UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos
Sobre o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de
Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em
Obesos Hipertensos
A NTONIO F ELIPE S ANJULIANI
Rio de Janeiro
2003
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos
Sobre o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de
Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em
Obesos Hipertensos
A NTONIO F ELIPE S ANJULIANI
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em
Fisiopatologia Clínica e Experimental da Universidade do
Estado do Rio de Janeiro para obtenção título
de doutor em ciências
Orientador: Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti
Rio de Janeiro
2003
FICHA CATALOGRÁFICA
©reprodução autorizada pelo autor
Sanjuliani, Antonio Felipe
Ações de um agonista de receptores imidazolínicos sobre o sistema
nervoso simpático, níveis séricos de leptina, pressão arterial e perfil
metabólico em obesos hipertensos / Antonio Felipe Sanjuliani. – Rio de Janeiro, 2003.
xvi, 121 p.
Orientador: Emílio Antonio Francischetti
Tese (Doutorado) – Universidade da Estado do Rio de Janeiro, Centro
Biomédico, Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental.
1. Hipertensão arterial. 2. Obesidade. 3. Sistema nervoso simpático. 4.
Insulina. 5. Leptina. 6. Moxonidina. I. Francischetti, Emílio Antonio. II.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Centro Biomédico. Curso de
Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental. III. Título.
ii
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos Sobre
o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de Leptina,
Pressão Arterial e Perfil Metabólico em Obesos Hipertensos
ANTONIO FELIPE SANJULIANI
Orientador: Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti
Aprovada em _____ de ____________ de 2003 pela banca examinadora:
Professor Doutor Emanuel Burdmann
Professor Doutor Carlos Eduardo Negrão
Professor Doutor Frederico Ruzany
Professor Doutor Egberto Gaspar de Moura
Professor Doutor Emilío Antonio Francischetti
Rio de Janeiro
2003
iii
“L’exploration fonctionnelle du sympathique en clinique
est un simple dérivé de l’expérimentation; inversement bien
des interventions pratiquées sur l’Homme ont servi au
progrès de nos connaissances physiologiques, nous révélant
souvent une complexité que la simple expérimentation
de laboratorie ne permettait pas d’entrevoir”
Paul Chauchard
Le Système Nerveux Sympathique, 1949.
iv
DEDICATÓRIