76%) e apenas 1,2% era analfabeta.
Em relação ao estado marital, 51,5% declararam-se casadas, 21,7% eram solteiras, 13,6% moravam com seus parceiros. Apenas 7,4% eram separadas e 5,6%, viúvas. Para efeito
de estudo, consideramos o grupo de casadas e que moravam
com parceiros como um único grupo, que denominamos união
estável, correspondendo, portanto, a 65,1% das entrevistadas.
A maioria afirmou ser da religião católica (41,2%).
A prevalência de disfunção sexual foi de 18,4%, porém
24,2% das pacientes não apresentaram atividade sexual nas
últimas 4 semanas. Entre os subgrupos, as pacientes com FM
e ES foram as com maior índice de disfunção sexual (33,3%).
Tabela 2
Dados demográficos, ciclo menstrual e medicações de todas
as pacientes estudadas
Total de pacientes
RESULTADOS
Foram selecionadas 181 pacientes, porém 18 foram excluídas
do estudo por marcação errada (5), virgindade (1) e falta de
resposta a qualquer dos itens (12). Das 163 pacientes que permaneceram no estudo, 82 tinham LES; 24, AR; 15, FM; 3, ES;
e 39, SAF (todas as pacientes com SAF primária) (Tabela 2).
A média de idade foi de 40,4 anos. A divisão por grupos de doenças está descrita na Tabela 3. Em relação à menstruação, 46%
apresentavam ciclos menstruais regulares e 28,7% já estavam
na menopausa. Apenas uma paciente estava em uso de terapia
Número da amostra
163 (100%)
Religião
Católica
Evangélica
Batista
Outras ou sem religião
51,5%
23,75%
1,25%
32,7%
Estado marital
União estável
Solteiras
Separadas
Viúvas
65,1%
21,73%
7,45%
5,6%
TRH
0,6%
Ciclos menstruais
46,25%
Menopausa
28,7%
Medicações
3,47
TRH
= terapia de reposiç ão hormonal.
Tabela 3
Dados demográficos, tempo de doença, escolaridade e frequências de disfunção sexual nas diversas doenças reumáticas estudadas
Geral
LES
AR
FM
ES
SAF
Nº pacientes
163 (100%)
82 (50%)
24 (14,7%)
15 (9,2%)
3 (1,8%)
39 (24%)
Média
40,4
36,1
41,2
50,4
45
40,1
Idade (DP)
10,9
10,1
8,5
7,5
—
11,4
Mediana
40
34
40
51
45
40
Tempo de doença (anos)
—
7,6
8,3
6,2
2,5
9,4
Escolaridade
Analfabeta
1 a 7 anos
> 7 anos
1,2%
22,6%
76%
1,2%
15,8%
83%
4,2%
25%
71%
0
60%
40%
0
100%
0
0
15%
85%
Disfunção sexual
18,4%
22%
8,3%
33,3%
33,3%
10,2%
Sem atividade sexual
24,2%
17%
17%
47%
0
36%
D P: desvio-padrão; LE S: lú pus eritematoso sistêm ico; AR: artrite reumatoide; FM : fibromialgia; ES: esclerose sistêm ica; SAF: sí ndrome antifosfolí pide.
44
RBR 53(1).indb Miolo44
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
20/03/2013 16:25:52
Frequência de disfunção sexual em mulheres com doenças reumáticas
As pacientes lúpicas apresentaram 22% de disfunção sexual,
enquanto o grupo de AR teve 8,3% e o grupo de SAF, 10,2%.
Se excluirmos as pacientes sem atividade sexual recente, a
taxa de disfunção sobe para 24,2%.
A média do número de medicamentos por paciente foi de
3,4. As mais utilizadas foram fluoxetina e tricíclicos (18,7%).
O grupo que mais utilizou essas duas medicações foi o da FM,
com 12 pacientes, seguido pelos grupos de LES (7), AR (3)
e ES (2). O escore médio do FSFI das pacientes que estavam
em uso de fluoxetina ou tricíclico foi de 30,4. Quem não
usava essas medicações apresentou escore médio de 19,51.
DISCUSSÃO
As doenças reumáticas podem interferir na função sexual por
fatores relacionados à própria doença ou ao tratamento.1,14 Dor,
rigidez matinal, edema de articulações e fadiga podem tanto levar
à diminuição do interesse sexual quanto dificultar o ato sexual.
Além disso, a baixa autoestima e a imagem negativa do corpo,
que comumente afetam os portadores de doenças reumáticas,
são fatores psicológicos relevantes. As drogas utilizadas no
tratamento também podem causar redução da libido.2,15,16
Existem alguns poucos estudos que analisaram o impacto
das doenças reumáticas na função sexual. Um estudo realizado
em Cleveland, EUA, mostrou menor frequência de atividade
sexual e redução da lubrificação vaginal de pacientes lúpicas em relação às controles.14 As pacientes lúpicas também
referiram aumento no desconforto ou dor vaginal durante o
intercurso, porém drive sexual, motivação, excitação e obtenção do orgasmo foram similares aos controles.14,17
A prevalência de disfunção sexual encontrada neste
estudo foi menor em relação à da literatura. Pesquisas com
portadoras de AR mostram cerca de 50%–60% de impacto
na qualidade de vida sexual.1 Abdel-Nasser et al.18 estudaram 52 mulheres com AR, e mais de 60% relataram desejo
e satisfação sexual diminuídas, além de diminuição na
performance sexual. Ayden et al.1 utilizaram o questionário
FSFI em fibromiálgicas e encontraram 54,2% de disfunção
sexual versus 15,8% dos controles. Entretanto, Impens et
al.19 aplicaram o mesmo questionário em pacientes com ES
e encontraram escore médio de 24, mas com alta taxa de
abstinência sexual (40%).
Em relação à AR, em um estudo egípcio, 60% das pacientes
apresentaram disfunção sexual, das quais 46% relataram perda
ou diminuição da libido. Houve associação com parâmetros
indicativos de atividade de doença.14 A dor articular pode restringir determinadas posições sexuais, principalmente quando
há comprometimento de joelhos e coxofemorais.18 Outros
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
RBR 53(1).indb Miolo45
estudos também mostraram uma tendência a maior disfunção
sexual de pacientes com AR.1,4,14 Neste estudo, encontramos
disfunção sexual em 8,3% das pacientes com AR, o que parece
ser uma cifra inferior a outros trabalhos sobre o tema.
Os parcos estudos com ES mostram redução da atividade sexual devido a fatores psicológicos e físicos, como ressecamento
vaginal e ulcerações.19,20 Além disso, o espessamento cutâneo
pode levar a contraturas articulares, o que pode trazer dificuldades à relação sexual.20 Em nosso estudo, o número de pacientes
avaliadas com ES foi muito pequeno (3 pacientes), o que não
nos permite tirar conclusões mais detalhadas sobre o tema.
Em relação à FM, a depressão parece ser o fator determinante para a disfunção sexual,21 que, nessas pacientes,
manifesta-se principalmente com redução do desejo,21,1 redução
do índice de orgasmos e dor durante o ato sexual.22 Em nosso
trabalho, na análise de subgrupos, o grupo de FM apresentou
a maior taxa de disfunção sexual (33%) e ainda a maior porcentagem de falta de atividade sexual (47%), o que condiz
com o encontrado na literatura. A depressão é bastante comum
na FM, e está associada à redução da libido e da autoestima,
sendo fator importante na disfunção sexual.1
Além disso, o uso de antidepressivos agrava ou contribui
para piorar a qualidade da vida sexual. Há relatos de até 60%
das pacientes tratadas com inibidores da recaptação de serotonina apresentarem disfunção sexual.16 Tricíclicos, inibidores
de recaptação da serotonina e inibidores da monoaminoxidase
são os que mais cursam com redução da libido.15 Neste estudo,
notou-se aumento considerável no escore do FSFI das pacientes
que estavam em uso de fluoxetina e tricíclicos em comparação
àquelas que não usavam (30,4 versus 19,51).
Das pacientes entrevistadas, 24,2% negaram atividade
sexual nas últimas 4 semanas, o que pode ter contribuído para
o baixo índice de disfunção sexual. Provavelmente algumas
dessas pacientes apresentam algum grau de insatisfação ou
dificuldades que podem levar à abstinência ou à redução da
frequência dos intercursos sexuais.
O nível de escolaridade foi alto: 76% com mais de 7 anos
de estudo. Apesar disso, pode ter havido dificuldade para o entendimento do FSFI. Os questionários eram preenchidos pelas
pacientes (exceto em caso de analfabetismo, quando o médico
preenchia as respostas), porém muitas perguntavam o que significava determinado item. Além disso, 17 pacientes foram excluídas
por marcação errada ou falta de resposta a qualquer dos itens.
A qualidade da vida sexual ainda é pouco aferida na consulta médica. Estudos posteriores se fazem necessários para
delinear o impacto da doença sobre a sexualidade e permitir
a conscientização do reumatologista sobre a importância de
discutir tais questões com suas pacientes.
45
20/03/2013 16:25:52
Ferreira et al.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Tristano AG. The impact of rheumatic diseases on sexual function.
Rheumatol Int 2009; 29:853–60.
2. Clayton A, Ramamurthy S. The impact of physical illnesses on sexual
dysfunction. Adv Psychosom Med 2008; 29:70–88.
3. Lara LAS, Silva ACJRS, Romão APMS, Junqueira FRR. Abordagem
das disfunções sexuais femininas. Rev Bras Ginecol Obstet 2008;
30:312–21.
4. Perdriger A, Solano C, Gossec L. Why should rheumatologists evaluate
the impact of rheumatoid arthritis on sexuality? J Bone Spine 2010;
77:493–5.
5. Rosen R, Brown C, Heiman J, Leiblum S, Meston C, Shabsigh R,
et al. The female sexual function index (FSFI): a multidimensional
self-report instrument for the assessment of female sexual function. J
Sex Marital Ther 2000; 26:191–208.
6. Wiegel M, Meston C, Rosen R. The female sexual function index
(FSFI):cross-validation and development of clinical cutoff scores. J
Sex Marital Ther 2005; 31:1–20
7. Pacagnella RC, Martinez EZ, Vieira EM. Validade de construto de uma
versão em português do Female Sexual Function Index. Cad Saúde
Pública 2009; 25(11):2333–44.
8. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology
revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 1997; 40:1725.
9. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C,
Goldenberg DL, et al. The American College of Rheumatology 1990
criteria for the classification of fibromyalgia: report of the multicenter
criteria commitee. Arthritis Rheum 1990; 33:160–72.
10. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, Mcshane DJ, Fries JF,
Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1998; 31:315–24.
46
RBR 53(1).indb Miolo46
11. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd,
et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis Rheum
2010; 62:2569–81.
12. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism
Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee.
Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis
(scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23:581–90.
13. Myakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R,
et al. International consensus statement on an update of the classification
criteria for definite antiphospholid syndrome (APS). J Thromb
Haemostat 2006; 4:295-306.
14. Ǿstensen M. New insights into sexual function and fertility in rheumatic
diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18:219–232.
15. Rothschild AJ. Sexual side effects of antidepressants. J Clin Psychiatry
2000; 61(Suppl 11):28–36.
16. Lee KU, Lee YM, Nam JM, Lee HK, Kweon YS, Lee CT,
et al. Antidepressant-induced sexual dysfunction among newer
antidepressants in a naturalistic setting. Psychiatry Investig 2010;
7:55–9.
17. Araújo DB, Borba EF, Abdo CHN, Souza LA, Goldstein-Schainberg C,
Chahade WH, et al. Função sexual em doenças reumáticas. Acta
Reumatol Port 2010; 35:16–23.
18. Abdel-Nasser AM, Ali EI. Determinants of sexual disability and
dissatisfaction in female patients with rheumatoid arthritis. Clin
Rheumatol 2006, 25:822–30.
19. Impens AJ, Rothman J, Schiopu E, Cole JC, Dang J, Gendrano N, et
al. Sexual activity and functioning in female scleroderma patients. Clin
Exp Rheumatol 2009; 27:S38–S43.
20. Schouffoer AA, van der Marel J, Ter Kuile MM, Weijenborg PT,
Voskuyl A, Vliet Vlieland CW, et al. Impaired sexual function in
women with systemic sclerosis: a cross-sectional study. Arthritis
Rheum 2009; 15:1601–8.
21. Orellana C, Gratacós J, Galisteo C, Larrosa M. Sexual dysfunction
in patients with fibromyalgia. Curr Rheumatol Rep 2009; 11:437–42.
22. Kalichman L. Association between fibromyalgia and sexual dysfunction
in women. Clin Rheumatol 2009; 28:365–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):35–46
20/03/2013 16:25:52
ARTIGO ORIGINAL
Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade
a artrite reumatoide e gravidade da doença na Síria
Jamil Mourad1, Fawza Monem2
RESUMO
Introdução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica multifatorial complexa. A importância do sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) como fator significativo de risco genético para AR foi estudada no mundo. Embora
amplamente distribuídos em diferentes áreas na Síria, faltam estudos sobre o papel dos HLA. Objetivo: O objetivo de nosso
estudo foi determinar a associação dos alelos HLA-DRB1 com a suscetibilidade a AR e sua gravidade na Síria. Pacientes
e métodos: Foram genotipados 86 pacientes com AR e 200 controles normais, usando-se reação em cadeia da polimerase
com sequência de primer específico (PCR-SSP). Anticorpos anti-CCP foram determinados por ELISA. Fator reumatoide
(FR), proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e o índice de atividade da doença (DAS-28)
foram obtidos nos registros médicos e utilizados para avaliar a gravidade clínica dos pacientes. Resultados: Os alelos
HLA-DRB1 *01, *04 e *10 mostraram forte associação com suscetibilidade à doença (OR = 2,29, IC 95% = 1,11–4,75,
P = 0,022; OR = 3,16, IC 95% = 2,08–4,8, P < 0,0001; e OR = 2,43, IC 95% = 1,07–5,51, P = 0,029, respectivamente),
enquanto a frequência dos alelos HLA-DRB1 *11 e *13 foi significativamente mais baixa nos pacientes com AR do que
nos controles (OR = 0,49, IC 95% = 0,3–0,8, P = 0,004; OR = 0,32, IC 95% = 0,15–0,69, P = 0,002, respectivamente). Os
outros alelos HLA-DRB1 mostraram diferença significativa. A frequência dos anticorpos anti-CCP foi maior em pacientes
epítopo compartilhado (EC) positivos do que em pacientes EC-negativos (OR = 5,5, IC 95% = 2–15,1, P = 0,00054). O
índice DAS-28 de pacientes com AR não mostrou diferença significativa entre os grupos EC-negativo e EC-positivo.
Conclusão: Nossos resultados indicam que os alelos HLA-DRB1 *01, *04 e *10 estão relacionados com AR, enquanto
os alelos HLA-DRB1 *11 e *13 protegem a população síria contra a AR.
Palavras-chave: antígeno HLA-DR4, artrite reumatoide, suscetibilidade a doenças, Síria.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
Artrite reumatoide (AR) é uma complexa doença imunomediada, de etiologia desconhecida e prevalência estimada em
1%.1 Caracteriza-se por inflamação crônica, sinovite, dor e
destruição progressiva tanto da cartilagem articular quanto
do osso, levando à incapacidade funcional.2 Mulheres têm
duas a três vezes mais chance de desenvolver a doença do que
homens. A AR costuma aparecer a partir dos 50 anos, embora
possa ocorrer em qualquer idade.3 Fatores de risco genéticos
e ambientais desempenham papel importante na patogênese
da doença.1,4 Estima-se a probabilidade de herança da AR em
torno de 60%.4,5
O antígeno leucocitário humano (HLA) é o fator de risco genético mais importante para AR, responsável por 30%1,5 a 50% da
suscetibilidade genética global para a AR.6 A hipótese do epítopo
compartilhado (EC) descreve a relação entre o HLA-DRB1 e a
AR.7,8 Os alelos HLA-DRB1 que codificam o EC (DRB1*01,
*04, *10 e *14) estão associados à gravidade da AR, tendo sido
mais recentemente relacionados à produção dos autoanticorpos
antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).5,6 Por outro lado, os
genótipos negativos para o EC (principalmente DRB1*11 e *13)
conferem proteção contra suscetibilidade à AR.6,9
A principal relação de certos alelos HLA com AR não é
constante em todas as populações humanas, nem em diferentes
áreas geográficas, nem em diferentes grupos étnicos.1 A despeito da ampla distribuição da AR na Síria, faltam estudos sobre o
Recebido em 08/12/2011. Aprovado, após revisão, em 13/12/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Departamento de Bioquímica e Microbiologia, Faculdade de Farmácia, Universidade de Damasco.
1. Bioquímico, Mestre em Diagnóstico Clínico-laboratorial, University of Damascus
2. Professor, Faculdade de Farmácia, Universidade de Damasco
Correspondência para: Jamil Mourad. School of Pharmacy of Damascus University. Mazze Street. Damascus, Syria. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
RBR 53(1).indb Miolo51
51
20/03/2013 16:25:53
Mourad et al.
HLA-DRB1. Assim, este estudo teve por objetivo determinar
a associação dos alelos HLA-DRB1 com a suscetibilidade à
doença e sua gravidade na Síria.
PACIENTES E MÉTODOS
Este estudo foi desenhado como caso-controle. Amostras
de sangue foram coletadas de 86 pacientes (idade média,
41,41 ± 10,57 anos; 69 mulheres, 17 homens) admitidos
no Departamento de Reumatologia, de Ibn Nafis Hospital,
Almowasat e Al-Assad Hospitals, da Universidade de
Damasco, entre janeiro de 2010 e setembro de 2011. Todos
os pacientes preencheram os critérios do American College
of Rheumatology (ACR) para diagnóstico de AR.10 O grupo controle foi composto por 200 voluntários saudáveis e não
aparentados (idade média, 40,21 ± 10,11 anos; 160 mulheres
e 40 homens) pareados por idade, sexo e etnia. Todos os pacientes e controles assinaram o termo de consentimento livre
e informado. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética da
Universidade de Damasco.
A detecção de anticorpos IgG anti-CCP foi realizada através de kit ELISA de segunda geração (Euroimmun, Lübeck,
Alemanha). Valores > 5 UR/mL foram considerados positivos
para os anticorpos anti-CCP. Os valores de fator reumatoide
(FR), proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e o escore 28 de atividade da doença (DAS-28)
foram obtidos nos prontuários dos pacientes. O DAS-28 foi
usado para avaliar a gravidade clínica dos pacientes.11 O DNA
genômico dos pacientes com AR (n = 86) e dos controles
(n = 200) foi isolado de alíquotas de 300 μL de sangue venoso
periférico anticoagulado, usando-se o High Pure PCR Template
Preparation Kit (Roche, Mannheim, Alemanha). A genotipagem do HLA-DRB1 foi realizada por reação em cadeia da
polimerase com sequência de primer específico (PCR-SSP),
usando-se Micro SSPT Generic HLA Class II (DRB) (One
Lambda Inc., CA, EUA).
A razão de chance (OR) e o intervalo de confiança a 95%
(IC 95%) foram calculados para estimar as forças das associações. Os testes do qui-quadrado e t de Student foram usados na
análise estatística. O nível de significância adotado foi P < 0,05.
RESULTADOS
Os dados demográficos e achados clínicos dos 86 pacientes
diagnosticados com AR, de acordo com os critérios da ACR
modificados, estão na Tabela 1. As frequências dos alelos
HLA-DRB1 dos pacientes com AR e dos controles são apresentadas na Tabela 2. Nos pacientes com AR, as frequências
52
RBR 53(1).indb Miolo52
dos alelos HLA-DRB1 *01, *04 e *10 foram mais altas do
que nos controles (OR = 2,29, IC 95% = 1,11–4,75, P = 0,022;
OR = 3,16, IC 95% = 2,08–4,8, P < 0,0001; e OR = 2,43,
IC 95% = 1,07–5,51, P = 0,029, respectivamente). Por outro
lado, os alelos DRB1 *11 e *13 foram mais frequentes nos
controles (OR = 0,49, IC 95% = 0,3–0,8, P = 0,004; OR = 0,32,
IC 95% = 0,15–0,69, P = 0,002, respectivamente). As diferenças das frequências dos alelos DRB1*03, *07, *08, *09,
*12, *14, *15 e *16 não foram estatisticamente significativas
(IC 95% do *16 sobreposto a 1). Em comparação aos controles,
as frequências dos alelos EC-positivos (a soma de DRB1*01,
*04, *10, *14) foram mais elevadas nos pacientes com AR
(OR = 3,41, IC 95% = 2,35–4,95, P < 0,0001).
O anticorpo anti-CCP esteve presente em 60,46%, e o
FR, em 63,95% dos pacientes com AR. As frequências de
anticorpos anti-CCP e FR foram mais elevadas em pacientes EC-positivos do que naqueles EC-negativos (OR = 5,5,
IC 95% = 2–15,1, P < 0,001; OR = 5,45, IC 95% = 2–14,87,
P < 0,001, respectivamente) (Tabela 3).
Não houve diferença significativa quanto à gravidade da
doença, representada pelos valores de DAS-28, entre pacientes
com AR EC-negativos e EC-positivos (Figura 1).
DISCUSSÃO
Diferentes estudos investigaram a distribuição biogeográfica dos alelos RA-DRB1 em várias etnias e raças por
Tabela 1
Características demográficas e clínicas dos pacientes com
artrite reumatoide
Características
AR (n = 86)
Idade, média (± DP) anos
41,41 (10,57)
Duração da doença, média (± DP) anos
11,26 (6,25)
Mulheres
69 (80,23%)
Homens
17 (19,77%)
Relação mulher:homem
4:1
Pacientes FR-positivos
55 (63,95%)
Pacientes anti-CCP positivos
52 (60,46%)
Anti-CCP (UR/mL)
110,82 (105,12)
PCR (mg/L)
31,14 (38,4)
VHS (mm/hr)
56,71 (29,67)
DAS-28, média (DP)
6,12 (1,4)
O s valores sã o expressos como mé dia (D P ) ou nú mero (% ), a menos que especificado de outra forma.
AR : artrite reumatoide; n: nú mero de pacientes com AR ; D P : desvio padrã o; FR : fator reumatoide; antiC C P : anticorpo antipeptí deo citrulinado cí clico; UR: unidades relativas; P C R: proteí na C -reativa; V H S:
velocidade de hemossedimentaç ã o; D AS-28: í ndice de atividade da doenç a (disease activity score 28).
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
20/03/2013 16:25:53
Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade a artrite reumatoide e gravidade da doença na Síria
Tabela 2
Distribuição das frequências dos alelos HLA-DRB1 em pacientes com artrite reumatoide e controles
AR (2n = 172)
Controles (2n = 400)
Análise estatística
Genótipo
HLA-DRB 1
n
FA (%)
n
FA (%)
OR (IC 95%)
P
DRB1*01
15
9,0
16
4
2,29 (1,11–4,75)
0,022
DRB1*03
13
7,8
38
10
0,78 (0,40–1,50)
0,455
DRB1*04
60
36,1
58
15
3,16 (2,08–4,80)
< 0,0001
DRB1*07
12
7,2
44
10
0,61 (0,31–1,18)
0,137
DRB1*08
2
1,2
7
1,5
0,66 (0,14–3,21)
0,605
DRB1*09
1
0,6
2
0,5
1,16 (0,10–12,92)
0,901
DRB1*10
12
7,2
12
3
2,43 (1,07–5,51)
0,029
DRB1*11
24
14,5
99
25
0,49 (0,30–0,80)
0,004
DRB1*12
0
0,0
6
1,5
0,00
0,106
DRB1*13
8
4,8
53
13,5
0,32 (0,15–0,69)
0,002
DRB1*14
10
6,0
23
6
1,01 (0,47–2,17)
0,976
DRB1*15
10
6,0
37
9,5
0,61 (0,29–1,25)
0,170
DRB1*16+
5
3,0
3
0,5
3,96 (0,94–16,77)
0,044
EC positivo
97
56,4
110
30,5
3,41 (2,35–4,95)
< 0,0001
Os valores são expressos em nú meros (% ) a menos que especificado de outra forma.
AR: artrite reumatoide; FA: frequên cia alél ica; EC positivo: soma dos alelos D RB1 * 01, * 04 , * 10, e * 14 ; O R: raz ã o de chance; IC 95% : intervalo de confianç a de 95% . Frequê ncias H L A observadas em pacientes
e controles foram comparadas utiliz ando-se o teste do qui-quadrado. D iferenç as foram consideradas significativas para P < 0,05.
+ Não significativo (IC 95% do *16 sobreposto a 1).
Tabela 3
Associação de epítopos compartilhados dos alelos HLA-DRB1
com os anticorpos anti-CCP e fator reumatoide em pacientes
com artrite reumatoide (n = 86)
Status do EC
EC positivo
(n = 61)
EC negativo
(n = 25)
OR (IC 95%) P
Anti-CCP
positivo
44 (72,13%)
8 (32%)
5,5
(2–15,1)
Anti-CCP
negativo
17 (27,87%)
17 (68%)
FR positivo
46 (73,77%)
9 (32%)
FR negativo
15 (26,23%)
16 (68%)
0,00054
Barras de erro: + /- DP
8,00
P = 0,56
6,00
4,00
n = 61
n = 25
2,00
0,00
Pacientes com AR
5,45
(2–14,87)
0,00055
Os valores são expressos em nú meros (% ) a menos que especificado de outra forma. P resenç a
de anticorpos anti-CCP
e FR em pacientes EC-p ositivos ou EC-n egativos foi comparada usandose o teste do qui-quadrado. D iferenç as foram consideradas significativas para P < 0,05.
EC: epí topos compartilhados; OR: raz ão de chance; IC 95% : intervalo de confianç a a 95% .
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
RBR 53(1).indb Miolo53
EC negativo
EC positivo
Valor Médio de DAS 28
todo o mundo.1,5,12 Há relatos da associação entre alelo
HLA-DRB1*04 e AR em muitas populações.13–25 O alelo
DRB1*04 foi frequente em pacientes com AR no Marrocos26
e em Zahedan, sudeste do Irã,27 mas, surpreendentemente,
sem significância. Por outro lado, populações peruanas28 e
méxico -americanas29 não apresentaram correlação significativa entre HLA-DRB1*04 e suscetibilidade à AR. Outros
alelos foram associados com tendência à AR, como se
Figura 1
Relação entre os epítopos compartilhados e DAS-28 em 86
pacientes com artrite reumatoide.
Os valores de DAS-28 foram comparados entre pacientes com
AR EC-negativos e EC-positivos, usando-se o teste t de Student.
Diferenças foram consideradas significativas quando P < 0,05.
n: número de pacientes com AR portadores do genótipo
alternativo.
53
20/03/2013 16:25:53
Mourad et al.
seguem: DRB*01 em brasileiros,30 mexicanos,31 espanhóis,14
italianos,20 franceses,24 turcos,25,32 finlandeses17 e japoneses;33
DRB1*09 em turcos,25 malaios34 e coreanos; 35 DRB1*10 em
brasileiros,30 iranianos,27 sauditas,16 taiwaneses,36 asiáticos37 e
afro-americanos;22 e DRB1*14 em peruanos,28 equatorianos38
e méxico-americanos.29 Houve raros relatos da associação de
AR com HLA-DRB1*08 em sauditas16 e com HLA-DRB1*15
em japoneses. 33 À semelhança das populações vizinhas
(Oriente Médio e Mediterrâneo), nossos resultados mostraram
que a suscetibilidade à AR está predominantemente associada aos alelos DRB1*01, *04 e *10. Embora de maneira
não significativa, os alelos DRB1*09, *14 e *16 foram mais
frequentes em pacientes com AR do que em controles.
O efeito protetor de certos alelos HLA-DRB1 contra AR
foi relatado em várias revisões5,12,39,40 e mostrado em diferentes
populações. As seguintes relações de proteção contra AR foram
relatadas: alelo HLA-DRB1*03 em iranianos27 e asiáticos;19
DRB1*06 em sauditas;16 DRB1*07 em eslovacos,23 finlandeses17 e tunisianos;13 DRB1*08 em méxico-americanos;29
DRB1*11 em peruanos28 e afro-americanos;22 e DRB1*13 em
turcos,25,32 finlandeses,17 asiáticos19 e eslovacos.23 Neste estudo,
os alelos HLA-DRB1*11 e *13 associaram-se negativamente
com AR, refletindo provável efeito protetor na população síria
estudada.
A relação entre os ECs e a gravidade da AR ainda não foi
esclarecida.41 Há relatos de que o alelo DRB1*0401 aumente a
gravidade da AR no norte da Europa,42 na Holanda,43 no norte
da Itália44 e em caucasianos,45,46 enquanto o alelo DRB1*0405
é específico da Coreia do Sul.47 Por outro lado, nosso estudo
mostrou não haver correlação significativa da gravidade da
doença, avaliada pelo DAS-28, com pacientes EC-positivos
e EC-negativos. Tais resultados concordam com estudos conduzidos na Turquia32 e na Grécia.48 Nosso estudo confirmou o
relato anterior de relação entre alelos EC-positivos e a produção
de anti-CCP e soropositividade para FR.5,6,30,43 No entanto, os
resultados deste estudo podem não refletir a relação entre os
alelos HLA-DRB1 e a gravidade da doença devido ao número
limitado de pacientes.
Nosso estudo foi limitado pela impossibilidade de realizar
subtipagem de 4 dígitos de todos os alelos DRB1. Entretanto,
encontrou-se relação significativa entre os principais alelos
contendo EC (a soma de DRB1*01, *04, *10 e *14) em pacientes com AR (OR = 3,41, IC 95% = 2,35–4,95, P < 0,0001).
Concluindo, identificou-se uma relação dos alelos HLADRB1*01, *04 e *10 com AR, tendo os alelos HLA-DRB1*11
e *13 sido identificados como protetores na população síria
estudada. Não se observou significância entre os alelos com
ECs e gravidade da AR.
54
RBR 53(1).indb Miolo54
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Kochi Y, Suzuki A, Yamada R, Yamamoto K. Genetics of rheumatoid
arthritis: underlying evidence of ethnic differences. J Autoimmun
2009; 32(3-4):158–62.
Neumann E, Lefèvre S, Zimmermann B, Gay S, Müller-Ladner U.
Rheumatoid arthritis progression mediated by activated synovial
fibroblasts. Trends Mol Med 2010; 16(10):458–68.
Suchomel P, Buchvald P, Choutka O. Rheumatoid Arthritis. In:
Suchomel P, Choutka O (eds.). Reconstruction of Upper Cervical
Spine and Craniovertebral Junction. Berlin Heidelberg: Springer;
2011, p. 235–46.
Hoovestol RA, Mikuls TR. Environmental Exposures and
Rheumatoid Arthritis Risk. Curr Rheumatol Rep 2011;1–9.
de Vries R. Genetics of rheumatoid arthritis: time for a change! Curr
Opin Rheumatol 2011; 23(3):227–32.
Bax M, van Heemst J, Huizinga TW, Toes RE. Genetics of
rheumatoid arthritis: what have we learned? Immunogenetics 2011;
63(8):459–66.
Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis.
An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility
to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30(11):1205–13.
Holoshitz J. The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope.
Curr Opin Rheumatol 2010; 22(3):293–8.
Gibert M, Balandraud N, Touinssi M, Mercier P, Roudier J,
Reviron D. Functional categorization of HLA-DRB1 alleles in
rheumatoid arthritis: the protective effect. Hum Immunol 2003;
64(10):930–5.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF,
Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988; 31(3):315–24.
Prevoo MLL, Van’t Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA,
van De Putte LBA, van Riel PL. Modified disease activity scores that
include twenty-eight-joint counts development and validation in a
prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1995; 38(1):44–8.
Newton JL, Harney SM, Wordsworth BP, Brown MA. A review
of the MHC genetics of rheumatoid arthritis. Genes Immun 2004;
5(3):151–7.
Dhaouadi T, Sfar I, Abdelmoula L, Bardi R, Jendoubi-Ayed S,
Makhlouf M, et al. Association of specific amino acid sequence
(QRRAA) of HLA-DRB1*0405 with rheumatoid arthritis in a
Tunisian population. Arch Inst Pasteur Tunis 2010; 87(1-2):53–9.
Balsa A, Minaur NJ, Pascual-Salcedo D, McCabe C, Balas A,
Fiddament B, et al. Class II MHC antigens in early rheumatoid
arthritis in Bath (UK) and Madrid (Spain). Rheumatology 2000;
39(8):844–9.
Hajeer AH, Dababneh A, Makki RF, Thomson W, Poulton K,
González-Gay MA, et al. Different gene loci within the HLA-DR
and TNF regions are independently associated with susceptibility
and severity in Spanish rheumatoid arthritis patients. Tissue Antigens
2000; 55(4):319–25.
Al-Swailem R, Al-Rayes H, Sobki S, Arfin M, Tariq M. HLA-DRB1
association in Saudi rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int
2006; 26(11):1019–24.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
20/03/2013 16:25:54
Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade a artrite reumatoide e gravidade da doença na Síria
17. Laivoranta-Nyman S, Möttönen T, Hermann R, Tuokko J,
Luukkainen R, Hakala M, et al. HLA-DR-DQ haplotypes and
genotypes in Finnish patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2004; 63:1406–12.
18. Delgado-veja AM, Anaya JM. Meta-analysis of HLA-DRB1
polymorphism in Latin American patients with rheumatoid arthritis.
Autoimmun Rev 2007; 6(6):402–8.
19. Jun KR, Choi SE, Cha CH, Oh HB, Heo YS, Ahn HY, et al.
Meta-analysis of the Association between HLA-DRB1 Allele and
Rheumatoid Arthritis Susceptibility in Asian Populations J Korean
Med Sci 2007; 22(6):973.
20. Bongi SM, Porfirio B, Rombola G, Palasciano A, Beneforti E,
Bianucci G. Shared-epitope HLA-DRB1 alleles and sex ratio in Italian
patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2004; 71(1):24–8.
21. Xue Y, Zhang J, Chen YM, Guan M, Zheng SG, Zou HJ. The HLADRB1 shared epitope is not associated with antibodies against cyclic
citrullinated peptide in Chinese patients with rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol 2008; 37(3):183–7.
22. Hughes LB, Morrison D, Kelley JM, Padilla MA, Vaughan LK,
Westfall AO, et al. The HLA-DRB1 shared epitope is associated with
susceptibility to rheumatoid arthritis in African Americans through
European genetic admixture. Arthritis Rheum 2008; 58(2):349–58.
23. Stark K, Rovensky J, Blazickova S, Grosse-Wilde H, Ferencik S,
Hengstenberg C, et al. Association of common polymorphisms in
known susceptibility genes with rheumatoid arthritis in a Slovak
population using osteoarthritis patients as controls. Arthritis Res Ther
2009; 11(3):R70.
24. Reviron D, Foutrier C, Guis S, Mercier P, Roudier J. DRB1 alleles in
polymyalgia rheumatica and rheumatoid arthritis in southern France.
Eur J Immunogenet 2001; 28(1):83–7.
25. Uçar F, Karkucak M, Alemdaroglu E, Capkin E, Yücel B, Sönmez M,
et al. HLA-DRB1 allele distribution and its relation to rheumatoid
arthritis in eastern Black Sea Turkish population. Rheumatol Int 2012;
32:1003-7..
26. Atouf O, Benbouazza K, Brick C, Bzami F, Bennani N, Amine B, et
al. HLA polymorphism and early rheumatoid arthritis in the Moroccan
population. Joint Bone Spine 2008; 75(5):554–8.
27. Sandoughi M, Fazaeli A, Bardestani G, Hashemi M. Frequency
of HLA-DRB1 alleles in rheumatoid arthritis patients in Zahedan,
southeast Iran. Ann Saudi Med 2011; 31(2):171–3.
28. Castro F, Acevedo E, Ciusani E, Angulo JA, Wollheim FA, SandbergWollheim M. Tumour necrosis factor microsatellites and HLADRB1*, HLA-DQA1*, and HLA-DQB1* alleles in Peruvian patients
with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60(8):791–5.
29. del Rincon I, Escalante A. HLA-DRB1 alleles associated with
susceptibility or resistance to rheumatoid arthritis, articular
deformities, and disability in Mexican Americans. Arthritis Rheum
1999; 42(7):1329–38.
30. Louzada-Junior P, Freitas MVC, Oliveira RDR, Deghaide NHS,
Conde RA, Bertolo MB, et al. A majority of Brazilian patients with
rheumatoid arthritis HLA-DRB1 alleles carry both the HLA-DRB1
shared epitope and anti-citrunillated peptide antibodies. Braz J Med
Biol Res 2008; 41:493–9.
31. Ruiz-Morales JA, Vargas-Alarcón G, Flores-Villanueva PO, VillarrealGarza C, Hernández-Pacheco G, Yamamoto-Furusho JK, et al.
HLA-DRB1 alleles encoding the “shared epitope” are associated with
susceptibility to developing rheumatoid arthritis whereas HLA-DRB1
alleles encoding an aspartic acid at position 70 of the beta-chain are
protective in Mexican Mestizos. Hum Immunol 2004; 65(3):262–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
RBR 53(1).indb Miolo55
32. Kinikli G, Ates A, Turgay M, Akay G, Kinikli S, Tokgoz G. HLADRB1 genes and disease severity in rheumatoid arthritis in Turkey.
Scand J Rheumatol 2003; 32(5):277–80.
33. Yukioka M, Wakitani S, Murata N, Toda Y, Ogawa R, Kaneshige T,
et al. Elderly-onset rheumatoid arthritis and its association with
HLA-DRB1 alleles in Japanese. Rheumatology 1998; 37(1):98–101.
34. Kong KF, Yeap SS, Chow SK, Phipps ME. HLA-DRB1 genes and
susceptibility to rheumatoid arthritis in three ethnic groups from
Malaysia. Autoimmunity 2002; 35(4):235–9.
35. Lee HS, Lee KW, Song GG, Kim HA, Kim SY, Bae SC. Increased
susceptibility to rheumatoid arthritis in Koreans heterozygous
for HLA-DRB1*0405 and *0901. Arthritis Rheum 2004;
50(11):3468–75.
36. Liu SC, Chang TY, Lee YJ, Chu CC, Lin M, Chen ZX, et al.
Influence of HLA-DRB1 genes and the shared epitope on genetic
susceptibility to rheumatoid arthritis in Taiwanese. J Rheumatol
2007; 34(4):674–80.
37. Griffiths B, Situnayake RD, Clark B, Tennant A, Salmon M,
Emery P. Racial origin and its effect on disease expression and
HLA-DRB1 types in patients with rheumatoid arthritis: a matched
cross-sectional study. Rheumatology (Oxford) 2000; 39(8):857–64.
38. Arias MVA, Domingues EV, Lozano RB, Flores CV, Peralta MM,
Salinas CZ. Study of Class I and II HLA alleles in 30 Ecuadorian
patients with rheumatoid arthritis compared with alleles from
healthy and affected subjects with other rheumatic diseases. Rev
Bras Reumatol 2010; 50(4):423–33.
39. Perricone C, Ceccarelli F, Valesini G. An overview on the genetic
of rheumatoid arthritis: A never-ending story. Autoimmun Rev
2011; 10(10):599–608.
40. Feitsma AL, van der Helm-van Mil AHM, Huizinga TWJ,
de Vries RRP, Toes REM. Protection against rheumatoid arthritis
by HLA: nature and nurture. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl
3):iii61–3.
41. Gorman JD, Criswell LA. The shared epitope and severity of
rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28(1):59–78.
42. Gorman JD, Lum RF, Chen JJ, Suarez-Almazor ME, Thomson G,
Criswell LA. Impact of shared epitope genotype and ethnicity
on erosive disease: a meta-analysis of 3,240 rheumatoid arthritis
patients. Arthritis Rheum 2004; 50(2):400–12.
43. van Gaalen FA, van Aken J, Huizinga TW, Schreuder GM,
Breedveld FC, Zanelli E, et al. Association between HLA class II
genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs)
influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2004; 50(7):2113–21.
44. Salvarani C, Macchioni PL, Mantovani W, Bragliani M, Collina E,
Cremonesi T, et al. HLA-DRB1 alleles associated with rheumatoid
arthritis in Northern Italy: correlation with disease severity. Br J
Rheumatol 1998; 37(2):165–9.
45. Mewar D, Marinou I, Coote AL, Moore DJ, Akil M, Smillie D, et al.
Association between radiographic severity of rheumatoid arthritis
and shared epitope alleles: differing mechanisms of susceptibility
and protection. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):980–3.
46. Fries JF, Wolfe F, Apple R, Erlich H, Bugawan T, Holmes T, et
al. HLA-DRB1 genotype associations in 793 white patients from
a rheumatoid arthritis inception cohort: frequency, severity, and
treatment bias. Arthritis Rheum 2002; 46(9):2320–9.
55
20/03/2013 16:25:54
Mourad et al.
47. Kim HY, Min JK, Yang HI, Park SH, Hong YS, Jee WH, et al.
The impact of HLA-DRB1*0405 on disease severity in Korean
patients with seropositive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol
1997; 36(4):440–3.
56
RBR 53(1).indb Miolo56
48. Boki KA, Drosos AA, Tzioufas AG, Lanchbury JS, Panayi GS,
Moutsopoulos HM. Examination of HLA-DR4 as a severity marker
for rheumatoid arthritis in Greek patients. Ann Rheum Dis 1993;
52(7):517–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):47–56
20/03/2013 16:25:54
ARTIGO ORIGINAL
Estudo clínico e laboratorial de pacientes com
artrite reumatoide diagnosticados em serviços
de reumatologia em Cascavel, PR, Brasil
Juliano Maximiano David1, Rodrigo Antonio Mattei2, Juliana Lustoza Mauad1, Lauren Gabrielle de Almeida1,
Márcio Augusto Nogueira3, Poliana Vieira da Silva Menolli4, Rafael Andrade Menolli5
RESUMO
Introdução: Estudos epidemiológicos brasileiros sobre artrite reumatoide são bastante escassos, e os dados existentes hoje
são majoritariamente de literatura internacional. Objetivos: Determinar a incidência e algumas características clínicas e
laboratoriais de pacientes com artrite reumatoide em Cascavel, PR, Brasil. Pacientes e métodos: Os dados foram coletados
entre agosto de 2010 e julho de 2011 em todos os serviços de saúde do município que possuíam atendimento na especialidade
de reumatologia: um hospital universitário, o Centro Regional de Especialidades do Consórcio Intermunicipal de Saúde do
Oeste do Paraná (CRE-CISOP) e quatro clínicas privadas da cidade. Resultados: Foram identificados 38 pacientes com
diagnóstico de artrite reumatoide, resultando em uma incidência estimada de 13,4 casos/100.000 habitantes/ano. Trinta
e dois pacientes eram do gênero feminino, com média de idade de 47,6 anos. A faixa etária com maior incidência foi
> 40 anos. O tempo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de 12,4 meses. O fator reumatoide foi positivo em
68,4% dos casos, e 18,4% já apresentavam alterações radiológicas no momento do diagnóstico. O tratamento farmacológico
dos pacientes também foi avaliado e mostrou estar de acordo com o encontrado na literatura. Conclusão: A incidência de
artrite reumatoide obtida em Cascavel está abaixo das incidências observadas em estudos internacionais.
Palavras-chave: artrite reumatoide, epidemiologia, Brasil.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica
sistêmica de caráter autoimune, de etiologia desconhecida,
que afeta grandes e pequenas articulações de maneira simétrica. É mais prevalente em mulheres (relação de 2:1), e sua
incidência aumenta com a idade.1
A AR afeta cerca de 0,5%–1% da população, e apesar de
não haver risco de vida, é uma doença que causa diminuição
da qualidade de vida do paciente e leva a graves danos econômicos para a sociedade.2
A incidência da AR varia de acordo com a população
e a área geográfica estudada. São majoritários os estudos
epidemiológicos em países desenvolvidos, e raros os relatos sobre a incidência em países em desenvolvimento.
Os estudos demonstram menor prevalência da doença em
países em desenvolvimento, quando comparados a países
desenvolvidos.3
Este trabalho teve como objetivos acrescentar dados à
literatura nacional e internacional sobre a incidência da AR
e descrever características clínicas e laboratoriais desses
pacientes.
Recebido em 14/12/2011. Aprovado, após revisão, em 13/12/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: 239/2010.
Universidade Estadual do Oeste do Paraná – UNIOESTE.
1. Acadêmico de Medicina, Universidade Estadual do Oeste do Paraná – UNIOESTE
2. Farmacêutico; Residente em Ciências Farmacêuticas; Análises Clínicas
3. Médico Reumatologista; Professor Auxiliar, UNIOESTE
4. Mestre em Saúde Coletiva; Professora Assistente, UNIOESTE
5. Mestrado; Professor Assistente, UNIOESTE
Correspondência para: Rafael Andrade Menolli. Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas. Rua Universitária, 2069 – Bairro Universitário. CEP: 85819-110.
Cascavel, PR, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):57–65
RBR 53(1).indb Miolo61
61
20/03/2013 16:25:54
David et al.
PACIENTES E MÉTODOS
Este estudo foi realizado com base em revisão de prontuários
médicos de pacientes diagnosticados com AR na cidade de
Cascavel, PR, Brasil, no período de agosto de 2010 a julho de
2011. Fizeram parte do estudo todos os serviços de saúde no
município que dispunham de atendimento em reumatologia: o
Hospital Universitário do Oeste do Paraná (HUOP), o Centro
Regional de Especialidades do Consórcio Intermunicipal de
Saúde do Oeste do Paraná (CRE-CISOP) e quatro clínicas
privadas de reumatologia.
A coleta dos dados foi realizada por busca ativa dos
prontuários médicos. Em casos de pacientes com diagnóstico
de AR confirmado por reumatologista, os prontuários foram
investigados. Os dados foram coletados em planilha específica, construída e validada para minimizar as diferenças
de registro nos diferentes serviços. Foram coletados dados
de gênero, faixa etária, tempo desde a primeira queixa até o
diagnóstico, manifestações clínicas e laboratoriais e terapia
medicamentosa. Com relação aos dados clínicos e laboratoriais, foi verificado se preenchiam os critérios estabelecidos
pelo American College of Rheumatology (ACR), 1987. 4
Não foram utilizados os novos critérios do ACR-EULAR
2010, pois eles ainda não haviam sido publicados no início
do trabalho.
Os critérios de exclusão para o presente estudo foram: 1)
pacientes com diagnóstico de AR não residentes em Cascavel;
2) pacientes residentes na cidade e diagnosticados por reumatologistas para AR, mas que não atingiram os critérios mínimos
segundo o ACR.
O município de Cascavel situa-se no oeste do estado do
Paraná, região sul do Brasil, e sua população em 2010 era de
283.193 habitantes (146.434 do gênero feminino e 139.771 do
gênero masculino), segundo dados do Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística (IBGE).5 Esses números foram utilizados para o cálculo de incidência. Cascavel é um polo regional
de atenção à saúde no estado do Paraná, com ofertas de serviços
de especialidades médicas para a população da denominada
macrorregião oeste, formada por 25 municípios, atendendo
cerca de 470.000 habitantes. Não é um polo específico para
tratamento de AR, mas oferece atenção de especialistas em
clínicas privadas e pelo Sistema Único de Saúde (SUS), por
meio do consórcio CRE-CISOP e do ambulatório do HUOP.
Os dados foram apresentados em forma de frequências,
medianas e médias com desvio-padrão, com intervalo de
confiança (IC) de 95%.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa,
nº 239-2010, da Universidade Estadual do Oeste do Paraná
62
RBR 53(1).indb Miolo62
(UNIOESTE), e não apresenta nenhum tipo de conflito de
interesses.
RESULTADOS
Foram identificados 38 pacientes com diagnóstico de AR,
residentes no município de Cascavel. A incidência de casos
de AR nos serviços estudados foi de 13,42 casos por 100.000
habitantes/ano. Dos pacientes, 32 eram do gênero feminino e
6 do gênero masculino. A incidência para o gênero feminino
foi de 21,9/100.000 habitantes/ano, e para o masculino foi de
4,3/100.000 habitantes/ano, resultando em uma relação de 5,3
casos em mulheres para 1 caso em homens.
A média de idade no momento do diagnóstico foi de
47,6 ± 16,7 anos (IC 95%: 42,2–53,0), variando entre 17 e
76 anos (mediana de 38 anos). O tempo médio entre o surgimento dos primeiros sintomas até o diagnóstico da doença
foi de 12,4 ± 12,6 meses (IC 95%: 7,8–17,0), variando entre
1 mês e 60 meses, com mediana de 9 meses. A incidência
e a frequência de AR por faixa etária estão demonstradas
na Tabela 1.
Neste estudo, 22 pacientes apresentaram 4 dos 7 critérios
para o diagnóstico da AR, segundo os critérios do ACR de
1987; 12 pacientes apresentaram 5 critérios; 2 pacientes apresentaram 6 critérios; e 1 paciente apresentou os 7 critérios. O
critério mais presente foi o das alterações radiográficas, observadas em 7 pacientes, dos quais 6 eram do gênero feminino.
A Tabela 2 mostra as manifestações clínicas e laboratoriais
abrigadas pelos critérios diagnósticos do ACR detectadas nos
pacientes.
Outros exames laboratoriais a que foram submetidos os
pacientes quando do diagnóstico foram a proteína C-reativa
(PCR) e a velocidade de hemossedimentação (VHS), os quais
se mostraram elevados em 31 (81,6%) e 26 (68,4%) pacientes.
Tabela 1
Frequência de casos e incidência de artrite reumatoide por
faixa etária dos pacientes diagnosticados em serviços de
reumatologia em Cascavel, PR, Brasil, entre 2010–2011
n
Frequência de
casos (%)
População
Incidência/
100.000 hab.
< 20
1
2,7
91.964
1,09
20–29
7
18,9
53.969
12,97
30–39
3
8,1
46.545
6,45
40–49
9
24,3
40.217
22,38
50–59
8
21,6
27.795
28,78
60–69
5
13,5
15.294
32,69
Faixa etária
(anos)
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):57–65
20/03/2013 16:25:55
Estudo clínico e laboratorial de pacientes com artrite reumatoide diagnosticados em serviços de reumatologia em Cascavel, PR, Brasil
Tabela 2
Manifestações clínicas e laboratoriais abrigadas pelos critérios
diagnósticos do ACR detectadas nos pacientes
ACR
Critérios ACR
n (%)
Edema em 3 ou mais articulações
38 (100%)
Edema das articulações das mãos
38 (100%)
Edema simétrico
35 (92,1%)
Fator reumatoide
26 (68,4%)
Rigidez matinal
15 (39,5%)
Alterações radiológicas
7 (18,4%)
Nódulos subcutâneos
5 (13,2%)
= American College of Rheumatology.
Tabela 3
Tratamento medicamentoso prescrito para os pacientes
diagnosticados com artrite reumatoide em Cascavel, PR, Brasil
Medicamento
n (%)
Metotrexato
31 (81,6%)
Prednisona
27 (71,1%)
Anti-inflamatórios não esteroidais
17 (44,7%)
Hidroxicloroquina
6 (15,8%)
Sulfassalazina
1 (2,6%)
Tabela 4
Associações medicamentosas prescritas para os pacientes
diagnosticados com artrite reumatoide em Cascavel, PR, Brasil
Medicamento
n (%)
MTX + hidroxicloroquina
4 (10,5%)
MTX + leflunomida
1 (2,6%)
MTX + sulfassalazina
1 (2,6%)
MTX + ciclofosfamida
1 (2,6%)
Prednisona + AINEs
15 (39,5%)
M TX = metotrexato; AINEs = anti-infl amatóri os não esteroidais.
Os medicamentos específicos para AR implementados
no tratamento dos pacientes estão demonstrados na Tabela 3.
As drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) e os
anti -inflamatórios não esteroidais (AINEs) descritos na Tabela
3 foram utilizados em conjunto em alguns casos. Essas associações estão mostradas na Tabela 4.
DISCUSSÃO
Estudos epidemiológicos sobre a AR limitam-se praticamente
aos países desenvolvidos,3,6 sendo desconhecida a incidência
em países em desenvolvimento.3,6–8
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):57–65
RBR 53(1).indb Miolo63
Observando índices internacionais, a incidência encontrada
em Cascavel (13,4/100.000 habitantes/ano) está abaixo dos
dados de países do norte da Europa e dos EUA,8 que variam
entre 20 a 50 casos por 100.000 habitantes/ano. O resultado
de Cascavel aproxima-se mais dos valores encontrados no sul
da Europa, de 9 a 24 casos por 100.000 habitantes/ano.7,3 Uma
razão para isso pode ser a maior proximidade climática entre
esses países e o sul do Brasil, ambos de clima temperado.7,9
Dados de incidência estão ilustrados na Tabela 5.
Estudos sobre a incidência da AR no Brasil são inexistentes,
inviabilizando comparações entre este trabalho e o de outras
localidades brasileiras; entretanto, dados de prevalência da AR
no Brasil mostram índices menores que em outras localidades
do mundo.6,10,11
Além das variações metodológicas e de critérios entre os
estudos, o que pode explicar a prevalência e também a incidência menores encontradas nos países em desenvolvimento é
a questão da menor urbanização nesses países e a dificuldade
do paciente em chegar aos centros de saúde.12
Dados do Norfolk Arthritis Register demonstraram incidência para o gênero feminino de 54/100.000 habitantes/ano
e de 24,5/100.000 habitantes/ano para o gênero masculino,
evidenciando uma incidência cerca de duas vezes maior no
gênero feminino.13 Esses dados são semelhantes aos encontrados por Symmons et al.23 em outro estudo europeu. A relação
feminino/masculino em Cascavel foi maior que a encontrada
nos países desenvolvidos, apesar de as incidências, tanto em
homens quanto em mulheres, serem menores. Essa distância
entre as incidências encontrada em nosso estudo pode estar
Tabela 5
Comparativo da incidência de artrite reumatoide em Cascavel,
PR, Brasil, com dados internacionais (casos/100.000
habitantes)
Autor, local de estudo
Período
Total de
casos de
AR (n)
Incidência
(por 100.000
habitantes)
Presente estudo,
Cascavel (Brasil)
2010–2011
38
13,4
Doran et al.17
Rochester (EUA)
1985–1994
147
32,7
Carbonell et al.,18
Espanha
2004–2005
362
8,3
KaipiainenSeppanen et al.,24
Finlândia
1985
413
39
Pedersen et al.,25 sul
da Dinamarca
1995–2001
505
35
Drosos et al.,26 Grécia
1987–1995
428
20
63
20/03/2013 16:25:55
David et al.
relacionada à postura cultural do homem brasileiro em buscar
atendimento médico apenas quando os primeiros sintomas
aparecem, e à dificuldade de acesso aos serviços de saúde.14
Outro estudo nacional também mostrou relação feminino/
masculino bastante elevada.10
A média de idade encontrada neste estudo é a faixa etária
consagrada na literatura para ocorrência de pico de incidência da doença, isto é, após a quarta década de vida.1 Estudos
nacionais e internacionais relatam faixa etária semelhante.15,16
Ao se considerarem os critérios de classificação da AR
como a presença ou a ausência de nódulos subcutâneos, os
dados deste estudo sugerem positividade menor para esse
critério em comparação com o estudo realizado no estado
de São Paulo em 200715 (18% e 29%, respectivamente). Isso
pode ser explicado pelo fato de o estudo de São Paulo ser de
prevalência, no qual tanto casos novos quanto antigos foram
considerados, enquanto o de Cascavel considerou somente os
novos casos, nos quais as características da doença ainda não
se desenvolveram em sua gravidade. Um estudo francês16 que
envolveu 14 centros de reumatologia, no período de 2002 a
2005, no qual 579 pacientes satisfizeram os critérios do ACR
1987 para diagnóstico da AR, foram encontrados os seguintes
resultados: artrite em três ou mais articulações, 95,7%; artrite
simétrica, 92,9%; rigidez matinal, 95%. Comparado ao nosso
estudo, os valores não diferem muito (100%, 92,1% e 39,5%,
respectivamente), exceto em relação à rigidez matinal, que
pode ser explicada também por ser um estudo de prevalência.
Em relação à positividade para o fator reumatoide, os
dados deste estudo são muito semelhantes a dois estudos
brasileiros (68,4% em Cascavel, 71% em São Paulo15 e 63%
em Montes Claros10), apesar de os demais estudos nacionais
serem de prevalência. Já em comparação a estudos de incidência, a presença do fator reumatoide está acima de dados
internacionas.17,18
O início imediato do tratamento é importante para diminuir a atividade da doença e prevenir lesões que podem
gerar incapacidades funcionais. Esse tratamento pode ser não
medicamentoso, sintomático e com DMCD. O tratamento sintomático deve ser feito com AINEs e, se necessário, associado
à prednisona. Se o uso de prednisona for prolongado, deve-se associar ao uso de cálcio mais vitamina D para prevenir
danos ósseos.19 Apenas 17 pacientes (44,7%) estavam em
uso de AINEs durante o período do estudo; dado condizente
com o encontrado na literatura, que indica o uso de AINEs
nas menores doses e pelo menor período de tempo possível
para evitar complicações. Se o tratamento com AINEs não
estiver sendo efetivo para controlar as dores, deve-se revisar
a terapia com DMCDs.18 Dos 17 pacientes em uso de AINEs,
64
RBR 53(1).indb Miolo64
2 o utilizavam em monoterapia, pois apresentavam sintomas
brandos da doença.
Os efeitos adversos mais comuns em pacientes em uso
de AINEs são os gastrintestinais,19 o que explica o grande
número de pacientes em uso de um inibidor da bomba de
prótons para proteção gástrica, o omeprazol, utilizado em
nosso estudo por 10 pacientes (26,3%).
A terapia com glicocorticoides esteve presente em 27
pacientes (71,1%), uma vez que são utilizados principalmente
para conter as exacerbações da doença tanto em casos novos
como em antigos.
Com relação às DMCDs, 25 dos 38 pacientes (65,8%)
diagnosticados com AR no período do estudo, e que estavam em tratamento, utilizavam o metotrexato (MTX)
em monoterapia. O MTX é recomendado para todos os
pacientes diagnosticados com AR, independentemente da
duração da doença. Ele é considerado o fármaco padrão para
o tratamento da AR, por ser o mais bem tolerado.19,21 Além
disso, dois pacientes (5,3%) utilizavam a hidroxicloroquina
em monoterapia. Esse medicamento é recomendado para
aqueles que não apresentam prognóstico ruim e nos quais
a doença apresenta-se em baixa atividade. O tratamento
medicamentoso pode também envolver associações de dois
ou mais DMCDs. As associações que demonstram melhores
resultados são de MTX e hidroxicloroquina, indicadas para
pacientes com atividade moderada da doença,21 usados por
quatro pacientes (10,5%). Outras associações recomendadas
são do MTX com leflunomida, para pacientes com longa
duração e baixa atividade da doença, e MTX com sulfassalazina, para pacientes com alta atividade da doença e pior
prognóstico.21 Em nosso estudo houve um paciente (2,6%)
para cada uma dessas associações.
A importância de estudar a epidemiologia da AR baseia -se
na necessidade de avaliar o impacto dessa doença na saúde
da população e auxiliar nos cálculos e nas prioridades da
organização dos cuidados de saúde.22Apesar disso, estudos de
incidência para AR apresentam algumas dificuldades, como
estabelecer em que ponto a doença realmente começa, definir
qual critério é utilizado para o diagnóstico, além da demora
entre o início dos sintomas e a procura do auxílio médico, o
que pode falsamente diminuir as estimativas da incidência
da doença.8,22
Novos critérios foram definidos pelo ACR-EULAR em
2010 para facilitar o diagnóstico precoce da AR.8 Essa ação
deve melhorar os estudos de incidência, pois muitos reumatologistas identificam e tratam pacientes com AR com
base em sua experiência profissional, mesmo o paciente não
preenchendo os critérios do ACR de 1987.23
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):57–65
20/03/2013 16:25:55
Estudo clínico e laboratorial de pacientes com artrite reumatoide diagnosticados em serviços de reumatologia em Cascavel, PR, Brasil
Faz-se necessário desenvolver mais estudos envolvendo
outras regiões para estabelecer se este resultado é um achado
característico da população do país ou somente um achado
isolado.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS,
Bertolo MB, et al. 2011 Consensus of the Brazilian Society of
Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid
arthritis. Rev Bras Reumatol 2011; 51(3):199–219.
Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value
of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis:
a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845–51.
Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence
of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of
Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum
2006; 36:182–8.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF,
Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988; 31:315–24.
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Censo 2010.
Available from: www.ibge.gov.br [Acessed on 10, Dec 2011].
Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis.
Autoimmun Rev 2005; 4(3):130–6.
Tobon GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo-epidemiology,
and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev
2010; 9:A288–92.
Carmona L, Cross M, Williams B, Lassere M, March L. Rheumatoid
arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24:733–45.
Chopra A, Abdel-Nasser A. Epidemiology of rheumatic
musculoskeletal disorders in the developing world. Best Pract Res
Clin Rheumatol 2008; 22:583–604.
Senna ER, De Barros AL, Silva EO, Costa IF, Pereira LV,
Ciconelli RM, et al. Prevalence of rheumatic diseases in Brazil: a
study using the COPCORD approach. J Rheumatol 2004; 31:594–7.
Aho K, Kaipiainen-Seppanen O, Heliovaara M, Klaukka T.
Epidemiology of rheumatoid arthritis in Finland. Semin Arthritis
Rheum 1998; 27:325–34.
Kalla AA, Tikly M. Rheumatoid arthritis in the developing world.
Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17(5):863–75.
Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis
Clin North Am 2001; 27:269–81.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):57–65
RBR 53(1).indb Miolo65
14. Brasil. Ministério da Saúde. Política Nacional de Atenção Integral
à Saúde do Homem 2009. Available from: http//:dtr2001.saude.gov.
br [Acessed on 28, Feb 2012].
15. Louzada-Junior P, Souza BDB, Toledo RA, Ciconelli RM. Análise
descritiva das características demográficas e clínicas de pacientes
com artrite reumatoide no estado de São Paulo, Brasil. Rev Bras
Reumatol 2007; 47:84–90.
16. Fautrel B, Combe B, Rincheval N, Dougados M. Level of
agreement of the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR rheumatoid
arthritis classification criteria: an analysis based on ESPOIR cohort
data. Ann Rheum Dis 2012; 71(3):386–9.
17. Doran MF, Pond GR, Crowson CS, O’Fallon WM, Gabriel SE.
Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in
Rochester, Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum
2002; 46:625–31.
18. Carbonell J, Cobo T, Balsa T, Descalzo MA, Carmona L; SERAP
Study Group. The incidence of rheumatoid arthritis in Spain:
results from a nationwide primary care registry. Rheumatol 2008;
47:1088–92.
19. Bértolo MB, Brenol CV, Schainberg CG, Neubarth F, Lima FAC,
Laurindo IM, et al. Atualização do consenso brasileiro no
diagnóstico e tratamento da artrite reumatoide. Rev Bras Reumatol
2007; 47:151–9.
20. Rudolf M, Deighton C, Bosworth A, Hall J, Hammond A,
Hennel S, et al. Rheumatoid Arthritis. National clinical guideline
for management and treatment in adults. NICE Clinical Guidelines.
London: Royal College of Physicians; 2009, n. 79.
21. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR,
et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations
for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying
antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008
15; 59:762–84.
22. Boonen A, Severens JL. The burden of illness of rheumatoid
arthritis. Clin Rheumatol 2011; 30(Suppl 1):S3–8.
23. Symmons D, Turner G, Webb R, Asten P, Barrett E, Lunt M, et
al. The prevalence of rheumatoid arthritis in the United Kingdom:
new estimates for a new century. Rheumatology (Oxford) 2002;
41:793–800.
24. Kaipiainen-Seppanen O, Aho K, Isomaki H, Laakso M. Incidence
of rheumatoid arthritis in Finland during 1980-1990. Ann Rheum
Dis 1996; 55:608–11.
25. Pedersen JK, Kjær NK, Svendsen AJ, Hørslev-Petersen K.
Incidence of rheumatoid arthritis from 1995 to 2001: impact
of ascertainment from multiple sources. Rheumatol Int 2009;
29:411–15.
26. Drosos AA, Alamanos I, Voulgari PV, Psychos DN, Katsaraki A,
Papadopoulos I, et al. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis
in northwest Greece 1987–1995. J Rheumatol 1997; 24:2129–33.
65
20/03/2013 16:25:55
ARTIGO ORIGINAL
Características de atividade das células natural
killer em pacientes com esclerose sistêmica
Patricia Hartstein Salim1, Mariana Jobim2, Markus Bredemeier3, José Artur Bogo Chies4,
João Carlos Tavares Brenol5, Luiz Fernando Jobim6, Ricardo Machado Xavier7
RESUMO
Introdução: Estudos têm relatado um aumento da expressão das células natural killer (NK) no sangue periférico de
pacientes com esclerose sistêmica (ES). Essas células fazem parte da imunidade inata, reconhecendo células infectadas
por meio dos receptores killer immunoglobulin-like receptor (KIR), que apresentam acentuado polimorfismo. Um novo
modelo foi proposto prevendo a atividade das células NK, avaliando o excesso de ativação (EA), excesso de inibição
(EI) ou se a célula está funcionalmente em equilíbrio (balance, B) (neutra). Objetivo: Avaliar a atividade das células NK
em pacientes com ES e comparar com grupo-controle. Método: Cento e dez pacientes com ES e 115 controles foram
estudados. Foi aplicado um novo modelo que prevê a atividade das células NK. Para esse método, considerou-se cada
célula com seu respectivo ligante KIR/HLA-C e Bw4. A nomenclatura utilizada foi EA, EI e B. Resultados: Nossos
resultados mostraram que 63,5% dos controles saudáveis apresentavam o fenótipo KIR caracterizado por EI, em comparação com 39,1% dos pacientes com ES (P = 0,001). Considerando-se somente indivíduos com presença de KIR2DL2
(KIR2DL2+), encontramos 34,7% de EI em controles sadios e 10,9% em pacientes com ES (P < 0,001). Conclusão:
Em nosso estudo, o modelo que prevê a ação das células NK mostrou que controles sadios têm maior frequência de EI
quando comparados a pacientes com ES, sugerindo um efeito protetor do EI contra o desenvolvimento da ES. Outros
estudos, porém, devem ser realizados para confirmar nossos dados.
Palavras-chave: receptores KIR, células natural killer, escleroderma sistêmico, autoimunidade.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A esclerose sistêmica (ES) é uma rara doença autoimune
caracterizada por disfunção endotelial e fibrose tecidual.
É uma doença difusa do tecido conjuntivo, podendo afetar
diversos sistemas orgânicos (principalmente digestivo e respiratório). Há duas formas de apresentação da ES, limitada e
difusa, diferenciadas pela extensão do envolvimento cutâneo.1
Suas principais características são deposição excessiva de
colágeno, lesões vasculares e alterações da imunidade celular
e humoral.2
Existem evidências de que certos quadros genéticos favorecem a progressão da inflamação crônica para o processo
fibrótico. A participação do sistema imune é sugerida pela
presença de células mononucleares infiltradas em lesões, anormalidades nas células T auxiliares e na função dos monócitos,3
Recebido em 20/12/2011. Aprovado, após revisão, em 13/12/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: 05-549.
Suporte Financeiro: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior (Capes), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq) e Fundo de Incentivo a Pesquisa e Eventos do HCPA (Fipe-HCPA).
Serviço de Reumatologia e Serviço de Imunologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do
Sul – HCPA, UFRGS.
1. Doutoranda em Ciências Médicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFGRS
2. Doutora em Medicina, UFGRS; Médica Imunologista, Hospital de Clínicas de Porto Alegre – HCPA, UFGRS
3. Doutor em Medicina, UFGRS; Médico do Serviço de Reumatologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Grupo Hospitalar Conceição – HNSC-GHC
4. Doutor em Ciências da Vida, Especialidade em Imunologia, Université de Paris V; Professor Associado do Departamento de Genética, UFGRS
5. Doutor em Medicina, UFGRS; Professor Associado do Departamento de Medicina Interna, UFGRS
6. Doutor em Medicina, Médico Imunologista, Chefe do Serviço de Imunologia, HCPA-UFRGS; Professor Associado do Departamento de Medicina Interna, UFGRS
7. Doutor em Imunologia, Shimane Medical University; Professor Associado, UFGRS; Chefe do Serviço de Reumatologia, HCPA-UFRGS
Correspondência para: Ricardo Machado Xavier. Serviço de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2350, sala 645.
CEP: 90035-003. Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail: [email protected]
70
RBR 53(1).indb Miolo70
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):66–74
20/03/2013 16:25:55
Características de atividade das células natural killer em pacientes com esclerose sistêmica
liberação de várias citocinas e redução da atividade das células
natural killer (NK).4
As células NK apresentam receptores, denominados killer
immunoglobulin-like receptor (KIR), que são representantes
da família das imunoglobulinas presentes na superfície celular. Esses receptores estão divididos em grupos funcionais
inibitórios (evitam a lise da célula-alvo) e ativadores (causam
a lise da célula-alvo).5 O receptor inibidor reconhece o HLA
de classe I específico, prevenindo o ataque das células NK
contra células normais; em contrapartida, o receptor ativador é acionado quando os receptores KIR inibidores não
reconhecem a célula-alvo, acionando as células NK para a
destruição.6 A capacidade de atacar as próprias células que
não possuem expressão do HLA-I é conhecida como missing self-recognition. Essa hipótese tem sido amparada por
diversas constatações independentes, demonstrando que os
antígenos HLA realmente protegem as células da lise por
células NK fornecendo sinais negativos que inibem a função
das células NK.7
Teoricamente, qualquer combinação ligante inibitória
KIR-HLA deve ser capaz de neutralizar a ativação. A função
das células NK é regulada por sinais positivos e negativos
transmitidos por meio de pares de receptores ativadores e
inibitórios. In vivo, as células NK estão sob o domínio de
receptores inibitórios para os ligantes HLA-I próprios.8
Assim, as funções efetoras ocorrem apenas quando os sinais
de ativação são capazes de superar a inibição da sinalização.
Esta é obtida pelo predomínio de ativação das interações
receptor-ligante ou pela falta de ligante inibitório do receptor.9
Um novo modelo foi proposto recentemente por Nelson et
al.10 e prevê que, dependendo do genótipo, um determinado
indivíduo poderia ser enquadrado em um de três grupos, de
acordo com as características da atividade de suas células
NK: 1) predominantemente sob o controle de receptores inibitórios (maior inibição); 2) controlada equitativamente por
receptores inibitórios e ativadores (relativamente neutro); ou
3) predominantemente sob o controle de receptores ativadores
(maior ativação). De modo semelhante, indivíduos que estão
deficientes em ligantes para receptores inibidores (como é o
caso entre homozigotos para HLA-Cw do grupo 1 ou 2) terão
menos células NK sob o controle inibitório que indivíduos
com todos os ligantes presentes.
Até o momento, apenas dois trabalhos avaliaram a atividade das células NK por esse modelo – um em diabetes11 e
o outro em psoríase.12 Devido à escassez de estudos sobre o
assunto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade das
células NK em um grupo de pacientes com ES comparando-o
com um grupo-controle.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):66–74
RBR 53(1).indb Miolo71
PACIENTES E MÉTODOS
Todos os participantes receberam a explicação sobre o teor
da pesquisa e, de forma livre e voluntária, assinaram o termo
de consentimento livre e esclarecido, sem que sua decisão
comprometesse a relação entre médico e paciente. O estudo,
em todos os seus princípios e metodologias, obteve a aprovação do Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre (HCPA).
Pacientes
Foram incluídos neste estudo 110 pacientes com ES provenientes do Ambulatório de Reumatologia do Serviço de
Reumatologia do HCPA. Todos estavam diagnosticados de
acordo com os critérios do American College of Rheumatology
1987,13 ou pelos critérios de LeRoy e Medsger14 para formas
precoces de ES. Pacientes com síndromes de superposição
com outras doenças difusas do tecido conjuntivo (exceto
síndrome de Sjögren) foram excluídos do estudo.
Controles
Como grupo-controle foram analisados 115 indivíduos não
aparentados registrados voluntariamente para serem possíveis doadores de medula óssea (REDOME), provenientes do
Serviço de Imunologia do HCPA. Foram excluídos da amostra
indivíduos com doenças crônicas e agudas, assim como os
que apresentavam história familiar de doenças genéticas
(doenças ligadas ao cromossomo X, doenças autossômicas
ou anormalidades cromossômicas).
Estudo imunogenético
As amostras de DNA foram extraídas pelo método de salting
out15 e amplificadas pela técnica de reação em cadeia da
polimerase (PCR). A sequência dos primers para a reação de
PCR foi a descrita por Gómez-Lozano et al.16
Para a amplificação do DNA utilizou-se uma mistura com
1 μL de Buffer 10x, MgCl2 50 nM, dNTP’s 25 mM, 0,5 U
taq polimerase, 10 ηg de DNA, 100 nm de controle interno
e 500 mM de primer específico. A temperatura inicial para a
amplificação foi de 94ºC durante 3 minutos. Depois, houve
4 ciclos com 15 s a 94ºC, 15 s a 65ºC e 30 s a 72ºC. Em seguida, 21 ciclos com 15 s a 94ºC, 15 s a 60ºC e 30 s a 72ºC.
Para finalizar, 5 ciclos com 15 s a 94ºC, 60 s a 55ºC e 120 s
a 72ºC. O produto ficou mais 420 s a 72ºC.
O produto do PCR foi analisado por eletroforese em
gel de agarose 1% (p/v) em tampão tris-acetato-EDTA
(TAE), e a corrida eletroforética ocorreu em 20 min
a 200 V, em temperatura ambiente. As bandas foram
71
20/03/2013 16:25:56
Salim et al.
visualizadas e fotografadas em luz UV por coloração do brometo
de etídio.
Análise estatística
Aplicou-se o modelo que prevê a atividade das células NK,
fundamentado da seguinte forma: a) KIR2DS1 e/ou KIR2DS2
com HLA-Cw homozigoto para grupo 1 ou 2 (combinação
de suscetibilidade – excesso de ativação); b) KIR2DS1
e/ou KIR2DS2 com grupo HLA-Cw heterozigoto; c) falta
de KIR2DS1 ou KIR2DS2 com grupo HLA-Cw homozigoto
(combinação relativamente neutra – equilíbrio, balance); e
d) falta de KIR2DS1 ou KIR2DS2 com grupo HLA-Cw heterozigotos (combinação de proteção – excesso de inibição).
Os resultados foram avaliados pelo teste de qui-quadrado de
Pearson, pelo programa SPSS 16.0. Considerou-se estatisticamente significativo um valor de P ≤ 0,05.
RESULTADOS
O perfil genético dos pacientes pode ser observado na Tabela
1. Como podemos observar, a presença de todos os genes
KIR tende a apresentar um fator de proteção ao desenvolvimento da ES. Verificamos que 1,77% dos pacientes com
ES apresentam esse perfil genético, comparado a 13,9% do
grupo-controle com esse mesmo perfil (P < 0,001). Os outros
perfis genéticos não apresentaram diferença significativa.
A ativação da célula NK pode ser previsível pela possível
combinação da ativação ou inibição de receptores com a
molécula HLA-C. Essa previsão indica que, dependendo do
genótipo, um indivíduo pode ter mais células NK com excesso de ativação, equilíbrio ou excesso de inibição. Em nosso
estudo, constatamos que os pacientes com ES apresentam
excesso de ativação, quando comparados ao grupo- controle
(Tabela 2). Dos 110 pacientes com ES, 34 (29,6%) tiveram
excesso de ativação, comparado a 22 (19,1%) dos 115 indivíduos sadios. Ao analisar o excesso de inibição em cada
grupo, conferimos que o grupo-controle apresentou maior
frequência desse perfil.
Estudos anteriores evidenciaram que a presença do gene
inibidor KIR2DL2 em pacientes pode estar relacionada a
um fator de proteção para desenvolver a ES. Para testar
essa hipótese, estratificamos os pacientes de acordo com
presença e ausência desse gene (Tabela 3). Ao considerar
somente pacientes com 2DL2 positivo, identificamos que o
grupo -controle apresenta excesso de inibição (34,7%) em relação aos pacientes com a doença (10,9%), com uma diferença
estatisticamente significativa (< 0,001). Quando analisamos o
estado das células em equilíbrio ou o excesso de ativação na
presença do gene 2DL2, não encontramos diferença estatística
significativa. Os pacientes com ES apresentam 10,2% em excesso de ativação e 10% em equilíbrio, similar aos controles,
que apresentam 16,5% e 11,3%, respectivamente. Avaliando
Tabela 1
Frequência do perfil genético do sistema KIR em pacientes com esclerose sistêmica (n = 110) e controles (n = 115)¥
Perfil KIR
2DL1
2DL2
2DL3
2DS1
2DS2
2DS3
2DS4
3DS1
3DL1
Esclerose
sistêmica, %
Grupocontrole, %
#1
+
−
+
−
−
−
+
−
+
23,4
24,3
#2
+
−
+
+
−
−
+
+
+
4,34
7,0
#3
+
−
+
-
+
−
+
−
+
6,08
0,0
#4
+
−
+
+
+
−
+
+
+
1,77
0,0
#5
+
+
+
+
+
+
+
+
+
1,77a
13,9a
#6
+
+
+
−
+
−
+
−
+
9,73
13,9
#7
+
−
+
−
−
−
+
+
+
9,73
0,0
#8
+
+
−
−
−
−
+
−
+
0,0
6,1
#9
+
+
+
+
+
−
+
+
+
0,0
4,3
#10
+
+
+
−
+
+
+
−
+
2,6
4,3
#11
+
+
−
−
+
+
+
−
+
4,34
3,5
0,0
#12
+
−
+
+
+
+
+
+
+
5,21
#13
+
−
−
−
−
−
+
−
+
3,5
0,0
22,6
21,7
Outros*
¥
Anál ise estatí stica realiz ada por meio do teste exato de Fisher ou qui-quadrado de P earson.
*Perfi l genéti co observado em somente uma pessoa foi combinado (outros).
a
P = 0,00085; raz ão de chances = 0,11; intervalo de confianç a de 95% (0,012–0 ,4 97). Os outros perfis gené ticos não tiveram significân cia estatí stica.
72
RBR 53(1).indb Miolo72
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):66–74
20/03/2013 16:25:56
Características de atividade das células natural killer em pacientes com esclerose sistêmica
Tabela 2
Análise da ação das células natural killer em pacientes com
esclerose sistêmica (n = 110) e grupo-controle (n = 115)
Controles
Esclerose sistêmica
n
%
n
%
Excesso de ativação
22
19,1
34
29,6
Equilíbrio
20
17,4
36
31,3
Excesso de inibição
73
63,5
40
39,1
P*
0,001
*T este de qui-quadrado de P earson.
Tabela 3
Previsão de ação das células natural killer em pacientes e
controles estratificados por presença ou ausência de KIR2DL2
KIR2DL2 positivo
KIR2DL2 negativo
EA
B
EI
EA
B
EI
Controles
16,5%
11,3%
34,7%
2,6%
6,1%
26,1%
Pacientes
10,2%
10,0%
10,9%
20,9%
20,9%
29,10%
P*
NS
NS
< 0,001
< 0,001
0,001
NS
EA: excesso de ativação; B: equilí brio; EI: excesso de inibiç ão; NS: não significativo.
*T este de qui-quadrado de Pears on.
pacientes com ausência do gene KIR2DL2, encontramos
resultados diversos. A frequência de excesso de inibição nos
pacientes (29,1%) é semelhante à do grupo-controle (26,1%).
Por conseguinte, o estado da célula em excesso de ativação e
equilíbrio apresenta frequência menor em indivíduos sadios
(2,6% e 6,1%, respectivamente) em comparação com pacientes
com ES (20,9% e 20,9%, respectivamente).
DISCUSSÃO
A ES é uma doença multifatorial complexa. A hipótese mais
aceita sobre a patogênese da ES é que a ativação do sistema
imune é desencadeada pela interação entre fatores ambientais
e predisposição genética.17 Alguns fatores genéticos podem
influenciar a suscetibilidade para desenvolvê-la. A história
familiar representa o maior fator de risco identificado; no
entanto, o risco absoluto para cada membro da família é baixo
(< 1%). O risco relativo em parentes de primeiro grau é de
10 a 16, e entre gêmeos monozigóticos é de 10 a 27.18 Muitos
estudos sugerem que a suscetibilidade genética sozinha não
é suficiente para induzir a doença.
Em nosso estudo, observamos que 9,73% dos pacientes
com ES apresentam o ativador 2DS2 e o inibidor 2DL2, com
ausência dos ativadores 2DS1, 2DS3 e 3DS1, comparado
a 13,9% do grupo-controle, podendo existir uma proteção
também nesse perfil. Ao analisar o perfil de pacientes com
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):66–74
RBR 53(1).indb Miolo73
ausência do inibidor 2DL2 e dos ativadores 2DS1, 2DS2 e
2DS3, encontramos esse perfil somente em pacientes com
ES (9,73%). Inversamente, o perfil com presença do inibidor 2DL2 e ausência dos ativadores só foi encontrado no
grupo -controle (6,1%), assim como a presença de todos os
genes (incluindo o ativador 2DS2 e o inibidor 2DL2) foi encontrada em maior frequência no grupo-controle, comparado
ao grupo de pacientes. Esses dados mostram a importância do
inibidor 2DL2 no desenvolvimento da ES, e vão ao encontro
de um estudo anterior, que mostrou aumento da frequência
do ativador KIR2DS2 na ausência do inibidor KIR2DL2 em
pacientes com ES.19 Recentemente, usando dados dos mesmos pacientes envolvidos no presente estudo, relatamos um
efeito protetor do gene inibidor 2DL2 no desenvolvimento
da ES.20 Essa combinação de genes KIR também tem sido
observada na patogênese de outras doenças reumáticas. Na
artrite reumatoide, a presença de KIR2DS2 foi relacionada
à vasculite;21 na artrite psoriásica, observou-se associação de
KIR2DS2 na ausência de ligantes de KIR2DL2 com maior
risco de desenvolvimento da doença.11 Também há evidências
que sugerem o envolvimento da combinação KIR2DS2+/
KIR2DL2− na patogênese da síndrome de Sjögren.22
Estudos recentes sugerem que os genes HLA-I podem
ter um papel na suscetibilidade e na expressão em doenças
autoimunes como artrite reumatoide, espondilite anquilosante
e lúpus eritematoso sistêmico, por meio da interação com
receptores KIR. Com base no raciocínio de que um KIR ativador, como o KIR2DS2, pode favorecer o desenvolvimento
de ES se o ligante para qualquer KIR2DL1 ou KIR2DL2/3
estiver em falta (ou seja, homozigotos para um grupo de
ligantes HLA-Cw), empregou-se o novo modelo proposto
por Nelson et al.,10 que se encaixa adequadamente em nossa
compreensão da expressão e da função do KIR, e que apresenta um suporte estatístico mais robusto para o papel do KIR
na suscetibilidade à ES que o modelo anterior.
Estudos prévios associando os genes KIR na ES evidenciaram importantes resultados referentes à suscetibilidade
à doença. Porém, nenhum deles avaliou o perfil de ação
das células NK em pacientes e controles – foram avaliados
apenas os genes isoladamente. Nosso estudo mostrou que os
indivíduos sadios apresentam excesso de inibição quando
comparados a pacientes com ES (P < 0,001), o que corrobora
um estudo realizado em pacientes com diabetes,23 em que se
encontrou excesso de inibição em controles (25,71%) quando
comparados a pacientes (1,02%). Entretanto, em outro estudo,
ao analisar tal modelo em pacientes com psoríase, não se
encontrou diferença estatística entre pacientes e controles
(P = 0,822).12
73
20/03/2013 16:25:56
Salim et al.
Quando estratificamos os pacientes pelo gene que estava
associado à ES (KIR2DL2), encontramos excesso de inibição
nos controles com presença do KIR2DL2 (P < 0,001). Quando
esse gene estava ausente, houve prevalência de excesso de
ativação (P < 0,001) e de equilíbrio (P = 0,001) nos pacientes
com ES, sugerindo papel importante desse gene no desenvolvimento da doença. Essas observações corroboram ainda
mais a hipótese de uma proteção dominante conferida por
alguns genes KIR inibitórios.
8.
9.
10.
11.
CONCLUSÃO
O desequilíbrio entre o número de KIR ativador/inibidor parece ser importante para a suscetibilidade e a proteção contra
a doença. Se modelos perspicazes são utilizados na análise de
dados, a interação entre os genes KIR/HLA-C pode indicar o
papel das células NK na patologia da doença. Níveis adicionais de variações, como polimorfismos alélicos, precisam ser
investigados, assim como são necessários novos estudos de
associação de genes KIR com outras desordens autoimunes.
Os resultados sugerem que as experiências com a função das
células NK podem ser mais informativas.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T,
Medsger TA Jr., et al. Scleroderma (systemic sclerosis):
classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988;
15:202–6.
Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K, Tedder TF. Altered
B lymphocyte function induces systemic autoimmunity in systemic
sclerosis. Mol Immunol 2004; 41:1123–8.
Krieg T, Abraham D, Lafyatis R. Fibrosis in connective tissue
disease: the role of the myofibroblast and fibroblast-epithelial cell
interactions. Arthritis Res Ther 2007; 9(Suppl 2):S4.
Kraling BM, Maul GG, Jimenez SA. Mononuclear cellular
infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic
sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/
macrophages. Pathobiology 1995; 63:48–52.
Moretta A, Sivori S, Vitale M, Pende D, Morelli L, Augugliaro R,
et al. Existence of both inhibitory (p58) and activatory (p50)
receptors for HLA-C molecules in human natural killer cells. J
Exp Med 1995; 182:875–9.
Moretta L, Bottino C, Pende D, Vitale M, Mingari MC, Moretta A.
Different checkpoints in human NK-cell activation. Trends
Immunol 2004; 25:670–8.
Yu J, Venstrom JM, Liu XR, Hasan RS, O’Reilly R, Pring J, et al.
Breaking tolerance to self, circulating natural killer cells expressing
inhibitory KIR for non-self HLA exhibit effector function following
T-cell depleted allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood
2009; 113:3875.
74
RBR 53(1).indb Miolo74
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Boyton RJ, Altmann DM. Natural killer cells, killer immunoglobulinlike receptors and human leucocyte antigen class I in disease. Clin
Exp Immunol 2007; 149:1–6.
Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural
killer cells. Nature 2009: 457 (7229), 557.
Nelson GW, Martin MP, Gladman D, Wade J, Trowsdale J,
Carrington M. Cutting edge: heterozygote advantage in autoimmune
disease: hierarchy of protection/susceptibility conferred by HLA
and killer Ig-like receptor combinations in psoriatic arthritis. J
Immunol 2004; 173:4273–6.
Martin MP, Nelson G, Lee JH, Pellett F, Gao X, Wade J, et al.
Cutting edge: susceptibility to psoriatic arthritis: influence of
activating killer Ig-like receptor genes in the absence of specific
HLA-C alleles. J Immunol 2002; 169:2818–22.
Jobim M, Jobim LF, Salim PH, Cestari TF, Toresan R, Gil BC, et
al. A study of the killer cell immunoglobulin-like receptor gene
KIR2DS1 in a Caucasoid Brazilian population with psoriasis
vulgaris. Tissue Antigens 2008; 72:392–6.
Subcommittee for scleroderma criteria of the American
Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria.
Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis
(scleroderma). Committee. Arthritis Rheum 1980; 23:581–90.
LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early
systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28:1573–6.
Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure
for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids
Res 1988; 16:1215.
Gómez-Lozano N, Vilches C. Genotyping of human killer-cell
immunoglobulin-like receptor genes by polymerase chain reaction
with sequence-specific primers: an update. Tissue Antigens 2002;
59:184–93.
Tan FK. Systemic sclerosis: the susceptible host (genetics and
environment). Rheum Dis Clin North Am 2003; 29:211.
Arnett FC, Cho M, Chatterjee S, Aguilar MB, Reveille JD,
Mayes MD. Familial occurrence frequencies and relative risks for
systemic sclerosis (scleroderma) in three United States cohorts.
Arthritis Rheum 2001; 44:1359.
Momot T, Koch S, Hunzelmann N, Krieg T, Ulbricht K,
Schmidt RE, et al. Association of killer cell immunoglobulin-like
receptors with scleroderma. Arthritis Rheum. 2004; 50:1561–5.
Salim PH, Jobim M, Bredemeier M, Chies JA, Schlottfeldt J,
Brenol JC, et al. Killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR)
genes in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 2010; 160:325–30.
Majorczyk E, Pawlik A, Łuszczek W, Nowak I, Wiśniewski A,
Jasek M, et al. Associations of killer cell immunoglobulin-like
receptor genes with complications of rheumatoid arthritis. Genes
Immun 2007; 8:678–83.
Lowe DP, Cook MA, Bowman SJ, Briggs DC; UK Sjögrens Interest
Group. Association of killer cell immunoglobulin-like receptors
with primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2009;
48:359–62.
Shastry A, Sedimb SK, Rajalingam R, Nikitina-Zake L, Rumba I,
Wigzell H, et al. Combination of KIR 2DL2 and HLA-C1 (Asn
80) confers susceptibility to type 1 diabetes in Latvians. Int J
Immunogenet 2008; 35:439–46.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):66–74
20/03/2013 16:25:56
ARTIGO ORIGINAL
Qualidade de vida de pacientes com lúpus
eritematoso influencia a capacidade cardiovascular
em teste de caminhada de 6 minutos
Sandor Balsamo1, Dahan da Cunha Nascimento2, Ramires Alsamir Tibana3,
Frederico Santos de Santana4, Licia Maria Henrique da Mota5, Leopoldo Luiz dos Santos-Neto6
RESUMO
Objetivo: Examinar a associação entre a qualidade de vida e a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos
(6TC) em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) na pré-menopausa, bem como comparar os resultados com
controle saudáveis. Método: Foram pareadas por idade, características físicas e nível de atividade física (Questionário
Internacional de Atividade Física: s-IPAQ) 25 pacientes com LES na pré-menopausa (18–45 anos) com baixa atividade da
doença (SLEDAI médio: 1,52 ± 1,61) e 25 controles. Ambos os grupos não deviam estar envolvidos em atividade física
regular por pelo menos 6 meses antes do estudo. Além da distância percorrida no 6TC (protocolo American Thoracic Society),
foi avaliada a frequência cardíaca (FCpós) e a saturação de oxigênio (SpO2pós) pós-teste, e a percepção subjetiva de esforço
de Borg (PSE/CR10). A qualidade de vida foi avaliada pelo Short Form Health Survey 36 (SF-36). Resultados: Pacientes
com LES apresentaram pior qualidade de vida, percorreram menor distância no 6TC (598 ± 45 m versus 642 ± 14 m;
P < 0,001) e obtiveram maior PSE (6,28 ± 2 versus 5,12 ± 1,60; P ≤ 0,05), FCpós (134 ± 15 bpm versus 123 ± 23 bpm; P
≤ 0,05) quando comparadas aos controles. A qualidade de vida foi preditora significativa de 70% da distância percorrida
no 6TC. Conclusão: Quando comparadas aos controles, as pacientes com LES percorrem menor distância no 6TC, o que
foi associado a pior qualidade de vida.
Palavras-chave: lúpus eritematoso sistêmico, aptidão física, qualidade de vida, teste de caminhada de 6 minutos.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) apresentam
uma elevação do risco de infarto agudo do miocárdio de até sete
vezes em comparação à população saudável.1,2 Além de maior
risco cardiovascular, pacientes com LES têm menor capacidade
cardiorrespiratória, comparadas a mulheres saudáveis.3
Outro aspecto que pode agravar o risco cardiovascular
é o elevado percentual de pacientes fisicamente inativas, 4
o que afeta diretamente a qualidade de vida desta população.5
Estudos prévios verificaram a associação entre menor consumo
de oxigênio (pico de oxigênio medida direta) e pior qualidade de
vida em pacientes com LES.5 Entretanto, o teste convencional é
demorado, exige equipamentos especializados, com alto custo
Recebido em 07/01/2012. Aprovado, após revisão, em 13/12/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: 074//2005.
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília – FM-UnB; Serviço de Reumatologia, Hospital
Universitário de Brasília – HUB-UnB; Laboratório de Aptidão Física Reumatologia - LAR/HUB; Departamento de Educação Física, Centro Universitário
UNIEURO, Grupo de Estudo e Pesquisa em Exercício de Força e Saúde – GEPEEFS; Programa de Pós-Graduação em Educação Física da Universidade
Católica de Brasília - UCB-DF.
1. Doutor em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, FM-UnB; Laboratório de Aptidão Física e Reumatologia (LAR/HUB); Professor de Educação Física,
Departamento de Educação Física, Centro Universitário UNIEURO/GEPEEFS;
2. Mestrando em Educação Física UCB-DF; pesquisador do GEPEEFS/UNIEURO
3. Mestre em Educação Física UCB-DF; pesquisador do GEPEEFS/UNIEURO
4. Mestre em Educação Física pela UnB; Laboratório de aptidão física e reumatologia (LAR/HUB); Professor de Educação Física, Departamento de Educação
Física, Centro Universitário UNIEURO/GEPEEFS;
5. Doutora em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, FM-UnB; Professora Colaboradora de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia, FM-UnB
6. Professor Associado de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia, FM-UnB
Correspondência para: Sandor Balsamo. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina. Universidade de Brasília – UnB.
Campus Universitário Darcy Ribeiro. CEP: 70910-900. Brasília, DF, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
RBR 53(1).indb Miolo81
81
20/03/2013 16:25:57
Balsamo et al.
e pouco práticos para hospitais, clínicas e centros de atividade
física.
Uma estratégia prática para auxiliar a avaliação do estado
clínico para o prognóstico cardiovascular do paciente é o teste
de caminhada de 6 minutos (6TC). Para a realização do 6TC é
necessário apenas um corredor com no mínimo 30 metros e um
oxímetro.6 Contudo, até o momento, não foi encontrado nenhum
estudo que avaliasse o 6TC entre pacientes com LES e comparasse os resultados com mulheres saudáveis. Ao mesmo tempo,
não está claro se há associação entre a distância percorrida no
6TC e a qualidade de vida das pacientes com LES. Os resultados
dessa investigação podem auxiliar profissionais da área de saúde
no controle da qualidade de vida em paralelo à avaliação clínica
prática e à capacidade cardiovascular de pacientes com LES,
além de apresentar parâmetros comparativos com a população
saudável.
Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivos: 1)
examinar a associação entre a distância percorrida do 6TC com
a qualidade de vida de pacientes com LES em baixa atividade da
doença na pré-menopausa; 2) comparar os resultados com mulheres saudáveis pareados por gênero, idade, nível de atividade física
e características físicas. A hipótese do presente estudo foi a de
que pacientes com LES percorreriam menor distância no 6TC, o
que estaria associado ao comprometimento da qualidade de vida.
MATERIAL E MÉTODOS
Participantes e desenho do estudo
Este projeto foi realizado de 20 de janeiro de 2009 a 31 de janeiro
de 2011 e teve a aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa da
Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (FM-UnB),
sob o registro CEP-FM 074//2005, de acordo com a declaração
de Helsinki.7 Faz parte do LUPUSFIT study, projeto de pesquisa
que visa avaliar diversos aspectos relacionados à aptidão física e à
saúde de pacientes brasileiras com LES – vinculado ao laboratório
de aptidão física e reumatologia (LAR) do Hospital Universitário
de Brasília (HUB). Todos os participantes assinaram o termo
de consentimento livre e esclarecido para a realização de todos
os testes. Vinte e cinco pacientes com LES na pré -menopausa
preencheram os critérios do American College of Rheumatology
(ACR)8,9 e estavam em acompanhamento regular no serviço
reumatológico do LAR do HUB. Foram pareadas por gênero,
idade, nível de atividade física e características físicas com 25
mulheres saudáveis (controle).
Foram incluídas no estudo pacientes com LES que preenchessem os critérios do ACR,8,9 estivessem em acompanhamento
regular no serviço reumatológico do HUB e tivessem com baixa
atividade da doença (SLEDAI ≤ 5). Todas as participantes do
82
RBR 53(1).indb Miolo82
estudo deveriam ter entre 18 e 45 anos, e deveriam estar sem se
exercitar por no mínimo 6 meses antes do início da pesquisa (em
média, menos de uma vez por semana). Para a identificação do
tipo de exercício, regularidade, frequência, intensidade e duração,
foi utilizado questionário10 com três perguntas: 1) Que tipo de
exercício físico você faz regularmente durante uma semana?; 2)
Com que frequência semanal você realiza este exercício mencionado previamente?; e 3) Qual a duração média, em minutos,
de uma única sessão de exercício físico?
Foram excluídas do estudo as pacientes lúpicas: com SLEDAI
> 5; creatinina sérica ≥ 4.770 mg/dL ou 265 mmol/L, hematócritos ≤ 30%, nefrite e/ou leucopenia; em uso de betabloqueador,
com história prévia de infarto do miocárdio, miocardiopatia e/
ou hipertensão arterial sistêmica; com diabetes mellitus; doenças
neurológicas; hipotireoidismo; fibromialgia; problemas de locomoção (fraturas e próteses) e/ou osteoporose; artrite reumatoide
(AR); síndrome de Sjögren; câncer; idade < 18 anos; idade > 45
anos; dificuldades geográficas (habitava em cidades distantes de
Brasília); índice de massa corporal (IMC) < 18 kg/m2; superfície
corporal > 30 kg/m2 (obesidade); tabagistas; grávidas; e as que
se exercitavam de forma regular (em média duas vezes ou mais
vezes por semana).
MÉTODOS
As participantes do estudo realizaram duas visitas com intervalo
mínimo de 48 horas e máximo de 72 horas ao laboratório de
performance humana do Centro Universitário Euro-Americano
(UNIEURO), sempre no mesmo horário (14h às 16h). Elas tiveram de atender aos seguintes procedimentos antes das quatro
visitas ao laboratório: evitar, nas 24 horas anteriores aos testes,
qualquer atividade intensa e o consumo de cafeína e derivados
de álcool; a última refeição deveria ocorrer com, no mínimo,
2 horas de antecedência; não estar no período menstrual. No
primeiro dia foi realizado o questionário de qualidade de vida, a
avaliação de medidas antropométricas e o 6TC; no segundo dia,
foi realizado o reteste 6TC.
Nível de atividade física
Com o intuito de analisar o nível de atividade física realizada no cotidiano, foi utilizada a versão curta do Questionário
Internacional de Atividade Física (s-IPAQ),11,12 validado para a
população brasileira.12 O questionário foi aplicado individualmente pelo investigador principal e constou de perguntas sobre a
frequência (dias por semana) e o tempo (minutos por dia) gastos
em passeios e atividades que envolvessem a realização moderada
e vigorosa de esforço físico em quatro domínios: deslocamento
para o trabalho; trabalhos domésticos; lazer; e o número de horas
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
20/03/2013 16:25:57
Qualidade de vida de pacientes com lúpus eritematoso influencia a capacidade cardiovascular em teste de caminhada de 6 minutos
que as pacientes com LES e os controles permaneciam sentadas
durante a semana e no fim de semana. O nível de atividade física foi dividido em três categorias: ativo, irregularmente ativo
e sedentário.
Qualidade de vida
A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de saúde Short
Form Health Survey 36 (SF-36),13 que contém 36 itens agrupados
em oito domínios: capacidade funcional física, limitação por
aspectos físicos, dor corporal, estado de saúde geral, vitalidade,
aspectos sociais da funcionalidade, aspectos emocionais e saúde
mental. A variação da pontuação é de 0 a 100 em cada domínio,
em que maior pontuação indica melhores condições de saúde
relacionadas à qualidade de vida.
Medidas antropométricas
Estatura, massa corporal, IMC (kg/m2) e composição corporal
[percentual de gordura; protocolo de três dobras cutâneas: tricipital, suprailíaca e coxa; Lange Skinfold Calipers (Cambridge
Scientific Industries, Cambridge, MD)]14 foram avaliados por
um único avaliador.
Teste de caminhada de 6 minutos
O 6TC seguiu o protocolo do ATS.6 A capacidade funcional foi
determinada pela distância percorrida em um corredor coberto,
de 30 metros. Utilizou-se um oxímetro (NONIN, modelo 9500,
EUA) para avaliar, após o 6TC, a frequência cardíaca (FC-pós)
e a saturação de oxigênio (SpO2-pós), e verificou-se a percepção
subjetiva de esforço de Borg (PSE) com escala de 0–10 (PSE/
CR-10; 0 = repouso, 10 = máximo esforço possível) após o teste. 15
Análise estatística
Estimou-se uma amostra mínima de 25 voluntárias para cada
grupo, com um poder de teste (power) de 90% para indicar uma
diferença entre os grupos, sendo o tamanho do efeito de 0,97. O
cálculo do tamanho da amostra foi realizado com base em um
estudo-piloto.3,16 Para a análise da normalidade dos dados, o teste
de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão para as variáveis distribuídas
normalmente; caso contrário, os dados seriam relatados como
mediana com intervalo interquartil.
Para se comparar as médias das diversas medidas da distância percorrida no 6TC, FC-pós, e SpO2-pós e PSE/CR10 entre
os dois grupos (LES e grupo-controle), foi empregado o teste t
de Student para amostras independentes nas variáveis que apresentavam distribuição gaussiana, em que se obteve a diferença
entre as médias com um intervalo de confiança de 95% (95%
IC) em ambos os grupos. Nos casos em que não se observou a
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
RBR 53(1).indb Miolo83
normalidade nos dois grupos, foi empregado o teste não paramétrico de Mann-Whitney.
O teste qui-quadrado de Pearson foi utilizado para verificar
a associação entre o grupo e o nível de atividade física. O modelo de regressão linear com procedimento forward, de acordo
com Tench et al.,5 foi empregado para explorar a relação entre a
variável dependente “distância percorrida” no 6TC e a variável
independente “qualidade de vida” (SF-36), e entre a variável
independente 6TC nas pacientes com LES. As análises foram
realizadas com SAS for Windows 9.2 (SAS Institute Inc., Cary,
NC, EUA). Para efeito de análise, empregou-se um nível de
significância de 5%.
RESULTADOS
Participantes do estudo
No período de 20 de janeiro de 2009 a 31 de janeiro de 2011,
25 pacientes com LES com baixa atividade da doença [média
SLEDAI: 1,52 ± 1,61; variação: 0–5; 9 (36%) das pacientes
tiveram um escore 0] foram avaliadas. O tempo médio de
doença foi de 5,3 ± 4,6 anos (variação = 1–20 anos). As pacientes
estavam em tratamento regular [prednisona = 21/25 (84%), dose
média = 6,07 ± 2,18 mg/dia, variação = 5–20 mg/dia; azatioprina = 8/25 (32%), dose média = 87,50 ± 46,88 mg/dia, variação = 50–200 mg/dia; difosfato de cloroquina = 17/25 (68%),
dose média = 205,88 ± 66,44 mg/dia; hidroxicloroquina = 2/25
(8%), dose média = 400 ± 0.0 mg/dia]. Vinte e cinco mulheres
saudáveis, pareadas por idade e características físicas em relação
às pacientes com LES, foram selecionadas (Tabela 1).
Questionário internacional de atividade física
Comparadas ao grupo-controle, as pacientes com LES não
diferiram estatisticamente quanto ao nível de atividade física
(P = 0,127). No grupo de pacientes com LES, 17/25 (68%) foram
consideradas ativas 3/25 (12%) foram consideradas irregularmente ativas, e 5/25 (20%) foram consideradas sedentárias. Do grupo-controle, 23/25 (92%) foram consideradas ativas, 1/25 (4%) foi
considerada irregularmente ativa e 1/25 (4%) foi considerada
sedentária. As pacientes com LES não diferiram no tempo de
permanência sentadas durante a semana (LES = 251,00 ± 148,16
horas versus controle = 287,00 ± 215,76 horas; P = 0,80) e no
fim de semana (LES = 266,00 ± 146,46 horas versus controle:
253,80 ± 200,08 horas; P = 0,40).
Qualidade de vida
Os dados referentes à qualidade de vida estão apresentados
na Tabela 2. O SF-36 apontou que as lúpicas tiveram pior
83
20/03/2013 16:25:57
Balsamo et al.
Tabela 1
Características físicas das pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e mulheres saudáveis (grupo-controle)*
Variável
LES (n = 25)
Controle (n = 25)
Idade, anos, mediana (IQR)+
29,9 (6,8)
29,2 (8,0)
Esclerose sistêmica (IC 95%)#
P
0,7671
Massa corporal, kg
57,7 ± 6,7
58,3 ± 8,2
0,69 (−3,5; 4,9)
0,7462
Estatura, cm
158,0 ± 0,1
158,0 ± 0,1
−0,01 (−0,5; 0,0)
0,6573
Massa corporal magra, kg
38,0 ± 4,8
38,5 ± 3,8
0,49 (−2,0; 2,9)
0,6966
IMC, kg/estatura2
23,0 ± 2,9
23,5 ± 3,3
0,47 (−1,3; 2,2)
0,5998
LE S: lú pus eritematoso sistêm ico; IC 95% : intervalo de confianç a de 95% ; IQR: intervalo interquartil; IM C : í ndice de massa corporal.
*V alores expressos em méd ia ± desvio padrão, salvo indicaç ão.
#Cal culado apenas quando o teste t de Student foi empregado.
+ Estas variávei s não têm distribuiç ão normal e, por conseguinte, são expressas como mediana.
Tabela 2
Resultados referentes à qualidade de vida (SF-36) nas pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e em mulheres saudáveis
(grupo-controle)*
Variável
LES (n = 25)
Controle (n = 25)
Diferença entre médias#
P
Capacidade funcional, mediana (IQR)+
61,6 (24,4)
81,2 (14,5)
—
0,0029
Limitação por aspectos físicos, mediana (IQR)+
53,0 (41,0)
78,0 (25,3)
—
0,0375
Dor no corpo, mediana (IQR)+
64,4 (25,7)
72,9 (22,0)
—
0,2752
Estado de saúde geral
51,1 ± 17,8
67,5 ±16,3
16,3 (6,6; 26,1)
0,0014
Vitalidade, mediana (IQR)+
54,8 (11,5)
55,2 (10,3)
—
0,9686
Aspectos sociais da funcionalidade, mediana (IQR)+
68,4 (24,0)
83,8 (18,3)
—
0,0266
Qualidade de vida, SF-36
Limitação por aspectos emocionais
41,2 (39,9)
73,1 (36,0)
—
0,0073
Saúde mental, mediana (IQR)+
50,0 ± 13,2
58,5 ± 10,5
8,5 (1,74; 15,4)
0,0150
LE S: lú pus eritematoso sistêm ico; IC 95% : intervalo de confiança de 95% IQR: intervalo interquartil; SF-36 : Short Form Health Survey 36 (Qu estioná rio autoadministrado para a saú de).
* V alores expressos em méd ia ± desvio padrão, salvo indicação.
+ Estas variávei s não têm distribuição normal e, por conseguinte, são expressas como mediana.
# Cal culado apenas quando o teste t de Student foi empregado.
qualidade de vida nos domínios: estado de saúde geral, capacidade funcional, limitação por aspectos emocionais, aspectos
sociais da funcionalidade, limitação por aspectos físicos e saúde
mental (todos, P < 0,05). Nenhuma diferença foi observada na
vitalidade e na percepção de dor (ambos, P > 0,05).
Teste de caminhada de 6 minutos (6TC)
Os dados referentes ao 6TC estão apresentados na Tabela 3.
Comparadas às mulheres do grupo-controle, as pacientes com
LES percorreram menor distância (P < 0,001) com uma resposta
de PSE/CR10 (P < 0,05) e FC-pós (P = 0,05) maior que o controle. As pacientes com LES não diferiram na SpO2-pós (P = 0,35).
Modelo de regressão linear
O modelo final da regressão linear para o 6TC, o qual inclui as
variáveis do SF-36 (saúde mental, capacidade funcional, aspectos
84
RBR 53(1).indb Miolo84
sociais e emocionais), foi responsável por 70% da distância
percorrida pelo 6TC (P ≤ 0,01) (Tabela 4).
DISCUSSÃO
O presente estudo teve como objetivos: 1) examinar a associação
entre a distância percorrida do 6TC com a qualidade de vida
de pacientes com LES em baixa atividade da doença na pré-menopausa; 2) comparar os resultados com controles saudáveis
pareados por gênero, idade, nível de atividade física e características físicas. Além disso, verificamos a resposta FC-pós, SpO2-pós
e PSE/CR10. Os dados dos testes confirmam nossa hipótese de
que as pacientes com LES percorreram menor distância no 6TC
comparado ao grupo-controle, e o modelo de regressão linear
mostrou que a qualidade de vida foi preditora significativa de
70% da distância percorrida no 6TC.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
20/03/2013 16:25:57
Qualidade de vida de pacientes com lúpus eritematoso influencia a capacidade cardiovascular em teste de caminhada de 6 minutos
Tabela 3
Resultados referentes ao teste de caminhada de 6 minutos nas pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e mulheres
saudáveis (controle)*
Variável
LES (n = 25)
Controle (n = 25)
Diferença entre médias (IC 95%)#
P
6TC
598,1 ± 45,5
642,4 ± 39,1
44,3 (20,2; 68,5)
0,0006
PSE/CR10, mediana (IQR)+
6,2 ± 2,0
5,1 ± 1,6
0,0358
SpO2PRÉ, (%), mediana (IQR)+
98,1 (0,6)
97,6 (1,3)
0,3588
SPO2PÓS, (%), mediana (IQR)+
98,1 ± 1,3
98,0 ± 1,0
0,5864
FCPRÉ, BPM
80,5 ± 10,3
81,7 ± 14,9
1,2 (−6,1; 8,5)
0,7432
FCPÓS, BPM
134,3 ± 15,5
123,0 ± 23,6
−11,2 (−22,6; 0,0)
0,0544
LE S: lú pus eritematoso sistêm ico; IC 95% : intervalo de confiança de 95% ; 6 TC : teste de caminhada de 6 minutos; IQ R: intervalo interquartil; P SE/C R1 0: percepç ã o subjetiva de esforç o em cada sé rie, escala
de 0 a 10; SpO 2P R É : saturaç ão de oxigên io perifér ica em repouso antes do 6 TC ; SpO 2P Ó S: saturaç ão de oxigên io perifér ica após o 6 TC ; FC P R É : frequên cia cardí aca em repouso antes do 6 TC ; FC P Ó S: frequê ncia
cardí aca após o 6T C; BPM : batimentos por minuto.
* V alores expressos em méd ia ± desvio padrão, salvo indicação.
+ Estas variávei s não têm distribuição normal e, por conseguinte, são expressas como mediana.
# Cal culado apenas quando o teste t de Student foi empregado.
Tabela 4
Modelo de regressão linear do teste de caminhada de 6 minutos
EP
Erro
padrão
R2
P
2,26
0,33
0,20
< 0,0001
Aspectos
−1,14
sociais (SF-36)
0,31
0,44
0,0014
Aspectos
emocionais
(SF-36)
−0,68
0,18
0,60
0,0010
Saúde mental
(SF-36)
−1,16
0,44
0,70
0,0155
Variável
Variável
dependente independente
6TC
Capacidade
funcional
(SF-36)
2
R : coeficiente de determinação; EP = estimativa do parâm etro; 6 TC : teste de caminhada de 6
minutos; SF-36: Short Form Health Survey 36 (Qu estionári o autoadministrado para a saú de).
Até o presente momento, não temos conhecimento de evidências anteriores que documentem a associação entre a distância
percorrida no 6TC com a qualidade de vida das pacientes com
LES. Este estudo fornece evidências de que a qualidade de
vida em pacientes lúpicos, por si, está associada à redução da
capacidade cardiovascular, avaliada pelo 6TC. Além disso, de
forma prática e simples, o teste de 6TC confirmou os resultados
do estudo prévio de Tench et al.,5 em que foram utilizados equipamentos de alto custo para avaliar a capacidade cardiovascular,
no qual verificou-se associação entre a capacidade cardiovascular em teste de esteira ergométrica e ergoespirométrica e a
qualidade de vida.5
Entretanto, Bostrom et al.17 relataram que 26% dos pacientes que realizam testes na esteira ergométrica não atingem a
velocidade mínima de 5 km/h,5 possivelmente por questões biomecânicas.17 Da mesma forma, quando os testes são realizados
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
RBR 53(1).indb Miolo85
em bicicleta ergométrica, a principal limitação é a de que 50%
das pacientes têm fadiga periférica anterior à central.18 Além
disso, como já citado, os testes convencionais são demorados,
exigem equipamentos especializados, têm custo alto e são pouco
práticos para hospitais, clínicas e centros de atividade física.
Assim, percebemos que o 6TC pode ser uma ferramenta mais
prática para auxiliar no prognóstico clínico cardiovascular de
pacientes com LES.
O único estudo realizado até o momento com o 6TC foi o
de Hougthon et al.,18 que mostrou que pacientes com LES infantojuvenil percorreram menor distância do que o valor predito
para a mesma faixa etária. Todavia, esta é a primeira vez que se
comparou a capacidade cardiovascular por meio do 6TC entre
pacientes adultos com LES e um grupo-controle. Os resultados
do presente estudo confirmam os achados de diversos estudos em
que pacientes com LES têm menor capacidade cardiovascular e
valores de PSE e FC superiores ao controle.3 Porém, os estudos
anteriores foram realizados em esteira e bicicletas ergométricas.3
Algumas das possíveis hipóteses para a menor distância
percorrida e pior qualidade de vida das pacientes com LES
pode estar relacionada ao tempo de diagnóstico da doença,19 à
depressão e à disfunção cognitiva.20 Tench et al.5 reportaram que
a menor capacidade cardiovascular pode estar associada à fadiga
em pacientes com LES. Esse sintoma também está associado à
redução da performance funcional21 e pode estar relacionado
ao ciclo que reduz a aptidão física (força muscular/capacidade
cardiovascular) e, consequentemente, diminui a capacidade
para realizar as atividade do cotidiano3 e prejudica a qualidade
de vida desses pacientes. Outra possível explicação pode ser a
atrofia muscular das fibras musculares tipo I e II,22,23 e a disfunção
mitocondrial pelo uso prolongado dos corticosteroides.24
Várias limitações deste estudo devem ser consideradas: 1)
a generalização de nossos resultados pode ser limitada devido
85
20/03/2013 16:25:57
Balsamo et al.
à homogeneidade da amostra estudada. As pacientes do estudo
eram de um mesmo centro hospitalar, e eram similares ao
grupo-controle quanto a características físicas, idade e nível
de atividade física. Além disso, contamos com uma amostra
relativamente pequena. Por outro lado, a homogeneidade
entre os dois grupos reforça a validade interna do estudo,
minimizando os potenciais fatores de confusão atribuídos
a esses aspectos, como a perimenopausa, a fibromialgia, o
tabagismo, a obesidade, o uso de betabloqueador e a estatina.
No presente estudo, esses fatores foram semelhantes entre
pacientes com LES e grupo-controle. Além disso, apenas as
pacientes com LES em baixa atividade da doença participaram
do estudo. Todos esses aspectos foram metodologicamente
controlados para que fossem mínimas as interferências sobre
a distância percorrida no 6TC; 2) a natureza da seção transversal do estudo não estabelece relação de causa e efeito. No
entanto, o objetivo foi levantar hipóteses para futuros estudos
que visem analisar os efeitos clínicos do exercício na saúde
e na qualidade de vida de pacientes com LES. Ao mesmo
tempo, foi utilizado o 6TC, que para a realidade do Sistema
Único de Saúde (SUS) pode ter maior aplicabilidade prática
para prognóstico cardiovascular – diferentemente dos testes
convencionais.
Em conclusão, o presente estudo forneceu evidências de
que fatores relacionados à qualidade de vida são preditores
para capacidade cardiovascular. De forma inédita, investigamos esta associação por meio do 6TC em pacientes com
LES. Além disso, a diminuição da capacidade cardiovascular
e o LES estão associados ao aumento da morbimortalidade.
Portanto, avaliar a capacidade cardiovascular pelo 6TC e
incentivar a prática de exercícios poderá implicar melhora da
qualidade de vida de pacientes com LES. Contudo, esses possíveis benefícios devem ser examinados em estudos futuros.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Este artigo é parte da tese de Doutorado de Sandor Balsamo
realizado no programa de Pós-graduação em Ciências Médicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília.
REFERENCES
17.
REFERÊNCIAS
1.
2.
Westerweel PE, Luyten RK, Koomans HA, Derksen RH,
Verhaar MC. Premature atherosclerotic cardiovascular disease in
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 56:1384–96.
Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, Conte CG, Medsger TA Jr., JansenMcWilliams L, et al. Age-specific incidence rates of myocardial
infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus:
comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997;
145:408–15.
86
RBR 53(1).indb Miolo86
18.
19.
Balsamo S, Santos-Neto LD. Fatigue in systemic lupus erythematosus:
An association with reduced physical fitness. Autoimmun Rev 2011;
10:514–8.
dos Santos FM, Borges MC, Correia MI, Telles RW, Lanna CC.
Assessment of nutritional status and physical activity in systemic
lupus erythematosus patients. Rev Bras Reumatol 2010; 50:631–8.
Tench C, Bentley D, Vleck V, McCurdie I, White P, D'Cruz D.
Aerobic fitness, fatigue, and physical disability in systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2002; 29:474–81.
Brooks D, Solway S, Gibbons WJ. ATS statement on six-minute walk
test. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1287.
Gandevia B, Tovell A. Declaration of Helsinki. Med J Aust 1964;
2:320–1.
Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF,
et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25:1271–7.
Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology
revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 1997; 40:1725.
Valkeinen H, Hakkinen A, Alen M, Hannonen P, Kukkonen-Harjula K,
Hakkinen K. Physical fitness in postmenopausal women with
fibromyalgia. Int J Sports Med 2008; 29:408–13.
Craig CL, Marshall AL, Sjostrom M, Bauman AE, Booth ML,
Ainsworth BE, et al. International physical activity questionnaire:
12-country reliability and validity. Med Sci Sports Exerc 2003;
35:1381–95.
Matsudo SM, Araújo T, Matsudo VR, Andrade D, Andrade E,
Oliveira LC, et al. Questionário internacional de atividade física
(IPAQ): estudo de validade e reprodutibilidade no Brasil. Rev Bras
Ativ Física & Saúde 2001; 6:5–18.
Stoll T, Gordon C, Seifert B, Richardson K, Malik J, Bacon PA, et al.
Consistency and validity of patient administered assessment of quality
of life by the MOS SF-36; its association with disease activity and
damage in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
1997; 24:1608–14.
Jackson AS, Pollock ML, Ward A. Generalized equations for predicting
body density of women. Med Sci Sports Exerc 1980; 12:175–81.
Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports
Exerc 1982; 14:377–81.
Balsamo S, Nascimento DC, Tibana RA, Santana FS, Mota LMH,
Kircheheim RAFV, et al. Functional capacity, physical fitness
fatigue in women with systemic lupus erythematosus. In: Brazilian
Rheumatology Congress in 27th Annual Scientific Meeting 18-22
September 2010; Brazil, Rio Grande do Sul. Bras J Rheumatol 2010;
50:182. [Abstract].
Bostrom C, Dupre B, Tengvar P, Jansson E, Opava CH, Lundberg IE.
Aerobic capacity correlates to self-assessed physical function but not
to overall disease activity or organ damage in women with systemic
lupus erythematosus with low-to-moderate disease activity and organ
damage. Lupus 2008; 17:100–4.
Houghton KM, Tucker LB, Potts JE, McKenzie DC. Fitness, fatigue,
disease activity, and quality of life in pediatric lupus. Arthritis Rheum
2008; 59:537–45.
Freire EA, Maia IO, Nepomuceno JC, Ciconelli RM. Damage index
assessment and quality of life in systemic lupus erythematosus
patients (with long-term disease) in Northeastern Brazil. Clin
Rheumatol 2007; 26:423–8.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
20/03/2013 16:25:57
Qualidade de vida de pacientes com lúpus eritematoso influencia a capacidade cardiovascular em teste de caminhada de 6 minutos
20. Kiani AN, Petri M. Quality-of-life measurements versus disease activity
in systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep 2010; 12:250–8.
21. Stockton KA, Kandiah DA, Paratz JD, Bennell KL. Fatigue,
muscle strength and vitamin D status in women with systemic lupus
erythematosus compared to healthy controls. Lupus 2012; 21(3):271– 8.
22. Lim KL, Abdul-Wahab R, Lowe J, Powell RJ. Muscle biopsy
abnormalities in systemic lupus erythematosus: correlation with clinical
and laboratory parameters. Ann Rheum Dis 1994; 53:178–82.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):75–87
RBR 53(1).indb Miolo87
23. Oxenhandler R, Hart MN, Bickel J, Scearce D, Durham J, Irvin W.
Pathologic features of muscle in systemic lupus erythematosus:
a biopsy series with comparative clinical and immunopathologic
observations. Hum Pathol 1982; 13:745–57.
24. Mitsui T, Umaki Y, Nagasawa M, Akaike M, Aki K, Azuma H, et
al. Mitochondrial damage in patients with long-term corticosteroid
therapy: development of oculoskeletal symptoms similar to
mitochondrial disease. Acta Neuropathol 2002; 104:260–6.
87
20/03/2013 16:25:57
ARTIGO DE REVISˆO
Ultrassonografia em portadores de artrite reumatoide:
o que o reumatologista clínico deve saber
Carlos Frederico Arend1
RESUMO
Recentemente, a ultrassonografia vem ganhando prestígio como método adjuvante no diagnóstico e no acompanhamento
terapêutico da artrite reumatoide, embora a radiografia ainda seja a modalidade de imagem tradicionalmente utilizada em
larga escala com esses propósitos. O grande trunfo do estudo ultrassonográfico, que vem motivando pesquisas entusiastas
na área, reside em sua capacidade de detectar sinovite e erosão óssea em fase pré-radiográfica, o que tem sido cada vez
mais valorizado na prevenção do dano estrutural tardio e definitivo. Por ser um assunto relativamente novo, vários artigos
científicos vêm sendo publicados em anos recentes sobre as potenciais aplicações da ultrassonografia em portadores de
artrite reumatoide, alguns voltados a pesquisadores, outros voltados ao reumatologista clínico. O objetivo deste artigo é
depurar a bibliografia atualmente disponível e descrever apenas os conceitos de aplicabilidade prática na rotina diária do
reumatologista clínico.
Palavras-chave: ultrassonografia, artrite reumatoide, revisão, ultrassonografia Doppler.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
estrutural definitivo. A ultrassonografia possibilita acompanhamento específico desse grupo de pacientes, ao demonstrar
modificações pré -radiográficas em fase ainda reversível ou
mesmo alterações já irreversíveis, ainda de pequena monta.
Como alternativa, a ressonância magnética também é capaz de
detectar as modificações iniciais da doença, porém com suas
inerentes limitações de custo e disponibilidade (Tabela 1).
Por se tratar de assunto relativamente novo, vários artigos
científicos vêm sendo publicados em anos recentes sobre
as potenciais aplicações da ultrassonografia em portadores
de AR, alguns voltados a pesquisadores, outros voltados ao
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma poliartrite periférica, crônica, simétrica e multifatorial, com prevalência estimada em
1% da população, que tem como estrutura-alvo do ataque
autoimune a membrana sinovial. Boa parte dos pacientes
apresenta um curso cíclico de remissão e recidiva clínica
da doença, que tende a resultar em progressiva destruição
e deformidade articular. A radiografia vem sendo o método
historicamente utilizado na busca dos critérios diagnósticos
de imagem e no acompanhamento dos pacientes, embora os
achados radiograficamente demonstráveis, como redução do
espaço articular, subluxação ou erosão óssea, representem
modificações em fase irreparável de dano anatômico, o que
não condiz com a recente ênfase da literatura reumatológica
no rastreamento e tratamento precoce, que visam abortar a
progressão para alterações irremediáveis de deformidade
tardia.1 A base teórica que motiva cada vez mais a busca pelo
diagnóstico precoce se detém na demonstração de maior atividade metabólica em estágios iniciais da doença,2 o que é uma
importante janela de oportunidade para prevenção do dano
Tabela 1
Comparação entre diferentes métodos de diagnóstico por
imagem na capacidade de detectar algumas das anormalidades
mais comuns em portadores de artrite reumatoide inicial
—
Edema ósseo
Radiografia
Ultrassonografia
Ressonância
magnética
—
—
+++
Sinovite
+
++
+++
Erosão óssea39
+
++
++
ausente / + baixa / + + méd ia / + + + elevada
Recebido em 08/11/2011. Aprovado, após revisão, em 26/11/2012. O autor declara a inexistência de conflito de interesse.
Radimagem Diagnóstico por Imagem, Porto Alegre, RS, Brasil.
1. Médico Radiologista, Radimagem Diagnóstico por Imagem, Porto Alegre, RS, Brasil
Correspondência para: Carlos Frederico Arend. Cristóvão Colombo, 1691. CEP: 90560-001. Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail:[email protected]
94
RBR 53(1).indb Miolo94
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
20/03/2013 16:26:00
Ultrassonografia em portadores de artrite reumatoide: o que o reumatologista clínico deve saber
reumatologista clínico. O objetivo deste artigo é depurar a
bibliografia atualmente disponível e descrever apenas os
conceitos de aplicabilidade prática na rotina diária do reumatologista clínico.
A ULTRASSONOGRAFIA NA
AVALIAÇÃO DA SINOVITE
A sinovite, seja ela proliferativa ou exsudativa, é a alteração
mais precoce passível de graduação ultrassonográfica. Sua
quantificação pelo exame em escalas de cinza usualmente
utiliza uma escala semiquantitativa, com três níveis de intensidade, que indicam leve, moderada ou exuberante alteração
sinovial3,4 (Figura 1).
Na imagem, a sinovite proliferativa se manifesta com
distensão da cápsula articular por tecido hipoecogênico, pobremente compressível, que inicialmente tende a se estabelecer
nas articulações metacarpofalângicas, metatarsofalângicas
Figura 1
Graduação da sinovite nas articulações metacarpofalângicas,
metatarsofalângicas e interfalângicas pela ultrassonografia.
Note que a sinóvia normal é imperceptível. A distensão da
cápsula articular ocorre inicialmente em sentido proximal e
só progride distalmente em casos mais severos.
Modificada de Fernandes et al.40
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
RBR 53(1).indb Miolo95
ou interfalângicas proximais (Figura 2, A e B). A pesquisa de
eventual vascularização da sinóvia ao estudo Doppler colorido ou de potência é um dado complementar muito útil no
monitoramento terapêutico, visto que há hiperfluxo durante
fase ativa da doença. Além disso, a análise espectral do fluxo
patológico revela padrão de baixa resistência em fase aguda
ativa e elevada resistência em fase crônica ativa5–8 (Figura 2,
E, F e G). O ponto de corte dos diversos índices quantitativos
para caracterizar alta ou baixa resistência é atualmente controverso e objeto de muito estudo na literatura, ainda que um
fluxo diastólico nulo ou reverso seja seguramente indicador
de alta resistência.
Embora a diferenciação entre sinovite proliferativa e
sinovite exsudativa (derrame articular) possa ser realizada
exclusivamente por meio de escalas de cinza em equipamentos de última geração (Figura 3, A, B e C), na maior parte dos
casos a principal pista diagnóstica é a compressibilidade do
líquido (Figura 3, D, E e F). A presença de ínfima quantidade
de líquido no recesso plantar ou dorsal das articulações metatarsofalângicas é um achado normal, que não deve ser tomado
como patológico.
A sinovite na articulação radioulnar distal, geralmente
estendendo-se de forma generosa ao redor do processo
estiloide da ulna e de demais estruturas contíguas, é tão característica que chega a ser considerada patognomônica de
AR (Figura 4, A e B). A modificação é usualmente, mas nem
sempre, bilateral. Na face dorsal das articulações intercarpais,
o achado é igualmente considerado típico (Figura 4, C e D). A
sinovite pode acometer também as bainhas sinoviais. De fato,
a análise histopatológica da bainha tendínea sinovial revela
incrível semelhança com a sinóvia articular em portadores de
AR, incluindo hiperplasia das células de revestimento e infiltração de leucócitos, sobretudo células T CD4+ e macrófagos
CD68+.9 Assim, é sensato manter o diagnóstico diferencial
aberto para a artropatia inflamatória sistêmica ao observar
sinovite em bainhas exóticas, raramente associadas ao trauma
ou sobreuso, como a do flexor longo do polegar (Figura 4, E e
F), extensor ulnar do carpo e flexor radial do carpo (Figura 4,
G e H). Distalmente, as bainhas mais acometidas são as dos
tendões extensores do segundo e terceiro quirodáctilos.10–12
Sinovite na bainha dos tendões que transitam no antepé é rara
e também usualmente associada com artropatia inflamatória
sistêmica, seja na loja flexora (Figura 4, I e J) ou extensora
(Figura 4, K e L).
A ultrassonografia pode ser utilizada para avaliar a resposta
ao tratamento, em busca de redução do grau de sinovite pelo
exame em escalas de cinza e/ou da vascularização sinovial
pelo exame Doppler colorido ou de potência.13 Vários escores
95
20/03/2013 16:26:00
Arend
F
A
B
E
G
C
Figura 2
Manifestações ultrassonográficas da artrite reumatoide. (A) Posicionamento do transdutor. (B) Imagem correspondente, demonstrando a cabeça do metatarso (met), a base da falange proximal (fp) e a típica sinovite proliferativa (*), grau 2 em 3 possíveis,
acometendo a articulação metatarsofalângica do quinto pododáctilo. A sinovite é a alteração ultrassonográfica mais precocemente
demonstrável em portadores de artrite reumatoide, forte preditora para o surgimento de erosão. (C) Posicionamento do transdutor.
(D) Imagem correspondente da articulação interfalângica proximal, demonstrando a cabeça da falange proximal (fp), a base da
falange média (fm) e a típica sinovite proliferativa (*), grau 2 em 3 possíveis, juntamente com pequena erosão óssea (cabeça
de seta). (E) Posicionamento do transdutor. (F) Imagem correspondente da articulação interfalângica proximal, documentando
fluxo no interior da sinóvia, o que indica atividade da doença. (G) Análise espectral correspondente, demonstrando fluxo sinovial
diastólico anterógrado. A análise espectral do fluxo sinovial ajuda a diferenciar fase aguda ativa, que apresenta baixo índice de
resistência, de fase crônica ativa, que apresenta elevado índice de resistência.5–8 O adequado ajuste do equipamento deve priorizar
a pesquisa de fluxo de baixa velocidade, com reduzido filtro de parede, reduzida frequência de repetição de pulso (ao redor de
800 Hz) e ganho de cor em níveis elevados. Também é necessário cuidado para não comprimir o transdutor em demasia contra
a superfície epidérmica, o que pode colabar os pequenos vasos e interromper temporariamente o fluxo.41
B
A
C
D
E
F
Figura 3
Diferenciação entre derrame articular e sinovite. (A) Posicionamento do transdutor. (B) Imagem correspondente, demonstrando a cabeça de metacarpo (met), a base da falange proximal (fp) e a distensão da cápsula articular, por líquido anecoico (*).
(C) Imagem por ressonância magnética, no plano sagital, ponderada em STIR, confirmando o derrame articular (cabeça de seta).
(D) Posicionamento do transdutor. (E) Imagem correspondente, na altura da articulação metatarsofalângica, demonstrando a
cabeça do metatarso (met), a base da falange proximal (fp) e a distensão da cápsula articular por material hipoecogênico (*),
compatível com sinovite grau 2 ou derrame. (F) Estudo compressivo, demonstrando a ampla compressibilidade do achado
(cabeça de seta), em virtude de seu conteúdo líquido, que traduz derrame, e não proliferação sinovial.
96
RBR 53(1).indb Miolo96
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
20/03/2013 16:26:00
Ultrassonografia em portadores de artrite reumatoide: o que o reumatologista clínico deve saber
G
A
B
H
I
C
D
J
K
E
F
L
Figura 4
Manifestações ultrassonográficas da artrite reumatoide. (A) Posicionamento do transdutor. (B) Imagem correspondente, revelando
ampla sinovite proliferativa (*) contígua ao processo estiloide da ulna (peu). A face profunda dos ligamentos que unem os ossos do
carpo é revestida por células sinoviais, o que em locais não hermeticamente fechados permite extensão do processo inflamatório
para partes moles adjacentes. (C) Posicionamento do transdutor. (D) Imagem correspondente, demonstrando a exuberante sinovite
proliferativa intercarpal (*), que desloca dorsalmente os tendões (t) do quarto compartimento extensor (cabeça de seta). Um importante diagnóstico diferencial deste padrão de imagem é o músculo extensor curto dos dedos, uma variante da normalidade que pode
estar presente na região e apresenta ecogenicidade semelhante à sinovite. No processo de diferenciação, o examinador deve observar
que o músculo, ao contrário da sinovite, tende a se insinuar entre os tendões do quarto compartimento e não apenas profundamente
a eles. Além disso, o exame dinâmico durante movimento de extensão dos dedos contrai a massa muscular e tende a aumentar
sua área de secção transversa, o que não ocorre com a sinovite. (E) Posicionamento do transdutor. (F) Imagem correspondente,
documentando a distensão líquida da bainha radial (*), por sinovite exsudativa do flexor longo do polegar (flp). Note ainda o nervo
mediano intumescido (cabeça de seta), por síndrome do túnel do carpo secundária. (G) Posicionamento do transdutor. (H) Imagem
correspondente, demonstrando excesso de líquido (*) circunjacente ao tendão flexor radial do carpo (frc), por sinovite. Note ainda
o nervo mediano (nm) no mesmo plano da imagem. (I) Posicionamento do transdutor. (J) Imagem correspondente, demonstrando
distensão líquida da bainha (*) dos flexores (t) do terceiro dedo (3). (K) Posicionamento do transdutor. (L) Imagem correspondente,
demonstrando distensão líquida da bainha (*) dos extensores (t) do quarto dedo (4).
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
RBR 53(1).indb Miolo97
97
20/03/2013 16:26:01
Arend
ultrassonográficos de acometimento sinovial são propostos na
literatura, e todos apresentam como objetivo principal detectar eventual alteração da atividade inflamatória analisando o
menor número de articulações possível, para reduzir o tempo
de execução do exame.14–18 Em nossa opinião, estes protocolos
ainda são primariamente voltados para a comunicação entre
pesquisadores e seu uso na rotina clínica embasado em frágil
evidência científica. Meios de contraste ultrassonográfico
também vêm sendo testados nos últimos anos em busca de
melhor diferenciação entre sinovite ativa e inativa, mas seu uso
é igualmente experimental e também não deve ser incorporado
à rotina clínica, pelo menos por enquanto.19
B
A
A ULTRASSONOGRAFIA NA
AVALIAÇÃO DA EROSÃO ÓSSEA
A erosão óssea é um evento resultante da colagenase produzida
na interface entre a sinóvia, o osso e a cartilagem articular,
tipicamente observada na periferia do espaço articular, onde
o osso não é recoberto por cartilagem.20 As erosões se desenvolvem predominantemente durante os dois primeiros anos
da doença (na doença agressiva, nos primeiros 6 meses)21 e
apresentam marcante predileção pelo processo estiloide de
ulna, capitato, piramidal, semilunar e face radial da segunda
e terceira articulação metacarpofalângica, mais notadamente
na cabeça do metacarpo22 (Figura 2, C e D). Pela facilidade de
acesso, a pesquisa de erosões nas margens das articulações metacarpofalângicas e metatarsofalângicas do primeiro e quinto
dedos é provavelmente mais acurada que o estudo dos demais
pododáctilos e quirodáctilos, já que estes últimos não permitem
acesso medial e lateral satisfatórios. É necessário cuidado ao
avaliar a face dorsal da cabeça dos metacarpos e metatarsos,
para não valorizar como erosão uma pequena endentação óssea
anatômica usual da região23 (Figura 5).
Escores semiquantitativos para diferentes graus de erosão
já foram publicados com o intuito de acompanhar o tratamento,24–27 mas ainda carecem de estudos mais abrangentes, comprovando acurácia e reprodutibilidade. Em concordância com
dados da literatura, temos observado que a remissão clínica da
AR em tratamento geralmente é acompanhada por melhora da
sinovite, mas não das erosões já formadas.
A ULTRASSONOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DA ARTRITE REUMATOIDE
A documentação ultrassonográfica de sinovite ou erosão óssea
não aponta exclusivamente para o diagnóstico de AR em fase
inicial. De fato, resolução espontânea é observada em metade
98
RBR 53(1).indb Miolo98
D
C
Figura 5
Armadilha anatômica. (A) Posicionamento do transdutor.
(B) Imagem correspondente, demonstrando a cabeça do
metacarpo (met), a base da falange proximal (fp), a cartilagem articular (*), o tendão extensor (te) e a estrutura triangular dorsal (t), bem como pequena endentação anatômica
na cabeça do metacarpo (cabeça de seta), que não deve ser
confundida com erosão. (C) Posicionamento do transdutor.
(D) Imagem correspondente, demonstrando a cabeça do metacarpo (met), a base da falange proximal (fp) e a erosão óssea
(cabeça de seta), esta última em localização típica. Note o no
posicionamento do transdutor e a magnitude da escavação
óssea da endentação anatômica, mais rasa e centralmente
localizada em comparação à erosão.
dos casos de sinovite com menos de 6 meses de evolução.28,29
Na outra metade, o curso tende a ser de doença crônica e persistente. Alguns destes pacientes com doença crônica e persistente desenvolvem critérios plenos para AR, enquanto outros
permanecem com o diagnóstico de artrite indiferenciada. Uma
questão importante que se impõe no rastreamento da AR incipiente é justamente sua diferenciação com artrite indiferenciada
e outras poliartralgias inflamatórias em fase inicial, sobretudo
artrite psoriásica e lúpus eritematoso sistêmico, que podem
exibir achados semelhantes, em distribuição idêntica.23,30–32
Quando presentes, tanto o edema subcutâneo33–35 quanto a
erosão óssea nas margens da articulação interfalângica distal36,37
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
20/03/2013 16:26:02
Ultrassonografia em portadores de artrite reumatoide: o que o reumatologista clínico deve saber
sugerem artrite psoriásica como hipótese inicial. A ausência
desses achados, no entanto, não contribui para o diagnóstico
diferencial. Com base em características clínicas e sorológicas,
é atualmente possível prognosticar com boa acurácia quais
pacientes com artrite indiferenciada progredirão para AR, em
uma tarefa mais bem executada pelo médico assistente do que
pelo ultrassonografista.38
9.
10.
11.
CONCLUSÃO
12.
A ultrassonografia ultimamente vem ganhando prestígio como
método adjuvante no diagnóstico e acompanhamento terapêutico da AR, embora a radiografia ainda seja a modalidade
de imagem tradicionalmente utilizada em larga escala com
esses propósitos. O grande trunfo do estudo ultrassonográfico,
que vem motivando pesquisas entusiastas na área, reside em
sua capacidade de detectar sinovite e erosão óssea em fase
pré-radiográfica, gerando informação que pode ser utilizada
com intuito diagnóstico ou terapêutico, de potencial impacto
na melhora da qualidade de vida dos pacientes.
REFERENCES
13.
14.
15.
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Egsmose C, Lund B, Borg G, Pettersson H, Berg E, Brodin U, et
al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line
therapy: 5 year follow-up of a prospective double blind placebo
controlled study. J Rheumatol 1995; 22(12):2208–13.
Lindqvist E, Jonsson K, Saxne T, Eberhardt K. Course of
radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62(7):611–6.
Szudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS,
Ostergaard M. Interobserver agreement in ultrasonography of the
finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;
48(4):955–62.
Weidekamm C, Koller M, Weber M, Keinberger F. Diagnostic value
of high resolution B mode and Doppler sonography for imaging
of hand and finger joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2003; 48(2):325–33.
Kane D, Balint PV, Sturrock R, Grassi W. Musculoskeletal
ultrasound – a state of the art review in rheumatology. Part 1: Current
controversies and issues in the development of musculoskeletal
ultrasound in rheumatology. Rheumatology 2004; 43(7):823–8.
Kane D, Grassi W, Sturrock R, Balint PV. Musculoskeletal
ultrasound – a state of the art review in rheumatology. Part 2:
Clinical indications for musculoskeletal ultrasound in rheumatology.
Rheumatology 2004; 43(7):829–38.
Wakefield RJ, Brown AK, O’Connor PJ, Emery P. Power Doppler
sonography: improving disease activity assessment in inflammatory
joint disease. Arthritis Rheum 2003; 48(2):285–8.
Newman JS, Adler RS, Bude RO, Rubin JM. Detection of softtissue hyperemia: value of power Doppler sonography. AJR Am J
Roentgenol 1994; 163(2):385–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
RBR 53(1).indb Miolo99
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Kaibara N, Yamada H, Shuto T, Nakashima Y, Okazaki K,
Miyahara H, et al. Comparative histopathological analysis
between tenosynovitis and joint synovitis in rheumatoid arthritis.
Histopathology 2008; 52(7):856–64.
Boutry N, Lardé A, Lapègue F, Solau-Gervais E, Flipo RM,
cotton A. Magnetic resonance imaging appearance of the hands
and feet in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2003; 30(4):671–9.
Tehranzadeh J, Ashikyan O, Anavim A, Tramma S. Enhanced
MR imaging of tenosynovitis of hand and wrist in inflammatory
arthritis. Skeletal Radiol 2006; 35(11):814–22.
Wakefield RJ, O’Connor PJ, Conaghan PG, McGonagle D,
Hensor EM, Gibbon WW, et al. Finger tendon disease in
untreated early rheumatoid arthritis: a comparison of ultrasound
and magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 2007;
57(7):1158–64.
Ribbens C, André B, Marcelis S, Kaye O, Mathy L, Bonnet V, et
al. Rheumatoid hand joint synovitis: gray-scale and power Doppler
US quantifications following anti-tumor necrosis factor-alpha
treatment: pilot study. Radiology 2003; 229(2):562–9.
Ellegaard K, Torp-Pedersen S, Terslev L, DanneskioldSamsøe B, Henriksen M, Bliddal H. Ultrasound Colour Doppler
measurements in a single joint as measure of disease activity in
patients with rheumatoid arthritis assessment of current validity.
Rheumatology 2009; 48(3):254–7.
Scheel AK, Hermann KG, Kahler E, Pasewaldt D, Fritz J,
Hamm B, et al. A novel ultrasonographic synovitis scoring system
suitable for annalysing finger joint inflammation in rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52(3):733–43.
Backhaus M, Ohrndorf S, Kellner H, Strunk J, Backhaus TM,
Hartung W, et al. Evaluation of a novel 7 joint ultrasound score
in daily rheumatologic practice; a pilot project. Arthritis Rheum
2009; 61(9):1194–201.
Naredo E, Gamero F, Bonilla G, Uson J, Carmona L, Laffon A.
Ultrasonographic assessment of inflammatory activity In
rheumatoid arthritis: comparison of extended versus reduced joint
evaluation. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(6):881–4.
Loeuille D, Sommier JP. ScUSI, an ultrasound inflammatory score,
predicts Sharp’s progression at 7 months in RA patients. Arthritis
Rheum 2006; 54(Suppl):S139.
Klauser A, Frauscher F, Schirmer M, Halpern E, Pallwein L,
Herold M, et al. The value of contrast-enhanced color Doppler
ultrasound in the detection of vascularization of finger joints
in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;
46(3):647–53.
Farrant JM, Grainger AJ, O’Connor PJ. Advanced imaging in
rheumatoid arthritis. Part 2. Erosions. Skeletal Radiol 2007;
36(5):381–9.
Combe B. Should patients with recent-onset polyarthritis receive
aggressive treatment? Joint Bone Spine 2004; 71(6):475–80.
Tan AL, Tanner SF, Conaghan PG, Radjenovic A, O’Connor P,
Brown AK, et al. Role of metacarpophalangeal joint anatomic
factors in the distribution of synovitis and bone erosion in early
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48(5):1214–22.
Boutry N, Lardé A, Demondion X, Cortet B, Cotten H, Cotten A.
Metacarpophalangeal Joints at US in Asymptomatic Volunteers
and Cadaveric Specimens. Radiology 2004; 232(3):716–24.
99
20/03/2013 16:26:02
Arend
24. Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS,
Østergaard M. Interobserver agreement in ultrasonography of the
finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;
48(4):955–62.
25. Rosenberg C, Etchepare F, Fautrel B, Bourgeois P. Diagnosis of
synovitis by ultrasonography in RA: a one-year experience is enough
for reliability on static images. Joint Bone Spine 2009; 76(1):35–8.
26. Bajaj S, Lopez-bem R, Oster R, Alarcón GS. Ultrasound detects
rapid progression of erosive disease in early rheumatoid arthritis:
a prospective longitudinal study. Skeletal Radiol 2007; 36(2):
123–8.
27. El Mediany Y, Youssef S, Mehanna AN, El Gaafary M. Development
of a scoring system for assessment of outcome of early undifferentiated
inflammatory synovitis. Joint Bone Spine 2008; 75(2):155–62.
28. Tunn EJ, Bacon PA. Differentiating persistent from self-limiting
symmetrical synovitis in an early arthritis clinic. Br J Rheumatol
1993; 32(2):97–103.
29. Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P, Barrett EM, Silman AJ.
Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition
and prediction. Br J Rheumatol 1996; 35(11):1096–100.
30. Rauch J, Massicotte H, Tannenbaum H. Hybridoma anti-DNA
autoantibodies from patients with rheumatoid arthritis and systemic
lupus erythematosus demonstrate similar nucleic acid binding
characteristics. J Immunol 1985; 134(1):180–6.
31. Ghanem N, Uhl M, Pache G, Bley T, Walker UA, Langer M. MRI
in psoriatic arthritis with hand and foot involvement. Rheumatol Int
2007; 27(4):387–93.
32. Wright S, Filippucci E, Grassi W, Grey A, Bell A. Hand arthritis in
systemic lupus erythematosus: an ultrasound pictorial essay. Lupus
2006; 15(8):501–6.
33. Milosavljevic J, Lindqvist U, Elvin A. Ultrasound and power Doppler
evaluation of the hand and wrist in patients with psoriatic arthritis.
Acta Radiol 2005; 46(4):374–85.
100
RBR 53(1).indb Miolo100
34. McGonagle D. Imaging the joint and enthesis: insights into
pathogenesis of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl
2):ii58–60.
35. Healy PJ, Groves C, Chandramohan M, Helliwell PS. MRI
changes in psoriatic dactylitis-extent of pathology, relationship
to tenderness and correlation with clinical indices, Rheumatology
2008; 47(1):92–5.
36. Wiell C, Szkudlarek M, Hasselquist M, Møller JM, Vestergaard A,
Nørregaard J, et al. Ultrasonography, magnetic resonance imaging,
radiography, and clinical assessment of inflammatory and
destructive changes in fingers and toes of patients with psoriatic
arthritis, Arthritis Res Ther 2007; 9(6):R119.
37. Tan AL, Benjamin M, Toumi H, Grainger AJ, Tanner SF, Emery P,
et al. The relationship between the extensor tendon enthesis and
the nail in distal interphalangeal joint disease in psoriatic arthritis-a
high-resolution MRI and histological study. Rheumatology 2007;
46(2):253–6.
38. Raza K, Filer A. Predicting the development of RA in patients with
early undifferentiated arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol
2009; 23(1):25–36.
39. Baillet A, Gaujoux-Viala C, Mouterde G, Pham T, Tebib J,
Saraux A, et al. Comparison of the efficacy of sonography,
magnetic resonance imaging and conventional radiography for
the detection of bone erosions in rheumatoid arthritis patients:
a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford)
2011; 50(6):1137–47.
40. Fernandes EA, Junior MRC, Mitraud ASAV, Kubota ES,
Fernandes ARC. Ultra-sonografia na artrite reumatoide: aplicabilidade
e perspectivas. Rev Bras Reumatol 2008; 48(1):25–30.
41. Arend CF. Top ten pitfalls to avoid when performing musculoskeletal
sonography: What you should know before entering the examination
room. Eur J Radiol 2013 [In press]. http://dx.doi.org/10.1016/j.
ejrad.2013.01.022
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):88–100
20/03/2013 16:26:02
ARTIGO DE REVISˆO
Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia
à imunoterapia (imunobiológicos)
Samuel Katsuyuki Shinjo1, Fernando Henrique Carlos de Souza2, Julio Cesar Bertacini de Moraes2
RESUMO
As miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), das quais fazem parte a dermatomiosite (DM) e a polimiosite (PM), são doenças
sistêmicas crônicas associadas a alta morbidade e incapacidade funcional. O tratamento atual baseia-se na corticoterapia
e no uso de imunossupressores, porém uma parcela considerável dos pacientes é refratária à terapia tradicional. Isso tem
levado à tentativa de uso de imunobiológicos nesses pacientes, tendo por fundamento a fisiopatogênese das MII. Do ponto
de vista imunopatológico, há diferenças entre PM e DM: a primeira está mais relacionada à imunidade celular, enquanto na
segunda o papel humoral parece mais importante. Em ambas, porém, são descritas concentrações elevadas de interleucinas
pró-inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6) e aumento da expressão de moléculas relacionadas à coestimulação dos linfócitos T –
nessas condições, parece racional o uso da terapia biológica. Considerando os imunobiológicos disponíveis, são escassos os
dados de trabalhos abertos na literatura, compostos principalmente por séries e relatos de casos. Os bloqueadores do TNF
apresentam resultados conflitantes sem evidência de boa resposta ao tratamento. A terapia anti-CD20 possui os resultados
mais promissores. É extremamente escassa a informação sobre o bloqueio da coestimulação do linfócito T e a terapia antiIL-6, que impede qualquer consideração. Dessa maneira, o uso de imunobiológicos em MII ainda permanece como fronteira
a ser explorada. A terapia biológica pode ter papel relevante no tratamento das MII refratárias à terapia convencional; no
entanto, novos estudos prospectivos com base em parâmetros objetivos de resposta ao tratamento são necessários. Até o
momento, a terapia anti-CD20 parece ser a mais promissora no tratamento das MII refratárias.
Palavras-chave: dermatomiosite, polimiosite, tratamento biológico, imunoterapia.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A dermatomiosite (DM) e a polimiosite (PM) fazem parte das
miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), um grupo heterogêneo de miopatias autoimunes crônicas sistêmicas, associadas a
alta morbidade e incapacidade funcional. Cada uma apresenta
características epidemiológicas, histológicas, imuno-histoquímicas, patológicas, clínicas e evolutivas distintas.
Como são doenças incomuns, a terapia medicamentosa
da DM e da PM é baseada sobretudo em relatos ou séries
de casos. De modo geral, o uso de corticosteroides tem sido
preconizado como droga de primeira escolha, e, como forma
de evitar essas medicações, usam-se diversos imunossupressores. Entretanto, uma parcela considerável dos pacientes não
responde satisfatoriamente a esses tratamentos tradicionais.
Nesses casos, os imunobiológicos são utilizados tendo como
base a fisiopatogênese da DM e PM.
MATERIAIS E MÉTODOS
Realizou-se uma revisão sistemática dos artigos disponíveis
na literatura, incluindo-se artigos publicados até janeiro de
2012. A revisão foi baseada no levantamento bibliográfico
junto ao banco de dados Medical Literature Analysis and
Retrieval System online (MEDLINE). Os seguintes termos
foram avaliados: dermatomiosite, biológicos, imunobiológicos, imunopatologia, polimiosite, terapia medicamentosa
e tratamento.
Recebido em 16/11/2011. Aprovado, após revisão, em 26/11/2012. Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.
Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP.
1. Doutor em Ciências; Médico Assistente do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo –
HC-FMUSP; Professor Colaborador da Disciplina de Reumatologia, FMUSP
2. Médico Assistente do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP
Correspondência para: Samuel Katsuyuki Shinjo. Disciplina de Reumatologia. Faculdade de Medicina. Universidade de São Paulo. Av. Dr. Arnaldo, 455, 3º andar,
sala 3150 – Cerqueira César. CEP: 01246-903. São Paulo, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
RBR 53(1).indb Miolo105
105
20/03/2013 16:26:02
Shinjo et al.
Imunopatologia
A PM caracteriza-se por um infiltrado de linfócitos T CD8+
e macrófagos em fibras musculares, os quais, por sua vez,
expressam altos níveis de antígenos MHC classe I1 e liberam
grânulos de perforina, resultando em lise das próprias fibras
musculares.2 Na DM, os linfócitos B têm papel relevante na
patogênese da doença pela presença de autoanticorpos, pela
deposição de imunocomplexos em junção dermoepiderme
das lesões cutâneas e pela presença de linfócitos B ao redor
de fibras musculares inflamadas3,4 e de áreas perivasculares.5,6
Citocinas e quimiocinas
As citocinas e as quimiocinas produzidas por fibras musculares, células inflamatórias e endoteliais podem contribuir para
a patogênese das miopatias. As pró-inflamatórias, como as
interleucinas 1α (IL-1 α) e IL-1 β, fator de necrose tumoral α
(TNF-α), interferons α e β (IFN-α e INF-β), proteína do DNA
não histona ligante de alta mobilidade do grupo 1 (HMGB1),
além de quimiocinas (como α-quimiocinas: CXCL9 CXCL10
e β quimiocinas: CCL2, CCL3, CCl4, CCL19, CCL21), estão
presentes no tecido muscular de pacientes com DM e PM.3−6
Outras citocinas têm sido recentemente descritas, como a
IL-15 e IL-18, sugerindo que podem ter papel na patogênese
e na atividade da miosite, com necessidade de serem mais
bem estudadas.7−12
O bloqueio dessas citocinas e quimiocinas pode, pelo
menos em teoria, ser alvo para o tratamento das miopatias
refratárias ao tratamento convencional.
Fator de necrose tumoral
O TNF tem sido correlacionado à patogênese das MII.8−12
Utilizando imuno-histoquímica e hibridização in situ, Kuru
et al.8 mostraram que as fibras musculares de pacientes com
DM e PM expressam e sintetizam TNF, enquanto Lundberg
et al.9 mostraram aumento dos níveis de RNA mensageiro
(RNAm) de TNF nas biópsias musculares. Já Shimizu et al.12
observaram aumento de nível sérico de receptores solúveis
de TNF em DM e PM. Os níveis de outras citocinas, como
TNF β, IL-1α, IL-1β, IL-2 e IFN-γ, também estão aumentados
em biópsia muscular de pacientes com DM e PM, contribuindo com a cascata de inflamação local.8−15
É ainda relevante que TNF, IL-1 e IFN induzem a expressão
de MHC classe I pelas fibras musculares,1 e que ambas regulam
o metabolismo e a regeneração muscular.15
Interleucina 1
Sugere-se que a fraqueza muscular não se correlacione à
presença de infiltrados de células inflamatórias; no entanto,
106
RBR 53(1).indb Miolo106
a presença de IL-1 detectada em células endoteliais de pacientes com fraqueza muscular sem infiltrado inflamatório
sugere participação das interleucinas pró-inflamatórias.16,17
O TNF apresenta efeitos catabólicos e sinérgicos com a
IL-1, levando, em última análise, à perda da massa muscular esquelética.18 O aumento da expressão de IL-1 (IL-1 α,
IL-1 β, IL-1 Ra), por sua vez, correlaciona-se ao aumento de
receptor de IL-1 em fibras musculares,19 o que intensificaria
o mecanismo imunológico de miosite.
A IL-1α, marcadamente expressa no tecido muscular de
pacientes com miosite, pode estimular a produção de prostaglandina E2 (PGE2) na musculatura esquelética.19
Interleucina 6
Os níveis séricos de IL-6 também se encontram elevados
e correlacionam-se à atividade da DM.20 Nesse contexto,
notou-se aumento de expressão de RNAm de IL-6 em tecidos musculares de pacientes com PM e DM, mas não em
músculos normais.20 Ainda, Okiyama et al.21 demonstraram
que a IL-6 é expressa em macrófagos que infiltram os tecidos
musculares e que a administração de anticorpos monoclonais
antirreceptor de IL-6 impediu o surgimento e a progressão
da miopatia inflamatória.
Interferon
Na DM e PM, a expressão em gene do IFN tem sido observada no tecido muscular e no sangue periférico, podendo ser
associada à atividade da doença.22,23
O IFN ativa a citotoxicidade das células natural killer,
promove a sobrevivência de linfócitos T ativados e a maturação de células dendríticas,22,23 além de promover aumento de
expressão de MHC classe I pelas fibras musculares.1 Por outro
lado, as proteínas reguladas pelos IFN (IP-10, I-TAC, MCP1 e MCP-2) encontram-se elevadas e desempenham função
no recrutamento de linfócitos para os sítios de inflamação
muscular.24
O fato de as fibras musculares de pacientes com MII
expressarem MHC classe I significa que tais fibras podem se
comportar também como células apresentadoras de antígenos
aos linfócitos T CD8+. Com base nessa hipótese, Murata et
al.25 demonstraram que as fibras musculares de pacientes com
PM expressam também células coestimulatórias BB-1. Em
contrapartida, os linfócitos T CD8+ ao redor dessas fibras
expressavam CD28 e CTLA-4 (CD152). Behrens et al.26
observaram que as fibras musculares expressavam BB-1 após
estimulação com IFN-γ ou TNF-α.
Por conta desses achados imunopatológicos, faz-se válido o uso de agentes biológicos, particularmente em casos
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
20/03/2013 16:26:03
Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia à imunoterapia (imunobiológicos)
de MII refratárias à corticosteroide e às diversas drogas
imunossupressoras.
Imunoterapia / Imunobiológicos
desenvolvimento de miopatias inflamatórias, todas as descrições com DM.40−46 Provavelmente por esse motivo, pelo receio
de exacerbar a miopatia inflamatória, não há na literatura descrição do uso de adalimumabe como terapia medicamentosa
em casos de PM ou DM.
Terapia anti-TNF
Infliximabe
É um anticorpo monoclonal quimérico contra o TNF-α,
composto por uma sequência de peptídeos 75% humanos e
25% de camundongos.27
Alguns relatos demonstraram melhora da força muscular
em pacientes com MII, bem como a diminuição do nível sérico
de enzimas musculares, após tratamento com biológicos do
tipo anti-TNF-α.27−38 Entretanto, os resultados não são homogêneos. Efthimiou et al.39 publicaram estudo retrospectivo
com 2 pacientes, ambos com DM, refratários ao tratamento
convencional (metotrexato e azatioprina). Um dos pacientes
havia utilizado previamente etanercepte e imunoglobulina intravenosa humana sem resposta do quadro miopático. Ambos
foram tratados com infliximabe na dose de 3 mg/kg em intervalos semelhantes aos preconizados para a artrite reumatoide.
Após acompanhamento médio de 15,2 meses, os pacientes não
apresentaram redução significativa do nível sérico de creatinoquinase, com melhora discreta da força muscular em apenas 1
deles nos primeiros 3 meses de tratamento. No entanto, resultados de um estudo aberto com infliximabe como primeira opção
de tratamento, publicado por Hengstamn et al.,34 no qual foi
utilizada dose de 10 mg/kg de peso associada ao metotrexato,
em intervalos de 0, 2, 6, 22, 38 e 46 semanas, não foram conclusivos devido à alta taxa de recidiva e dificuldade de inclusão
de casos, levando ao encerramento precoce do estudo. Outro
estudo piloto aberto utilizou infliximabe em 13 pacientes: 5
com PM, 4 com DM e 4 com miosite por corpúsculo de inclusão que não responderam ao tratamento convencional, sendo
metotrexato o imunossupressor comum a todos os pacientes.
A dose utilizada foi de 5 mg/kg de peso, nos tempos de 0, 2,
6 e 14 semanas. Quatro pacientes descontinuaram o estudo (3
devido a eventos adversos e 1 devido à presença de neoplasia
ovariana). Dos 9 casos que completaram o estudo, apenas 3
tiveram melhora ≥ 20% das 3 ou mais variáveis do IMACS
(pontuação de atividade da doença).35
Adalimumabe
É um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que
bloqueia diretamente a molécula de TNF-α.40
O uso de adalimumabe em doenças autoimunes sistêmicas, particularmente artrite reumatoide, pode induzir ao
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
RBR 53(1).indb Miolo107
Etanercepte
É um receptor solúvel recombinante do TNFα, composto por
proteína de fusão dimérica contendo uma região constante
da IgG1 humana e regiões variáveis de anticorpo murino.47
Iannone et al.38 relataram 5 pacientes com DM refratária
à corticoterapia e aos imunossupressores (combinação de
metotrexato e azatioprina) que receberam etanercepte (25 mg,
2x/semana, subcutâneo, por período mínimo de 3 meses). Os
pacientes não apresentaram melhora do quadro cutâneo, além
de evoluírem com piora do quadro de fraqueza e aumento dos
níveis séricos das enzimas musculares.
Sprott et al.37 descrevem caso de PM refratária ao tratamento medicamentoso convencional (metotrexato, azatioprina
e/ou imunoglobulina humana intravenosa em associação com
corticosteroide). Devido à refratariedade da doença, foi iniciada
etanercepte (25 mg, 2 x/semana, subcutânea) e, posteriormente, foi suspensa corticoterapia por causa da estabilidade
clinicolaboratorial.
Efthimiou et al.39 relatam 8 pacientes (3 com DM) refratários a metotrexato, azatioprina e imunoglobulina intravenosa
humana que receberam terapia com etanercepte e/ou infliximabe, dos quais 6 foram respondedores. Dos pacientes, 6
receberam etanercepte (25 mg 2 x/semana), 1 recebeu infliximabe e 1 recebeu terapia sequencial com 2 agentes. A crítica
a esse relato recai sobre o uso de terapias concomitantes que
podem ser fator de confusão na melhora referida. Seis dos 8
pacientes do estudo receberam pulsoterapia mensal com metilprednisolona, além de todos receberem imunoglobulina humana intravenosa (2 g/kg de peso) associada ao etanercepte.
Rituximabe
Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico direcionado contra o antígeno CD20 presente na superfície de
células B. Sua administração leva à depleção seletiva de
linfócitos B CD20+.
Recentemente tem sido utilizado o rituximabe em casos de
DM e PM refratárias,7,48−56 considerando o importante papel
dos linfócitos B e T na mediação da atividade da MII.57−60
Entretanto, a eficácia do rituximabe no tratamento da PM7,55,56
contradiz os modelos propostos na patogênese da doença, pois
a depleção de linfócitos B em PM leva a uma resposta clinicolaboratorial satisfatória. No caso da PM, o predomínio de
107
20/03/2013 16:26:03
Shinjo et al.
infiltrado de linfócitos T CD8+ citotóxicos nos músculos6,57,60
sugere papel mais importante para os linfócitos B na patogênese da PM anteriormente reconhecida, atuando talvez como
coestimulador ou apresentador de antígenos.
Em 2005, foi realizado pequeno estudo aberto com rituximabe (100 mg/m2 por 4 semanas) em 6 pacientes com
DM refratários ao tratamento medicamentoso convencional,
sendo 1 desses sem tratamento medicamentoso prévio e 1
refratário ao uso preliminar de etanercepte.48 Houve melhora
de força muscular, enzimas musculares, lesões cutâneas,
com pico de melhora da força muscular após 12 a 36 semanas de tratamento. Os linfócitos B foram depletados em
todos os pacientes. Em 4 casos, a recidiva dos sintomas
correlacionou-se ao retorno de linfócitos B. Houve melhora
de outros parâmetros, incluindo rash, alopecia e capacidade
vital forçada. Chung et al.50 trataram 8 pacientes com DM
refratários a múltiplos imunossupressores, 1 deles após
falha com etanercepte, com 2 infusões de rituximabe (1 g
com intervalo de 2 semanas). Três apresentaram melhora da
força muscular, mas não houve mudança significativa das
enzimas musculares e da graduação de lesões cutâneas após
24 semanas de infusão da droga.
Em 2005, Lambotte et al.55 relataram caso de PM que teve
melhora clinicolaboratorial com a aplicação de rituximabe
(375 mg/m2/semana por 4 semanas).
O tratamento (375 mg/m2/semana por 4 semanas) de outros 4 casos de pacientes com PM, que falharam ao tratamento
com corticosteroide e metotrexato⁄azatioprina, foi relatado.
Em análise de 28 semanas após uso da medicação, todos os
pacientes apresentaram melhora da força muscular, com 2
casos atingindo força normal. O nível de creatinoquinase
normalizou e a dose de corticosteroide foi reduzida em todos
os os casos.56
Tocilizumabe
É um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6. O único
relato de caso na literatura61 descreve 2 pacientes do gênero
masculino com diagnóstico de PM, ambos com anticorpo
anti-Jo-1 positivo. O primeiro, refratário a corticosteroide
(1 mg/kg/dia), azatioprina (100 mg/dia) e ciclosporina
(100−150 mg/dia), recebeu tocilizumabe (8 mg/kg, mensal,
intravenosa). Após cerca de 1 ano de uso da medicação, o
corticosteroide foi suspenso e mantido ciclosporina (100 mg/
dia), com evidência de melhora progressiva da força muscular
e do perfil laboratorial. O segundo paciente foi refratário a
corticoterapia (1 mg/kg/dia), azatioprina, ciclosporina e/ou
metotrexato. Recebeu inicialmente tocilizumabe (8 mg/kg,
mensal, intravenoso), com redução do intervalo para 3 em
108
RBR 53(1).indb Miolo108
3 semanas após a 4ª dose. Após 12 ciclos de tocilizumabe, associado ao uso de metotrexato, houve estabilidade
clinicolaboratorial.
Abatacepte
O abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante
que contém o domínio extracelular do CTLA-4, que se liga
ao receptor CD 80/86 de uma célula apresentadora de antígeno. Essa interação bloqueia a ativação do receptor CD 28
na célula T.62
A revisão da literatura revela apenas 1 relato de caso63 de
paciente do gênero feminino, de 51 anos, com PM refratária
à corticosteroide e a metotrexato/azatioprina, que recebeu
abatacepte (750 mg mensal intravenosa). Houve melhora clinicolaboratorial logo ao início do tratamento, com normalização
da creatinoquinase, aldolase e desidrogenase láctica passados
3 meses do início das aplicações, com manutenção de resposta
em 3 anos de seguimento.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Dessa maneira, o uso de imunobiológicos em casos de DM e
PM ainda permanece como fronteira a ser explorada. A revisão da literatura se mostra escassa, com trabalhos pequenos e
não controlados, formados principalmente por relatos e séries
de casos. Os agentes bloqueadores de TNF têm resultados
conflitantes, e há relatos de desenvolvimento de MII durante
o uso desses fármacos. As evidências mais animadoras, até o
momento, vêm da terapia anti-CD-20, com resultados satisfatórios nos trabalhos existentes, mas ainda necessitando de
investigação mais criteriosa. A inibição da IL-6 e o bloqueio
da coestimulação nas MII apresentam apenas raros relatos
anedóticos, dos quais, por enquanto, não é possível tirar
qualquer conclusão.
Assim, a terapia biológica pode ter papel relevante no
tratamento das MII refratárias à terapia convencional; no
entanto, somente com novos estudos prospectivos com base
em parâmetros objetivos de resposta ao tratamento poder -se-á
produzir evidências que justifiquem essa conduta. Até o presente momento, a terapia anti-CD20 parece ser a mais promissora
no tratamento das MII refratárias.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Nyberg P, Wikman AL, Nennesmo I, Lundberg I. Increased
expression of interleukin 1alpha and MHC Class I in muscle tissue
of patients with chronic, inactive polymyositis and dermatomyositis.
J Rheumatol 2000; 27(4):940–8.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
20/03/2013 16:26:03
Dermatomiosite e polimiosite: da imunopatologia à imunoterapia (imunobiológicos)
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Goebels N, Michaelis D, Engelhardt M, Huber S, Bender A,
Pongratz D, et al. Differential expression of perforin in muscleinfiltrating T cells in polymyositis and dermatomyositis. J Clin Invest
1996; 97(12):2905–10.
Emslie-Smith AM, Engel AG. Microvascular changes in early and
advanced dermatomyositis: a quantitative study. Ann Neurol 1990;
27(4):343–56.
Engel AG, Arahata K. Mononuclear cells in myopathies: quantitation
of functionally distinct subsets, recognition of antigen-specific
cell-mediated cytotoxicity in some diseases, and implications for
the pathogenesis of the different inflammatory myopathies. Hum
Pathol 1986; 17(7):704–21.
Botet JC, Grau JM, Casademont J, Urbano-Márquez A, Rozman C.
Characterization of mononuclear exudates in idiopathic inflammatory
myopathies. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1988;
412(4):371–4.
Dalakas MC. The future prospects in the classification, diagnosis and
therapies of inflammatory myopathies: a view to the future from the
‘bench-to-bedside’. J Neurol 2004; 251(6):651–7.
Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt M. Rituximab as therapy
for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006;
33(5):1021–6.
Kuru S, Inukai A, Kato T, Liang Y, Kimura S, Sobue G. Expression
of tumor necrosis factor-alpha in regenerating muscle fibers in
inflammatory and non-inflammatory myopathies. Acta Neuropathol
2003; 105(3):217–24.
Lundberg IE, Nyberg P. New developments in the role of cytokines in
inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 1998; 10(6):521–9.
Prieur AM, Dayer A, Roux-Lombard P, Dayer JM. Levels of
cytokine inhibitors: a possible marker of disease activity in childhood
dermatomyositis and polymyositis. Clin Exp Rheumatol 1997;
15(2):211–4.
Werth VP, Callen JP, Ang G, Sullivan KE. Associations of
tumor necrosis factor alpha and HLA polymorphisms with adult
dermatomyositis: implications for a unique pathogenesis. J Invest
Dermatol 2002; 119(3):617–20.
Shimizu T, Tomita Y, Son K, Nishinarita S, Sawada S, Horie T.
Elevation of serum soluble tumour necrosis factor receptors in
patients with polymyositis and dermatomyositis. Clin Rheumatol
2000; 19(5):352–9.
Tateyama M, Nagano I, Yoshioka M, Chida K, Nakamura S,
Itoyama Y. Expression of tumor necrosis factor-alpha in muscles of
polymyositis. J Neurol Sci 1997; 146(1):45–1.
Lundberg I, Brengman JM, Engel AG. Analysis of cytokine
expression in muscle in inflammatory myopathies, Duchenne
dystrophy, and non-weak controls. J Neuroimmunol 1995;
63(1):6–16.
Lundberg IE, Barbasso S, Ulfgren AK, Gracie JA, McInnes IB.
Expression of IL-18 in muscle tissue of patients with treatment
resistant idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Res Ther
2005; 7(Suppl 1):P57.
Lundberg I, Ulfgren AK, Nyberg P, Andersson U, Klareskog L.
Cytokine production in muscle tissue of patients with idiopathic
inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 1997; 40(5):865–74.
Lepidi H, Frances V, Figarellla-Branger D, Bartoli C, MachadoBaeta A, Pellissier JF. Local expression of cytokines in idiopathic
inflammatory myopathies. Neuropathol Appl Neurobiol 1998;
24(1):73–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
RBR 53(1).indb Miolo109
18. Garcia-Martínez C, Agell N, Llovera M, López-Soriano FJ,
Argilés JM. Tumor necrosis factor-alpha increases the ubiquitinization
of rat skeletal muscle proteins. FEBS Lett 1993; 323(3):211–4.
19. Grundtman C, Salomonsson S, Dorph C, Bruton J, Andersson U,
Lundberg IE. Immunolocalization of interleukin-1 receptors in the
sarcolemma and nuclei of skeletal muscle in patients with idiopathic
inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 2007; 56(2):674–87.
20. Fall N, Bove KE, Stringer K, Lovell DJ, Brunner HI, Weiss J, et al.
Association between lack of angiogenic response in muscle tissue
and high expression of angiostatic ELR-negative CXC chemokines in
patients with juvenile dermatomyositis: possible link to vasculopathy.
Arthritis Rheum 2005; 52(10):3175–80.
21. Okiyama N, Sugihara T, Iwakura Y, Yokozeki H, Miyasaka N,
Kohsaka H. Therapeutic effects of interleukin-6 blockade in a murine
model of polymyositis that does not require interleukin-17A. Arthritis
Rheum 2009; 60(8):2505–12.
22. Bilgic H, Ytterberg SR, Amin S, McNallan KT, Wilson JC,
Koeuth T, et al. Interleukin-6 and type I interferon-regulated genes
and chemokines mark disease activity in dermatomyositis. Arthritis
Rheum 2009; 60(11):3436–46.
23. De Paepe B, De Keyzer K, Martin JJ, De Bleecker JL. Alphachemokine receptors CXCR1-3 and their ligands in idiopathic
inflammatory myopathies. Acta Neuropathol 2005; 109(6):576–82.
24. Caproni M, Torchia D, Cardinali C, Volpi W, Del Bianco E,
D’Agata A, et al. Infiltrating cells, related cytokines and chemokine
receptors in lesional skin of subjects with dermatomyositis. Br J
Dermatol 2004; 151(4):784–91.
25. Murata K, Dalakas MC. Expression of the costimulatory molecule
BB-1, the ligands CTLA-4 and CD28, and their mRNA in
inflammatory myopathies. Am J Pathol 1999; 155(2):453–60.
26. Behrens L, Kerschensteiner M, Misgeld T, Goebels N, Wekerle H,
Hohlfeld R. Human muscle cells express a functional costimulatory
molecule distinct from B7.1 (CD80) and B7.2 (CD86) in vitro and in
inflammatory lesions. J Immunol 1998; 161(11):5943–51.
27. Lipsky PE, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE,
Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the
treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial
in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N
Engl J Med 2000; 343(22):1594–602.
28. Hengstman G, Van Den Hooven F, Barrera P, Netea MG, Pieterse A,
van de Putte LB, et al. Successful treatment of dermatomyositis and
polymyositis with anti-tumor-necrosis-factor-alpha preliminary
observations. Eur Neurol 2003: 50(1):10–5.
29. Labioche I, Liozon E, Weschler B, Loustaud-Ratti V, Soria P, Vidal E.
Refractory polymyositis responding to infliximab: extended followup. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(4):531–2.
30. Uthman I, El-Sayad J. Refractory polymyositis responding to
infliximab. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(9):1198–9.
31. Anandacoomarasamy A, Howe G, Manolios N. Advanced refractory
polymyositis responding to infliximab. Rheumatology (Oxford)
2005; 44(4):562–3.
32. Dold S, Justiniano ME, Marquez J, Espinoza LR. Treatment of early
and refractory dermatomyositis with infliximab: a report of two cases.
Clin Rheumatol 2007; 26(7):1186–8.
33. Musial J, Undas A, Celinska-Lowenhoff M. Polymositis associated
with infliximab treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2003; 42(12):1566–8.
109
20/03/2013 16:26:03
Shinjo et al.
34. Hengstamn GJ, De Bleeker JL, Feist E, Vissing J, Denton CP,
Manoussakis MN, et al. Open-label trial of anti-TNF-alpha in
dermato and polymositis treated concomitantly with methotrexate.
Eur Neurol 2008; 59(3−4):159–63.
35. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H, Mavragani CP,
Einarsdottir H, Helmers SB, et al. A high incidence of disease
flares in an open pilot study of infliximab in patients with
refractory infl ammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2008;
67(12):1670–7.
36. Miller FW, Leitman SF, Cronin ME, Hicks JE, Leff RL, Wesley R,
et al. Controlled trial of plasma exchange and leukapheresis
in polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1992;
326(21):1380–4.
37. Sprott H, Glatzel M, Michel BA. Treatment of myositis with
etanercept (Enbrel), a recombinant human soluble fusion protein
of TNFα type II receptor and IgG1. Rheumatology (Oxford) 2004;
43(4):524–6.
38. Iannone F, Scioscia C, Falappone PCF, Covelli M, Lapadula G. Use
of Etanercept in the Treatment of Dermatomyositis: A Case Series.
J Rheumatol 2006; 33(9):1802–4.
39. Efthimiou P, Schwartzman S, Kagen LJ. Possible role for tumour
necrosis factor inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis
and polymyositis: a retrospective study of eight patients. Ann Rheum
Dis 2006; 65(9):1233–6.
40. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH,
Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis
factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid
arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA
trial. Arthritis Rheum 2003; 48(1):35–45.
41. Nagashima T, Minota S. Dermatomyositis in patients with rheumatoid
arthritis during adalimumab therapy. J Rheumatol 2011; 38(3):574.
42. Klein R, Rosenbach M, Kim EJ, Kim B, Werth VP, Dunham J. Tumor
necrosis factor inhibitor-associated dermatomyositis. Arch Dermatol
2010; 146(7):780–4.
43. Brunasso AM, Scocco GL, Massone C. Dermatomyositis during
adalimumab therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010;
37(7):1549–50.
44. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S, Soria N, Galiana D,
Bertolaccini L, et al. Autoimmune diseases induced by TNFtargeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore)
2007; 86(4):242–51.
45. Souza FH, Levy-Neto M, Shinjo SK. Adalimumab inducedinflammatory myopathy in rheumatoid arthritis. Acta Reumatol
Port 2011 (in press).
46. Liozon E, Ouattara B, Loustaud-Ratti V, Vidal E. Severe polymyositis
and flare in autoimmunity following treatment with adalimumab in
a patient with overlapping features of polyarthritis and scleroderma.
Scand J Rheumatol 2007; 36(6):484–6.
110
RBR 53(1).indb Miolo110
47. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH,
Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate
in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;
343(22):1586–93.
48. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an openlabel pilot study. Arthritis Rheum 2005; 52(2):601–7.
49. Chiappetta N, Steier J, Gruber B. Rituximab in the treatment of
refractory dermatomyositis. J Clin Rheumatol 2005; 11(5):264–6.
50. Chung L, Genovese MC, Fiorentino DF. A pilot trial of rituximab
in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol
2007; 143(6):763–7.
51. Feist E, Dörner T, Sörensen H, Burmester GR. Longlasting
remissions after treatment with rituximab for autoimmune myositis.
J Rheumatol 2008; 35(6):1230–1.
52. Yañez VJ, Cisternas MM, Saldías VH, Saldías PF. Dermatomiositis
refractaria asociada a neumonía en organización tratada con
rituximab. Reporte de um caso. Rev Med Chile 2009; 137(1):88–93.
53. Ramón SS, Ravell JC, la Torre I. Long-term remission of severe
refractory dermatopolymyositis with a weekly-scheme of
immunoglobulin followed by rituximab therapy. Rheumatol Int
2010; 30(6):817–9.
54. Lee MA, Hutchinson DG. Spontaneous pneumomediastinum
secondary to refractory dermatomyositis successfully treated with
rituximab. Clin Rheumatol 2010; 29(8):945–6.
55. Lambotte O, Kotb R, Maigne G, Blanc FX, Goujard C, Delfraissy JF.
Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol 2005;
32(7):1369–70.
56. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis:
an open-label prospective study. J Rheumatol 2007; 34(9):1864–8.
57. Christopher-Stine L, Plotz PH. Adult inflammatory myopathies. Best
Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18(3):331–44.
58. Rider LG, Miller FW. Laboratory evaluation of the inflammatory
myopathies. Clin Diagn Lab Immunol 1995; 2(1):1–9.
59. Eisenstein DM, O’Gorman MR, Pachman LM. Correlations
between change in disease activity and changes in peripheral blood
lymphocyte subsets in patients with juvenile dermatomyositis. J
Rheumatol 1997; 24(9):1830–2.
60. Dalakas MC. Polymyositis, dermatomyositis and inclusion-body
myositis. N Engl J Med 1991; 325(21):1487–98.
61. Narazaki M, Hagihara K, Shima Y, Ogata A, Kishimoto T, Tanaka T.
Therapeutic effect of tocilizumab on two patients with polymyositis.
Rheumatology (Oxford) 2011; 50(7):1344–6.
62. Mease PJ. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH
(eds.). Primer on the Rheumatic Diseases. 3.ed. Springer/Arthritis
Foundation; 2008.
63. Musuruana JL, Cavallasca JA. Abatacept for treatment of refractory
polymyositis. Joint Bone Spine 2011; 78(4):431–2.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):101–110
20/03/2013 16:26:03
RELATO DE CA SO
Concomitância de artrite reumatoide e
espondilite anquilosante em um único paciente:
importância dos novos critérios de classificação
Valderilio Feijó Azevedo1, Pedro Grachinski Buiar2
RESUMO
Relatamos um caso de concomitância de espondilite anquilosante e artrite reumatoide em um paciente caucasiano de 65
anos, com achados clínicos de poliartrite simétrica com erosão de metacarpofalangeana ao raio X convencional e dor
lombar inflamatória, HLA-B27+, associada à sacroiliíte. O paciente apresentou valores elevados de fator reumatoide e
antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP). Realizamos uma revisão da literatura na qual as principais características de
casos previamente reportados foram comparadas às deste caso. Este é o primeiro relato de caso de concomitância das duas
doenças em que se utilizou teste laboratorial para dosagem do anti-CCP associado ao preenchimento das últimas versões dos
critérios ASAS axial e ACR/EULAR para a classificação de espondilite anquilosante e artrite reumatoide, respectivamente.
Palavras-chave: artrite reumatoide, espondilite anquilosante, classificação de doenças, fator reumatoide, antígeno
HLA-B27.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) e a espondilite anquilosante (EA)
são doenças articulares inflamatórias crônicas e progressivas
que levam ao dano articular e comprometimento funcional dos
pacientes. No passado, a EA foi incluída no espectro da AR,
sendo considerada uma variante axial dela. Desde a década
de 1950, época do “surgimento” do fator reumatoide (FR),
várias características distintas vêm sendo estabelecidas para
diferenciar essas duas doenças reumatológicas.1 Atualmente,
cada uma tem seus critérios diagnósticos singulares bem definidos. Acrescentam-se a esses critérios exames de laboratório
que identificam anticorpos e genes (como HLA-DR4 e HLA-B27)
relacionados a cada uma. O destaque é dado para o anticorpo
antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), usado atualmente
no diagnóstico de AR. A coexistência de AR e EA em um único
paciente é rara. Dos quase 50 casos descritos na literatura, grande
número ocorreu há mais de 30 anos, quando ainda se fazia pouco
uso de testes laboratoriais específicos e os critérios de classificação de ambas as enfermidades estavam em franco debate.
Muitos desses casos foram publicados como ocorrência
raríssima em periódicos.2–4 Major et al.,2 em 1979, publicaram
2 casos e informaram sobre outros 21 que já haviam sido descritos na literatura inglesa até então. Em 1995, Toussirot et al.3
publicaram um relato com mais 3 casos e fizeram uma revisão,
encontrando ao todo 44 casos prévios. De lá para cá, mais alguns
casos foram somados, porém a frequência com que são relatados
vem diminundo. Neste artigo relatamos o diagnóstico de AR e
EA em um mesmo paciente, usando os critérios ASAS para EA
axial e ACR/EULAR 2010 para AR e a dosagem do anti-CCP,
que não foi realizado em relatos anteriores. Ressaltamos ainda a
presença da dosagem do anti-CCP entre os critérios atualizados
(2010) da ACR/EULAR para AR.5
RELATO DE CASO
Paciente masculino, 65 anos, caucasiano, tabagista e etilista de
longa data, aposentado. Internou-se com quadro de poliartralgia
+ emagrecimento (5 kg em aproximadamente 1,5 mês). Referiu
dor lombar baixa e torácica de início há aproximadamente 1 ano e
Recebido em 14/05/2011. Aprovado, após revisão, em 26/11/2012. Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.
Universidade Federal do Paraná – UFPR.
1. Professor-Assistente em Reumatologia, Universidade Federal do Paraná – UFPR
2. Aluno de Medicina, UFPR; Coordenador Acadêmico da Iniciação Científica em Espondoliartrites
Correspondência para: Valderilio Feijó Azevedo. Rua Lamenha Lins, 1110, ap. 11 – Rebouças. CEP: 80220-080. Curitiba, PR, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):111–119
RBR 53(1).indb Miolo115
115
20/03/2013 16:26:04
Azevedo et al.
4 meses, que piorava à noite e melhorava com atividades físicas,
também apresentando rigidez matinal de cerca de 40 minutos. O
paciente apresentava ainda quadro de dor leve em articulações
tarsais de pé direito e joelho direito, sem edema associado. Dois
meses antes do internamento iniciou com dores moderadas à mobilização de ambos os cotovelos e metacarpofalangeanas. Negou
tosse, sudorese noturna e febre nesse período. Negou histórico
anterior de quadro semelhante, uretrites, sintomas intestinais ou
mesmo um diagnóstico prévio de doença reumática.
Ao exame físico apresentava-se em bom estado geral, lúcido
e orientado, com facies de dor. Coluna cervical com rigidez e
limitação à movimentação bilateral (< 45o). Coluna lombar dolorosa à palpação de vértebras L3-L5. Schöber 10,0–11,6 cm,
expansibilidade torácica de 2,1 cm, índice occipito-parede
0 cm. Verificou-se aumento de volume, calor e redução da mobilidade (para extensão) de ombros e cotovelos bilaterais. Nas
mãos, nódulos de Bouchard e Herberden presentes com atrofia
da musculatura interóssea. Joelhos dolorosos à palpação com
crepitação grosseira ao movimento. O exame físico evidenciou
pequena lesão cutânea eritematosa em joelho direito, a qual
foi biopsiada. Não apresentava nódulos. Pressão arterial de
145/95 mmHg, frequência cardíaca de 125 bpm e frequência
respiratória de 20 rpm. Nos exames laboratoriais: velocidade
de hemossedimentação (VHS) de 111 mm/1h (até 32,5 mm/1h);
proteína C-reativa (PCR) de 9 mg/dL (normal 0,5 mg/dL); hematócrito, 36,2%; hemoglobina, 11 g/dL, plaquetas, 429.000/mm3;
leucócitos, 8120/mm3; e FR de 633 UI/mL. Exames radiográficos
de articulações sacroilíacas e de coluna lombar demonstraram
esclerose de sacroilíacas bilateralmente sem erosões (grau 2)
mais evidente à direita e sindesmófitos em L4 e L5 (Figura 1a).
A biópsia da lesão de pele de joelho direito evidenciou dermatite
crônica perivascular superficial cuja causa não foi estabelecida,
mas não havia compatibilidade com lesão psoriásica. Exame foi
positivo para HLA-B27. Recebeu alta por melhora do quadro
após início de tratamento com anti-inflamatório não esteroide
e sulfassalazina. BASFI = 6,5; BASDAI = 5,8; DAS-28 = 5,5.
O paciente retornou somente após um ano, referindo melhora
geral das dores em joelhos, ombros e mãos. Relatou surgimento
de dores leves nos 2o e 3o quirodáctilos esquerdos dois meses
antes. O exame físico demonstrou: edema de 2ª metacarpofalange
(MCF) direita, 2ª e 3ª MCF esquerda e de cotovelo esquerdo,
dor à palpação óssea de todas as MCF, edema e dor à palpação
da articulação acrômio-clavicular esquerda, aumento de volume
e dor em 2ª, 3ª e 4ª MTF esquerda, e aumento de volume em
2ª metatarsofalangeana (MTF) direita. O paciente apresentava
FR de 526 UI/mL, PCR de 4,64 mg/dL e VHS de 42 mm/1h.
A radiografia de mãos demonstrou discreta erosão de 1a MCF
direita, redução do espaço articular e hipodensidade óssea
116
RBR 53(1).indb Miolo116
justarticular (Figura 1b). O resultado da dosagem do anticorpo
anti-CCP foi 525 (valores de referência considerados fortemente
positivos > 60 Au).
A pontuação ACR/EULAR (2010) para AR foi de 8 pontos
(diagnóstico positivo). Nesse momento, o paciente foi diagnosticado como portador de AR e EA, e foram prescritas as seguintes
medicações: diclofenaco 150 mg/dia, prednisona 7,5 mg/dia e
metotrexato 15 mg/semana. No momento, o paciente permanece
em seguimento ambulatorial com indicação de uso de agente
biológico bloqueador do fator de necrose tumoral (anti-TNF).
DISCUSSÃO
As diferenças fisiopatológicas, clínicas e diagnósticas entre AR e
EA estão bem-estabelecidas. A AR tem prevalência de 1%–2% na
população caucasiana e está associada ao gene HLA-DR4 e DR1
(presente em 60% dos pacientes).6 Tem um pico de incidência
Figura 1
(A) Discreta erosão de 1a MCF direita, redução do espaço
articular e hipodensidade óssea justarticular. (B) Esclerose
de sacroilíacas bilateralmente sem erosões mais evidentes à
direita (grau 2) e sindesmófitos em L4 e L5.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):111–119
20/03/2013 16:26:05
Concomitância de artrite reumatoide e espondilite anquilosante em um único paciente: importância dos novos critérios de classificação
entre os 40–70 anos e é mais prevalente no gênero feminino.
Já a EA é prevalente em 0,2%–0,9% da população caucasiana
e está correlacionada ao gene HLA-B27 (presente em cerca de
95% dos portadores de EA).7–9 Embora nosso paciente possa
ser considerado idoso, o pico de incidência da EA ocorre em
torno dos 20–45 anos, comumente em indivíduos do gênero
masculino.7 Raramente a EA ocorre em idade mais avançada.
Apesar da notoriedade ganha pelo HLA-B27, o risco de desenvolvimento de EA no grupo genético que carreia esse antígeno
de histocompatibilidade é inferior a 50%.9
A AR manifesta-se geralmente como poliartrite simétrica
que acomete articulações pequenas de mãos e pés, MCF, MTF
e interfalangeanas proximais, dificilmente afetando ênteses e
podendo acometer a coluna vertebral cervical. Já a EA ocorre,
na maioria das vezes, como uma lombalgia inflamatória que
pode ser acompanhada por entesites, oligoartrite assimétrica
com preferências por articulações axiais e grandes articulações,
como ombro, quadril, joelho, tendo como marca maior o acometimento das articulações sacroilíacas e, em estágios avançados,
a anquilose vertebral em todos os níveis.10
Entre as manifestações extra-articulares mais comuns, portadores de AR podem apresentar nódulos subcutâneos, ceratoconjuntivite seca, acometimento pleural e pericárdico, além de
vasculites. Por outro lado, a EA pode se manifestar com quadros
de psoríase, uveíte anterior aguda, fibrose de ápice pulmonar,
doença inflamatória intestinal, problemas valvares e de condução
elétrica no coração.11 O agravamento de lesões gastrintestinais
e úlceras pépticas pelo uso de anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs) e drogas modificadoras de AR (DMARDs) não é
incomum nas duas enfermidades.12
Basicamente, na AR, existe evidência de reabsorção óssea
na forma de erosões. Na EA temos erosão óssea associada à
neoformação, na forma de sindesmófitos. Lembramos também
que o achado de sacroiliíte bilateral é altamente sugestivo para
EA. No caso desse paciente, os achados radiológicos articulares
de osteopenia justarticular, erosão de 1a MCF direita e sacroiliíte
bilateral, com sindesmófitos em L4 e L5, corroboraram os dois
diagnósticos.
Os níveis de PCR e de VHS são parâmetros frequentemente
utilizados para demonstrar atividade inflamatória, e também são
critérios para acompanhamento da atividade clínica de ambas as
doenças, estando mais elevados na maioria dos pacientes com AR
ativa, mas também em 50%–60% dos pacientes com EA ativa.13
O FR está quase sempre presente em pacientes com AR (cerca de
70%–90%), e seus níveis podem ser diretamente correlacionados
à gravidade da doença. Porém, o FR não é específico, estando
presente também em uma série de outras condições clínicas.
Embora 10%–15% dos pacientes com espondiloartrite possam
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):111–119
RBR 53(1).indb Miolo117
apresentar FR, os títulos normalmente são mais baixos,6 o que
é diferente neste caso, em que os títulos encontrados foram elevados. Um exame bastante específico desenvolvido nos fins da
década de 1970 é a dosagem dos anticorpos anti-CCP. Apesar
de estarem presentes em apenas 67% dos pacientes com AR,
segundo metanálise realizada em 2005 por Visser,14 o resultado
positivo de sua dosagem possui alta especificidade (> 96%)
para o diagnóstico de AR. Atualmente é considerado por muitos
investigadores o marcador mais específico para o diagnóstico de
AR, como demonstrado recentemente pelo estudo de Zhao et al.15
Anticorpos anti-CCP e FR geralmente não são encontrados em
pacientes com EA.6 Nosso paciente apresentou altos títulos de
FR e anti-CCP associados à artrite de mãos, pés e cotovelos, indicando quadro de AR concomitante a quadro de EA, HLA-B27
positivo, com dor lombar inflamatória e sacroiliíte.
Os critérios de classificação para a AR foram recentemente
revisados pelo American College of Rheumatology (ACR) e pelo
The European League Against Rheumatism (EULAR).5 Na nova
classificação ACR/EULAR (2010) para AR, o paciente precisa
somar 6 pontos entre algumas características (levando-se em
conta que ele tenha pelo menos 1 sinovite não explicada por
outra doença).
Mediante tais critérios classificatórios para a AR, o paciente
apresentava 2 grandes articulações afetadas, 3 articulações pequenas afetadas, altos títulos de FR e anti-CCP positivos, PCR
e VHS anormais e sintomas com duração de mais de 6 semanas.
Com isso, a soma total foi de 8 pontos e o paciente pôde ser
classificado como portador de AR.
De acordo com os critérios modificados de Nova York, nosso
paciente apresentou sacroiliíte bilateral (grau 2 à direita) somada
à dor lombar inflamatória característica, mobilidade lombar e
expansibilidade torácica diminuídas. Além disso, em conformidade com os critérios classificatórios para espondiloartrite axial
do grupo ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis), nosso
paciente tem seu diagnóstico confirmado ao apresentar HLA-B27
positivo e sacroiliíte, somados à dor lombar inflamatória e PCR
elevada, entre os vários itens incluídos nos critérios.
Tendo por base os critérios expostos, o paciente pode ser
classificado como portador de ambas as doenças: AR e EA. Em
relatos publicados, somam-se cerca de 45 casos de concomitância
dessas duas enfermidades.3
Relatos anteriores usaram, em sua maioria, dados clínicos,
e nem todos verificaram a presença de HLA-B27 para embasar
a hipótese da EA e de FR para a AR (Tabela 1). Toussirot et al.3
encontraram prevalência de 6,6% de HLA B27 em seus pacientes
com AR e 8,3% de FR positivo nos pacientes com EA, contra
9,8% dos controles, apesar de os resultados não apresentarem
significância estatística.
117
20/03/2013 16:26:05
Azevedo et al.
Tabela 1
Revisão dos relatos publicados de pacientes com artrite reumatoide e espondilite anquilosante de ocorrência simultânea
Referência
Primeiro sintoma
(nº de casos)
Nódulos
AEP
FR
HLA-DR4
Anti-CCP
Dor lombar Sacroiliíte
Sindesmófitos
HLA-B27
Rosenthal et al.
Dor lombar baixa (1)
+
ND
+
ND
ND
+
+
+
ND
Rotés Querol
et al.
Dor lombar (7)
2+
3+
7+
ND
ND
7+
7+
2+
7+
Luthra et al.
Dor lombar (2)
2+
2+
2+
ND
ND
2+
2+
2+
2+
Good et al.
Dor lombar baixa (3)
0+
3+
3+
ND
ND
3+
3+
3+
3+
Fallet et al.
Dor lombar (5)
Poliartrite (7)
Oligoartrite (1)
Dor cervical (1)
Irite (1)
6+
14+
15+
7+
ND
11+
15+
11+
15+
Clayman et al.
Dor lombar baixa (1)
+
+
+
ND
ND
+
+
+
+
Espinoza et al.
Dor lombar baixa (1)
+
+
+
ND
ND
+
+
+
+
Major et al.
Dor lombar (2)
Dor lombar baixa (1)
Poliartrite (1)
ND (3)
1+;
5 ND
7+
7+
3+; 2 ND
ND
2+; 5 ND
7+
2+; 3 ND
5+
Lavery et al.
Trauma lombar (1)
+
+
+
ND
ND
+
+
+
+
AlarcónSegovia et al.
Dor lombar baixa (1)
+
+
+
+
ND
+
+
+
+
Sattar et al.
Poliartrite (1)
−
+
+
+
ND
+
+
+
+
Helfgott et al.
Dor lombar (1)
+
+
+
+
ND
+
+
+
+
Martinez et al.
Oligoartrite (1)
−
+
+
+
ND
+
+
+
+
Toussirot et al.
Poliartrite (2)
Dor cervical (1)
1+
2+;
1 ND
2+
0+
ND
3+
+
1+
1+;
2 ND
Genc et al.
Poliartrite (1)
−
+
−
−
ND
+
+
+
+
Nosso relato
Dor lombar (1)
−
+
+
ND
+
+
+
+
+
Total: 47 casos
Dor lombar (18)
Dor lombar baixa (8)
Poliartrite (12)
Oligoartrite (2)
Dor cervical (2)
Trauma lombar (1)
Irite (1)
ND (3)
21+
40+
45+
10+
1+
38+
45+
31+
42+
(+ ): presença do item/sintoma; (–) : ausên cia do item/sintoma ; (ND ): presenç a/ausê ncia do item não especificado pelo autor; AEP : artrite erosiva perifér ica; FR: fator reumatoide.
a*P ra esta tabela de revisão, desconsideramos os artigos não publicados em lí ngua inglesa.
Este é o primeiro relato de caso em que foram usadas as ú ltimas atualiz aç ões dos critér ios de classificaç ã o do AC R/ EULAR
e grupo ASAS para AR e EA, e teste laboratorial para dosagem do anti-C C P .
Con sideramos adequado que futuros relatos de concomitân cia de AR e EA possam utiliz ar a dosagem do anti-C C P , alé m de crité rios mais atualiz ados para o diagnó stico e classificaç ã o desta rara ocorrê ncia.
REFERENCES
4.
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
Benedek TG. How did ankylosing spondylitis become a separate
disease? Clin Exp Rheumatol 2009; 27(4 Suppl 55):S3–9.
Major P, Resnick D, Dalinka M, Kline P. Coexisting rheumatoid
arthritis and ankylosing spondylitis. AJR Am J Roentgenol 1980;
134(5):1076–9.
Toussirot E, Acquaviva PC. Coexisting rheumatoid arthritis and
ankylosing spondylitis discussion of 3 cases with review of the
literature. Clin Rheumatol 1995; 14(5):554–60.
118
RBR 53(1).indb Miolo118
5.
6.
Fallet GH, Mason M, Berry H, Mowat A, Boussina I, Gerster JC.
Coexistence of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitisreport of 10 cases. J Rheumatol Suppl 1977; 3:70–3.
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham
CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an
American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;
62(9):2569–81
van der Horst-Bruinsma IE, Lems WF, Dijkmans BA. A systematic
comparison of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis.
Clin Exp Rheumatol 2009; 27(4 Suppl 55):S43–9.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):111–119
20/03/2013 16:26:06
Concomitância de artrite reumatoide e espondilite anquilosante em um único paciente: importância dos novos critérios de classificação
7.
van der Linden SM, Valkenburg HA, de Jongh BM, Cats A. The
risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive
individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with
the general population. Arthritis Rheum 1984; 27:241–9.
8. Will R, Edmunds L, Elswood J, Calin A. Is there a sexual inequality
in ankylosing spondylitis? A study of 498 women and 1202 men.
J Rheumatol 1990; 17:1649–52.
9. Maksymowych WP, Brown MA. Genetics of ankylosing
spondylitis and rheumatoid arthritis: where are we at currently,
and how do they compare? Clin Exp Rheumatol 2009; 27(4 Suppl
55):S20–5.
10. Khan MA. Ankylosing spondylitis: clinical aspects. The
spondylarthritis. A. Calin, Taurog J (eds.). Oxford University
Press, 1998.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):111–119
RBR 53(1).indb Miolo119
11. H e e n e m a n S , D a e m e n M J . C a r d i o v a s c u l a r r i s k s i n
spondyloarthritides. Curr Opin Rheumatol 2007; 19(4):358–62.
12. de Leest H, van Dieten H, van Tulder M, Lems WF, Dijkmans BA,
Boers M. Costs of treating bleeding and perforated peptic ulcers
in The Netherlands. J Rheumatol 2004; 31:788–91.
13. Spoorenberg A, van der Heijde D, de Klerk E, Dougados M,
de Vlam K, Mielants H, et al. Relative value of erythrocyte
sedimentation rate and C-reactive protein in assessment of disease
activity in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999; 26(4):980–4.
14. Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Pract Res
Clin Rheumatol 2005; 19(1):55–72.
15. Zhao J, Liu X, Wang Z, Liu R, Li Z. Is it necessary to combine
detection of anticitrullinated protein antibodies in the diagnosis of
rheumatoid arthritis? J Rheumatol 2010; 37(12):2462−5.
119
20/03/2013 16:26:06
RELATO DE CA SO
Púrpura trombocitopênica trombótica
na apresentação de pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico juvenil
Lucia M. A. Campos1, Maria Silvia Spadoni2, Cintia M. Michelin3,
Adriana A. Jesus1, Jorge D. A. Carneiro1, Clovis Artur Almeida da Silva4
RESUMO
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma alteração hematológica rara e com risco de morte, caracterizada por
trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e alterações neurológicas e/ou renais. A PTT foi descrita em raros
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) e, até onde se sabe, a prevalência dessa manifestação em uma
população de lúpus pediátrico ainda não foi estudada. Assim, entre janeiro de 1983 e dezembro de 2010, revisamos os
prontuários de 5.508 pacientes acompanhados na Unidade de Reumatologia Pediátrica do nosso hospital universitário.
Foram identificados 279 (5,1%) casos de LESJ que preencheram os critérios de classificação do American College of
Rheumatology. Dois destes (0,7%) apresentavam PTT, ambos no início do LESJ, e foram aqui descritos. Os dois pacientes
tinham febre, anemia hemolítica microangiopática (com esquizócitos no sangue periférico) e trombocitopenia. O paciente
do gênero masculino apresentava hemiparesia e proteinúria, e a paciente do gênero feminino tinha cefaleia persistente e
hematúria. Ambos foram tratados com metilprednisolona endovenosa e plasmaferese quando do diagnóstico de PPT. Após
tratamento, não houve recidiva da PTT, e hematócritos, contagens de plaquetas e níveis de desidrogenase lática permaneceram normais. Em conclusão, a PTT é uma rara e grave manifestação no início do LESJ. Os casos relatados reforçam a
importância de um diagnóstico precoce e de uma terapia agressiva em pacientes com PTT, devido à sua alta morbidade.
Palavras-chave: púrpura trombocitopênica trombótica, lúpus eritematoso sistêmico, criança, plasmaferese.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
O lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) é o protótipo
da doença autoimune, podendo afetar múltiplos órgãos e sistemas. Alterações hematológicas como anemia, leucopenia,
trombocitopenia e transtornos da coagulação são características bem conhecidas dessa doença.1
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença rara e que representa risco de morte. Tal distúrbio hematológico se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica
microangiopática e alterações neurológicas e/ou renais.2–5
Trata-se de distúrbio oclusivo microvascular, com células
sanguíneas fragmentadas e esquizócitos no sangue periférico.3
O relato de PTT em pacientes com LESJ é raro.2–9 Essa
manifestação pode ocorrer antes do diagnóstico de lúpus,2
quando da sua apresentação, 3,4,6–8 ou durante o curso da
doença.5,9 No entanto, até onde sabemos, a prevalência dessa
grave manifestação na população pediátrica com lúpus ainda
não foi estudada.
Assim, revisamos nossos dados de janeiro de 1983 a dezembro de 2010 e incluímos 5.508 pacientes da Unidade de
Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança, da Faculdade
Recebido em 15/05/2011. Aprovado, após revisão, em 26/11/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Suporte Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP – bolsa 08/58238 para Clovis Artur Almeida da Silva), Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico – CNPQ (300248/2008-3 para Clovis Artur Almeida da Silva), e Federico Foundation para Clovis Artur Almeida da Silva.
Unidades Pediátricas de Reumatologia e Hematologia, Instituto da Criança; Divisão de Reumatologia, Fundação Pró-Sangue/Hemocentro de São Paulo, Hospital
das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo e Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brasil.
1. Doutor em Ciências, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – FMUSP
2. Aluna do curso de Graduação em Medicina, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo/Sorocaba – PUC-SP
3. Pós-graduanda em Medicina, FMUSP
4. Professor Livre-Docente, Responsável pela Unidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas – ICr-HC-FMUSP
Correspondência para: Prof. Clovis Artur Silva. Rua Araioses, 152/81 – Vila Madalena. CEP: 05442-010. São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):120–126
RBR 53(1).indb Miolo123
123
20/03/2013 16:26:06
Campos et al.
de Medicina da Universidade de São Paulo. Identificamos 279
(5,1%) casos que atendiam aos critérios de classificação de
LESJ do American College of Rheumatology (ACR).10 Dois
casos (0,7%) apresentavam PTT quando da apresentação
do LESJ, tendo sido aqui descritos. O relato de tais casos
foi aprovado pelo Comitê de Ética Local do nosso hospital
universitário.
RELATO DE CASOS
Caso 1
O paciente é um menino de 10,5 anos de idade, que apresentou
exantema petequial difuso, sangramento espontâneo oral e
nasal, hematúria macroscópica, hematêmese, e ainda febre
alta por 15 dias. Em seguida, o paciente teve convulsões,
sendo hospitalizado em nosso serviço devido à hemiparesia proporcional à direita e disartria secundária a acidente
vascular encefálico na área frontal esquerda. Ele apresentou
ainda anorexia, fotossensibilidade, eritema malar e palmar,
artralgia e hepatomegalia. Na ocasião, os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes: hemoglobina, 5,7 g/L;
hematócrito, 17%; reticulócitos, 13%; leucócitos totais,
4.800/mm³ (64% neutrófilos, 31% linfócitos, 2% eosinófilos
e 3% monócitos); plaquetas, 8.000/mm³; desidrogenase lática
(LDH), 4.069 U/L (normal 141–231); teste de Coombs direto
negativo; D-dímero, 4.632 ng/mL (normal < 500); proteína
C-reativa (PCR), 13,5 mg/dL (normal < 5); EAS com 102.000
eritrócitos e cilindros granulosos; ureia, 40 mg/dL; creatinina,
0,45 mg/dL; proteinúria, 1,35 g/dia; aspartato aminotransferase (AST), 191 UI/L (normal 10–36); alanina aminotransferase
(ALT), 50 UI/L (normal 24–49); gama-glutamil transpeptidase (GGT), 49 g/dL (normal 14–26); bilirrubina total,
1,94 mg/dL (normal 0–1); bilirrubina indireta, 1,37 mg/dL
(normal 0,1–1); fibrinogênio, 241 mg/dL (normal 220–496);
teste de coagulação normal; albumina, 3,7 g/dL (normal
3,8–5,6); haptoglobina, 75 mg/dL (normal 30–200); C3,
140 mg/dL (normal 67–149); C4, 28 mg/dL (normal 10–38);
e ferritina, 3.807 mg/mL (normal 36–311). Os esfregaços
sanguíneos revelaram anemia microangiopática e vários esquizócitos. O fator de von Willebrand foi de 316% (normal
60%–150%). A análise de autoanticorpos mostrou positividade para fator antinuclear (FAN) 1/160 (padrão pontilhado),
anticardiolipina IgG 25 GPL e anticardiolipina IgM 7 MPL,
e negatividade para os anticorpos anti-DNA de dupla hélice
(anti-dsDNA), anticoagulante lúpico e anti-Sm. O ultrassom
de carótida apresentou-se normal, e a tomografia computadorizada de cérebro evidenciou um acidente vascular cerebral
isquêmico na área frontal esquerda. Logo, os diagnósticos
124
RBR 53(1).indb Miolo124
de PTT e LESJ foram estabelecidos. Na ocasião, o escore
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000
(SLEDAI-2K ) era de 32.11 O paciente foi tratado com três
pulsos de metilprednisolona endovenosa, seguidos de prednisona (60 mg/dia), nove cursos sequenciais de plasmaferese e
cloroquina. Após isso, o hematócrito, a contagem de plaquetas
e a LDH permaneceram normais, sem evidência de anticorpos
antifosfolípides. Entretanto, o paciente apresentou sequela
neurológica persistente com hemiparesia e remissão da PTT
por um período de 13 meses.
Caso 2
A paciente é uma menina de 10,4 anos de idade que apresentou palidez cutânea, exantema petequial, hematomas,
epistaxe, febre, alopecia, vômitos, cefaleia grave e persistente, e artrite nos joelhos por 10 dias. Quando hospitalizada,
os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes:
hemoglobina, 6,4 g/L; hematócrito, 19%; reticulócitos, 18%;
leucócitos totais, 6.300/mm3 (79% neutrófilos, 17% linfócitos, 0% eosinófilos e 4% monócitos); plaquetas, 10.000/mm3;
LDH, 2.700 U/L; teste de Coombs direto negativo; D-dímero,
1.611 ng/mL; PCR, 1,2 mg/dL; EAS com 42.000 eritrócitos; ureia, 53 mg/dL; creatinina, 0,48 mg/dL; proteinúria,
0,24 g/dia; haptoglobina, 8 mg/dL; AST, 171 UI/L; ALT,
212 UI/L; bilirrubina total, 2,08 mg/dL; bilirrubina indireta,
1,79 mg/dL; fibrinogênio, 53 mg/dL; teste de coagulação
normal; albumina, 3,2 g/dL; ferritina, 500 mg/mL; lipase, 290 mg/dL (normal 145–226); C3, 138 mg/dL; e C4,
12 mg/dL. Os esfregaços sanguíneos revelaram anemia microangiopática e vários esquizócitos. A atividade da protease
que cliva o fator de von Willebrand (ADAMTS-13) foi < 1%
(normal > 5%). A tomografia computadorizada de cérebro e
o ecocardiograma foram normais. Os testes imunológicos
revelaram positividade para os anticorpos FAN 1:1280 (padrão pontilhado), anti-Sm, anti-RNP e anticardiolipina IgM
(17 MPL). Revelaram ainda negatividade para os seguintes
anticorpos séricos: anti-dsDNA; anti-Ro; anti-La; anticardiolipina IgG; anticoagulante lúpico; antinucleossoma; e
anticorpo antiproteína ribossomal. Logo, os diagnósticos
de PTT e LESJ foram estabelecidos. Na ocasião, o escore
SLEDAI-2K era 17.11 A paciente foi tratada com três pulsos
de metilprednisolona endovenosa, seguidos de prednisona
(60 mg/dia) e 18 cursos sequenciais de plasmaferese. Depois
disso, foi tratada com azatioprina e cloroquina. A dose de
prednisona foi progressivamente reduzida para 15 mg/dia.
Após 6 meses, seu hematócrito, contagem de plaquetas e
LDH permaneciam normais, com remissão da PTT, e sem
evidência de anticorpos antifosfolípides.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):120–126
20/03/2013 16:26:06
Púrpura trombocitopênica trombótica na apresentação de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil
DISCUSSÃO
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar a prevalência de PTT em uma grande população de LESJ de um hospital
universitário pediátrico terciário, tendo evidenciado uma rara
prevalência dessa alteração hematológica quando da instalação
de lúpus.
A PTT é um distúrbio hematológico grave que se caracteriza
por envolvimento do sistema nervoso central, anemia hemolítica
microangiopática e trombocitopenia.4,5,9 Hemólise com contagem
elevada de reticulócitos e/ou diminuição da haptoglobina e níveis
altos de LDH também foram relatados em pacientes com PTT,7,8,9
como visto nos nossos casos. O teste de Coombs é geralmente
negativo, como foi nos nossos casos.2
É importante ressaltar que as manifestações da PTT são
semelhantes às do lúpus, em especial as neuropsiquiátricas e
renais.2 Recentemente, as duas alterações hematológicas (contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm3 concomitante com
anemia hemolítica microangiopática e esquizócitos em esfregaços de sangue periférico) foram consideradas essenciais para o
diagnóstico de PTT, excluindo-se outras doenças, como anemia
hemolítica autoimune, coagulação intravascular disseminada,
câncer, toxicidade a drogas e hipertensão maligna.12
Além disso, a PTT é um distúrbio microvascular oclusivo,
que pode levar a microtrombos e isquemia, particularmente no
cérebro, e glomérulos renais.2,9 Na verdade, as alterações neurológicas (cefaleia,2,6 convulsões, hemiparesia2 e confusão mental
transitória4) e renais2,9 são manifestações clínicas comuns da PTT.
É importante notar que a ocorrência de acidente vascular cerebral
isquêmico com sequelas neurológicas, como evidenciado em
um de nossos casos, não foi previamente descrita na população
pediátrica com lúpus.
A patogênese da PTT é desconhecida. Essa anormalidade
pode decorrer de alguma deficiência genética13 ou ser adquirida,
resultando da presença de autoanticorpos contra a protease que
cliva o fator de von Willebrand, a ADAMTS-13 (uma desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina tipo 1).9
A redução dessa protease libera multímeros do fator de von
Willebrand e determina a formação de trombos nessa doença.13
Essa anormalidade hematológica pode se associar a doença
autoimune, tanto no lúpus adulto6 quanto pediátrico.2,3 A descrição de PTT associada à LESJ e à nefrite lúpica9 é rara, afetando
principalmente o sexo feminino2–4,6,9 no início da doença.3,4,6–8
Os diagnósticos diferenciais mais importantes da PTT em
pacientes com lúpus são: síndrome de ativação macrofágica;14 coagulação intravascular disseminada; síndrome de Evans (anemia
hemolítica autoimune e púrpura trombocitopênica idiopática);9
síndrome do anticorpo antifosfolípide; eclampsia; e síndrome
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):120–126
RBR 53(1).indb Miolo125
hemolítico-urêmica.12 Na última, a febre é rara e as alterações
renais são mais graves que na PTT.9
O tratamento da PTT em pacientes com LESJ consiste em
plasmaferese concomitante com terapia com glicocorticoides,2,9
até melhora clínica e laboratorial, em especial normalização de
hematócrito, contagem de plaquetas e LDH,9 como visto nos
nossos dois casos. O número médio de sessões de plasmaferese
relatado na literatura variou de 5 a 14.4,6,7,9 Outros tratamentos
para PTT refratária ou grave associada com lúpus incluíram imunossupressores, como ciclofosfamida e micofenolato mofetil,5
imunoglobulina endovenosa8 e rituximabe.9
Com relação ao desfecho, morte por falência de múltiplos
órgãos8 e cefaleia reminiscente ocasional2 também já foram descritas. No nosso primeiro caso, houve um importante acidente
vascular cerebral isquêmico com persistente sequela neurológica.
Uma limitação deste estudo pode ter sido a análise retrospectiva de dados médicos, com subestimação da manifestação
hematológica. Um estudo prospectivo e multicêntrico se faz
necessário.
Concluindo, a PTT é uma manifestação rara e grave no
início do lúpus. Os casos relatados reforçam a importância do
diagnóstico precoce e tratamento agressivo de pacientes com
PTT devido à sua alta morbidade.
AGRADECIMENTOS
Este estudo foi patrocinado pela Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP – bolsa 08/58238
para Clovis Artur Almeida da Silva), pelo Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq (300248/20083 para Clovis Artur Almeida da Silva), e pela Federico Foundation ,
para Clovis Artur Almeida da Silva.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Faco MM, Leone C, Campos LM, Febrônio MV, Marques HH,
Silva CA. Risk factors associated with the death of patients
hospitalized for juvenile systemic lupus erythematosus. Braz J Med
Biol Res 2007; 40(7):993–1002.
2.
Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between
systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic
purpura in childhood. Arthritis Rheum 1999; 42(11):2346–55.
3.
Sakarcan A, Stallworth J. Systemic lupus erythematosus and
thrombotic thrombocytopenic purpura: a case and review. Pediatr
Nephrol 2001; 16(8):672–4.
Chak WK, Lam DS, Lo WH, Hui CM, Wong SN. Thrombotic
thrombocytopenic purpura as a rare complication in childhood
systemic lupus erythematosus: case report and literature review.
Hong Kong Med J 2003; 9(5):363–8.
4.
125
20/03/2013 16:26:06
Campos et al.
5.
6.
7.
8.
9.
Yuen LK, Lai WM, Tong PC, Poon WT, Tse KC, Chiu MC.
Recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura in a young boy
with systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol 2007;
13(4):224–8.
Aleem A, Al-Sugair S. Thrombotic thrombocytopenic purpura
associated with systemic lupus erythematosus. Acta Haematol
2006; 115(1-2):68–73.
Guvenc B, Unsal C, Gurkan E, Canataroğlu A, Saritas B, Evran M.
Systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic
purpura: a case report. Transfus Apher Sci 2004; 31(1):17–20.
Zhang W, You X, Dong Y. Systemic lupus erythematosus and
thrombotic thrombocytopenic purpura: report of three cases. Chin
Med J (Engl) 2004; 117(4):637–40.
Binder WD, Traum AZ, Makar RS, Colvin RB. Case records of the
Massachusetts General Hospital. Case 37-2010. A 16-year-old girl
with confusion, anemia, and thrombocytopenia. N Engl J Med 2010;
363(24):2352–61.
126
RBR 53(1).indb Miolo126
10. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology
revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 1997; 40(9):1725.
11. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus
disease activity index 2000. J Rheumatol 2002; 29(2):288–91.
12. Lansigan F, Isufi I, Tagoe CE. Microangiopathic haemolytic anaemia
resembling thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus
erythematosus: the role of ADAMTS13. Rheumatology (Oxford)
2011; 50(5):824–9.
13. Zipfel PF, Heinen S, Skerka C. Thrombotic microangiopathies: new
insights and new challenges. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;
19(4):372–8.
14. Campos LM, Omori CH, Lotito AP, Jesus AA, Porta G, Silva CA.
Acute pancreatitis in juvenile systemic lupus erythematosus:
a manifestation of macrophage activation syndrome? Lupus 2010;
19(14):1654–8.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):120–126
20/03/2013 16:26:06
CAR TA AOS EDITORES
Biossimilares necessitam de dados clínicos
comparativos cientificamente confiáveis
© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
N
o Brasil, a Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999,
autorizou a comercialização, por qualquer laboratório, de medicamentos com patentes caducadas em
uma embalagem padronizada com tarja amarela e um “G” de
Genérico. Via de regra, os genéricos são mais baratos também
porque os fabricantes, ao produzirem medicamentos após o
término do período de proteção da patente dos originais, não
precisam investir em pesquisas clínicas, refazendo os ensaios
que comprovam eficácia e segurança, que são custos inerentes
a certas fases do processo de investigação e descoberta de
novos medicamentos, pressupondo-se que esses estudos já
foram realizados pela indústria inovadora que primeiramente
obteve a patente do medicamento. Assim, os fabricantes de
medicamentos genéricos podem vender suas cópias com a mesma qualidade do original a um preço mais baixo. Entretanto,
medicamentos biológicos diferem entre si em complexidade e
não podem ser aprovados da mesma forma ou com o mesmo
critério usado para os sintéticos genéricos.1
Há um consenso mundial de que um biossimilar é um
biofármaco aceito por uma via regulatória, na qual houve a
requisição de comparação biológica e clínica com um produto original, além de uma avaliação rígida do seu potencial
imunogênico.2 Esses pré-requisitos para a recepção do título
de biossimilar por uma molécula biológica está incluído nos
guidelines da Organização Mundial de Saúde (OMS) relacionados aos biossimilares e são considerados condições mínimas
para a aprovação no mercado.2,3
Assim como em outros países emergentes, o mercado
de biossimilares no Brasil apresenta-se como um cenário
promissor sob o ponto de vista econômico para fabricantes e/
ou comerciantes de cópias, pacientes e pagadores, incluindo
o Governo Federal. Todavia, a aprovação da comercialização
de produtos biossimilares, ao contrário dos medicamentos
genéricos, sem a realização de estudos clínicos de qualidade,
representa uma verdadeira ameaça aos pacientes. A Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) estabeleceu uma
revisão de sua normatização anterior para a aprovação de
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):127–131
RBR 53(1).indb Miolo129
biossimilares por meio da RDC 55, publicada no final de 2010.4
Todavia, essa normatização apresenta pontos de divergência
em certos aspectos, quando comparada às diretrizes da OMS,
particularmente no estabelecimento de duas vias regulatórias
para a aprovação: individual e comparativa, nas extrapolações
de indicação terapêutica e nas diferenças na ênfase dada ao
desenho e às considerações estatísticas dos ensaios, embora
a forma de aplicação prática deste último aspecto ainda não
tenha sido completamente esclarecida pela agência para a
comunidade científica.5
Um interessante exercício recentemente publicado na literatura médica, conduzido em fórum promovido pela OMS em
Seul, na Coreia do Sul, ilustra que é relevante a necessidade
de uma abordagem caso a caso quando se interpretam dados
clínicos entre produtos biossimilares e produtos inovadores
de referência.6 Somente assim se pode assegurar a adequada
eficácia e segurança de produtos biossimilares para qualquer
indicação estudada.
O fato de pequenas diferenças bioquímicas e biológicas
poderem acarretar significantes consequências clínicas nos leva
a crer que um biosimilar precisa ser, pelo menos, igualmente
eficaz e seguro em relação ao seu comparador original, e que os
ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados
atualmente o melhor delineamento experimental para avaliar
questões relacionadas ao tratamento.
Na fase 3, um medicamento biossimilar pode ser avaliado
por meio de desenhos estatísticos como de equivalência e de
não inferioridade em relação ao controle, sendo o primeiro,
por princípio, o delineamento que possui maior afinidade com
a natureza do processo de biossimilaridade (assegurar que um
biossimilar não é nem mais nem menos eficaz que um produto de
referência na mesma dosagem e via de administração).7 Estudos
de não inferioridade são justificados e aceitos principalmente
quando o produto inovador já tem larga margem de segurança,
e visam determinar se o similar é, pelo menos, tão eficaz quanto
o original, ou mesmo um pouco menos, mas dentro de determinado limite preestabelecido, ou seja, dentro de uma variação
129
20/03/2013 16:26:07
CAR TA AOS EDITORES
aceitável.8 É possível, inclusive, que uma cópia tenha melhor
perfil de eficácia, acima dessa variação, havendo um bônus,
mas o resultado de não inferioridade será igualmente válido.
Por conceito, um biossimilar poderia ser mais bem avaliado
por estudos de equivalência, pois são mais restritos e implicam
que não deveria haver resultado nem melhor nem pior, dentro
da variação preestabelecida. A margem de não inferioridade tem
base em estudos prévios feitos com o medicamento original, de
preferência em comparação a placebo.
No desenho do estudo de não inferioridade, devemos
lembrar que as populações estudadas e os desfechos devem
igualmente ao estudo que forneceu as características do comparador original. Estudos de superioridade, como demonstrado
na Figura 1 não se prestam à comparação entre inovadores e
cópias biológicas, mas podem ser empregados para a demonstração de melhor perfil de eficácia de moléculas conhecidas
como biobetters. Outro aspecto importante diz respeito ao
tamanho da amostra de pacientes que devem ser incluídos no
estudo comparativo entre um inovador e sua pretensa cópia.
Esse tamanho amostral dependerá, sobretudo, do valor estipulado para a margem de não inferioridade e da variabilidade dos
dados.9 Margens de não inferioridade ou de equivalência muito
amplas requerem, muitas vezes, pequenos tamanhos amostrais,
enquanto margens mais estreitas requerem maior número de
pacientes. Infelizmente, os tamanhos amostrais de estudos
de equivalência ou não inferioridade entre biossimilares, até
aqui, têm sido frequentemente muito pequenos. Além disso, é
preciso salientar que eventuais perdas de pacientes por grupo,
principalmente por conta de falhas na interpretação de exames,
desligamentos da pesquisa etc., devem ser repostas, de modo
a manter o poder estatístico do projeto. No Brasil, cópias de
eritropoetinas recombinantes foram aprovadas após estudo
aberto com tamanho amostral de 25 pacientes em estudos de
fase 1–2a.10 Certamente, estudos nesse molde seriam inviáveis
para a atual aprovação de cópias de proteínas de fusão ou
anticorpos monoclonais que perdem suas patentes.
A escolha do desenho de um ensaio clínico é dependente
de muitos fatores, e o desenho específico selecionado para
um estudo particular deve ser explicitamente justificado no
protocolo do ensaio proposto. A seleção dos endpoints de
eficácia primária e o desenho estatístico do estudo principal,
bem como o cálculo do tamanho amostral apropriado para
assegurar seu poder estatístico, são um processo de muitas
etapas. Esse processo requer claro entendimento sobre o que
são as margens de comparabilidade (algumas vezes chamadas
limites de comparabilidade ou somente margens), para que
determinado endpoint particular, que traduza melhor eficácia
em última análise, seja adequadamente avaliado. A OMS muito
130
RBR 53(1).indb Miolo130
bem explicitou em seus guias que “a margem selecionada deve
representar a mais larga diferença em eficácia/segurança que
importa na prática clínica”.
De forma analógica, somente margens adequadamente
definidas para detectar diferenças significantes no tratamento
de portadores de artrite reumatoide entre um determinado biossimilar de um agente anti-TNF e seu comparador, tomando por
base a eficácia medida por impacto de ambos os tratamentos no
índice ACR20, poderiam ser aceitas, porque, por definição, não
haveria relevância clínica de qualquer diferença de resultado
que estivesse contido dentro dessa variação. Por natureza, as
margens de comparabilidade para um dado endpoint são em
última análise um juízo clínico e frequentemente não estão
bem-estabelecidas ou universalmente aceitas. Portanto, a
escolha do tamanho dessa margem deve ser bem-justificada
pelos patrocinadores do estudo, usualmente uma combinação
da opinião de experts e de análises prévias publicadas.
Além disso, representantes da ANVISA também devem
concordar com elas antes que se inicie o estudo. Dessa forma, faz sentido que especialistas da Sociedade Brasileira de
Reumatologia, com grande experiência no tratamento de
portadores de artrite reumatoide e espondiloartrites, sejam
previamente consultados pelos patrocinadores para opinar
e concordar com o tamanho dessas margens, nos casos em
que os endpoints estejam relacionados a tais enfermidades. A
combinação não deveria ser pautada somente por “achismos”,
sem um estudo aprofundado da literatura sobre os desfechos
clínicos mais impactantes relacionados ao tratamento atual de
enfermidades reumatológicas.
A comunidade científica da reumatologia brasileira aguarda
os resultados de ensaios clínicos de alta qualidade desenvolvidos por fabricantes responsáveis pela entrada de novos biossimilares de moléculas biológicas usadas em nossa prática clínica.
O autor declara não ter recebido qualquer incentivo para a
publicação deste artigo; declara fazer parte de advisory boards
dos laboratórios Janssen, Abbott e Pfizer.
Valderílio Feijó Azevedo
Doutor em Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Paraná PUC-PR; Professor de Reumatologia, Universidade Federal do Paraná;
Coordenador do Ambulatório de Espondiloartrites, Hospital de Clínicas, UFPR
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Azevedo VF, Felippe LR, Machado DM. Opinião de uma amostra
de reumatologistas brasileiros sobre biossimilares. Rev Bras
Reumatol 2011; 51(6):.662–71.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):127–131
20/03/2013 16:26:07
CAR TA AOS EDITORES
2.
World Health Organization. Guidelines on Evaluation of
Similar Biotherapeutic Products (SBPs), 2010. Available from:
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/
BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf
3.
Expert committee on biological standardization Geneva, 19 to 23
October 2009. Guidelines on evaluation of Similar Biotherapeutic
Products (SBPs).Adopted by the 60th meeting of the WHO Expert
Committee on Biological Standardization.
4.
ANVISA. Registro de Produtos Biológicos. Baes Legais e Guias
– Coletânea. Resolução – RDC n 55, de 16 de dezembro de 2010.
Available from: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/935
aed0048bd2755a7cdaf9a6e94f0d0/Registro_Produtos_Biologicos_
Hemoterapicos_10102011_WEB.pdf?MOD=AJPERES.
5.
Castanheira LG, Barbano DB, Rech N. Current development in
regulation of similar biotherapeutic products in Brazil. Biologicals;
2011; 39(5):308–11.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):127–131
RBR 53(1).indb Miolo131
6.
Fletcher MP. Biosimilars clinical development program:
confirmatory clinical trials: a virtual/simulated case study
comparing equivalence and non-inferiority approaches.
Biologicals 2011; 39(5):270–7.
7. Njue C. Statistical considerations for confirmatory clinical trials
for similar biotherapeutic products. Biologicals 2011; 39(5):266–9.
8. Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ,
CONSORT Group. Reporting of non inferiority and equivalence
randomized trials: an extension of the CONSORT statement.
JAMA 2006; 295:1152–60.
9. Chow SC, Shao J, Wang H. Sample size calculations in clinical
research. 2. ed. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC Biostatistical
series; 2008.
10. Bio-Manguinhos, Fundação Oswaldo Cruz. Eritropoietina
Humana Recombinante – Monografia do produto. Available
from: http://www.fiocruz.br/bio_eng/media/monografia_epo.pdf.
Accessed on Feb 28, 2012.
131
20/03/2013 16:26:07
C ORRIGENDUM
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES)
e lúpus eritematoso sistêmico: relato de dois casos
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(5):804–10]
Streck A de S, Staub HL, de Freitas CZ, Marrone L, Costa J, Gadonski G
Na página 807, onde se lê:
Aline de Souza Streck1, Henrique Luiz Staub2, Caroline Zechlinski Xavier de Freitas1, Luis Marrone3,
Jaderson Costa4, Giovani Gadonski5
1. Reumatologista, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS
2. Reumatologista; Professor do Departamento de Reumatologia do Hospital São Lucas, PUCRS
3. Neurologista, Membro do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas, PUCRS
4. Neurologista; Professor do Departamento de Neurologia do Hospital São Lucas, PUCRS
5. Nefrologista, Membro do Serviço de Nefrologia do Hospital São Lucas, PUCRS
Leia-se:
Luis Marrone1, Aline de Souza Streck2, Caroline Zechlinski Xavier de Freitas2, Jaderson Costa3,
Giovani Gadonski4, Henrique Luiz Staub5
1. Neurologista, Membro do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica
do Rio Grande do Sul – PUCRS
2. Reumatologista, Hospital São Lucas, PUCRS
3. Neurologista; Professor do Departamento de Neurologia do Hospital São Lucas, PUCRS
4. Nefrologista, Membro do Serviço de Nefrologia do Hospital São Lucas, PUCRS
5. Reumatologista; Professor do Departamento de Reumatologia do Hospital São Lucas, PUCRS
© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):132–133
RBR 53(1).indb 133
133
20/03/2013 16:26:07
C ORRIGENDUM
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo
e anti-dsDNA em pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico juvenil
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(6):971–81]
Jesus AA, Campos LM, Liphaus BL, Carneiro-Sampaio M, Mangueira CL, Rosseto EA, Silva CA, Scheinberg M
Na página 976, onde se lê:
Clovis Artur Almeida da Silva6, Morton Scheinberg7
6. Professor Livre-Docente, Departamento de Pediatria, HC-FMUSP; Chefe da Unidade de Reumatologia
Pediátrica, HC-FMUSP
7. Professor Livre-Docente em Imunologia, HC-FMUSP; Diretor Científico, Hospital Abreu Sodré - AACD;
Médico, Hospital Israelita Albert Einstein
Leia-se:
Morton Scheinberg6, Clovis Artur Almeida da Silva7
6. Professor Livre-Docente em Imunologia, HC-FMUSP; Diretor Científico, Hospital Abreu Sodré - AACD;
Médico, Hospital Israelita Albert Einstein
7. Professor Livre-Docente, Departamento de Pediatria, HC-FMUSP; Chefe da Unidade de Reumatologia
Pediátrica, HC-FMUSP
© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):134–135
RBR 53(1).indb 135
135
20/03/2013 16:26:07
ACKN OW LEDGEMENTS | AGR ADECI MENTOS
The Editors-in-Chief of the Brazilian Journal of Rheumatology,
Dr. Paulo Louzada-Junior and Dr. Max Vitor Carioca Freitas, wish to express their
appreciation to all the following who have acted as referees in preparing Volume 52:
Os editors-chefe da Revista Brasileira de Reumatologia, Dr. Paulo LouzadaJunior and Dr. Max Vitor Carioca Freitas, gostariam de expressar sua apreciação
a todos os que atuaram como pareceristas na preparação do Volume 52:
Adriana Fontes Zimmermann, Adriana Maluf Elias Sallum, Ajax Mercês Atta, Alessandra Dellavance,
Alexandre Wagner Silva de Souza, Aline Ranzolin, Ana Maria Ferreira Roselino, Ana Patricia de Paula,
Andreas Funke, Antonio Pazin Filho, Ari Stiel Radu Halpern, Boris Afonso Cruz, Carlos Alberto von Mühlen,
Célio Roberto Gonçalves, Charlles Heldan de Moura Castro, Claiton Viegas Brenol, Claudia Diniz Lopes
Marques, Claudia Saad Magalhães, Claudio Arnaldo Len, Clovis Artur Almeida Da Silva, Cristane Kayser
Veiga da Silva, Cristiano Augusto de Freitas Zerbini, Cristina Costa Duarte Lanna, Daniel Feldman Pollak,
David Cezar Titton, Dawton Torigoe, Durval Campos Kraychete, Eduardo de Souza Meirelles, Eduardo dos
Santos Paiva, Eduardo Ferreira Borba Neto, Elcio dos Santos Oliveira Vianna, Emilia Inoue Sato, Eutilia
Andrade Medeiros Freire, Fabiola Reis de Oliveira, Fernando Antonio Glasner da Rocha Araujo, Fernando
Bellissimo Rodrigues, Flavio Calil Petean, Flavio Roberto Sztajnbok, Francisco Airton Castro Da Rocha,
Francisco de Assis Pereira, Francisco Jose Albuquerque Paula, Francisco Saraiva Da Silva Jr., Gecilmara
Cristina Salnato Pileggi, Gilberto Santos Novaes, Gilda Aparecida Ferreira, Henrique Josef, Ines Guimarães
da Silveira, Isabella Vargas de Souza Lima, Isidio Calich, Ivanio Alves Pereira, Ivone Minhoto Meinão, Izaias
Pereira da Costa, Jamil Natour, Jeova Keny Baima Colares, João Carlos Tavares Brenol, José Ajax Nogueira
Queiroz, Jose Alexandre Mendonça, Jose Antonio Baddini Martinez, José Carlos Mansur Szajubok, José
Eduardo Martinez, José Eleuterio Junior, José Goldenberg, Jose Roberto Provenza, José Tupinambá Souza
Vasconcelos, Jozélio Freire de Carvalho, Julio Cesar Moriguti, Lais Verderame Lage, Leonardo Domingues
Romeiro, Licia Maria Henrique da Mota, Lilian Tereza Lavras Costallat, Lucia Maria M de Arruda Campos,
Luciana Martins de Carvalho, Lucienir Maria da Silva, Luis Eduardo Coelho Andrade, Luiz Carlos Latorre,
Luiz Fernando de Souza Passos, Manoel Ricardo Alves Martins, Marcello Henrique Nogueira-Barbosa,
Marcelo de Medeiros Pinheiro, Marco Andrey Cipriani Frade, Marcos de Carvalho Borges, Marcos Renato
de Assis, Maria José Pereira Vilar, Maria Odete Odete Esteves Hilário, Maria Roseli Monteiro Callado,
Maria Teresa Terreri, Mario Newton Leitão de Azevedo, Marta Maria Das Chagas Medeiros, Mauricio Levy
Neto, Mauro Goldfarb, Milton Helfenstein Júnior, Mittermayer Barreto Santiago, Morton Aaron Scheinberg,
Natalino Hajime Yoshinari, Nereida Kilza Da Costa Lima, Neusa Pereira da Silva, Nilzio Antonio da Silva,
Odirlei Andre Monticielo, Percival Degrava Sampaio-Barros, Rene Donizeti Ribeiro de Oliveira, Ricardo
Fuller, Ricardo Machado Xavier, Rina Dalva Neubarth Giorgi, Roberto Ezequiel Heymann, Roberto Ranza,
Roger Abramino Levy, Rosa Maria Rodrigues Pereira, Rozana Mesquita Ciconelli, Samuel Katsuyuki Shinjo,
Sandra Gofinet Pasoto, Sandra Lúcia Euzébio Ribeiro, Sergio Couto Luna Almeida, Simone Appenzeller,
Teresa Cristina Martins Vicente Robazzi, Valderilio Feijó Azevedo, Valeria Valim, Vander Fernandes, Vera
Lucia Szejnfeld, Vilma dos Santos Trindade Viana, Virginia Fernades Moça Trevisan, Virginia Paes Leme
Ferriani e Wilson de Melo Cruvinel.
136
RBR 53(1).indb Miolo136
Rev Bras Reumatol 2013;53(1):136
20/03/2013 16:26:07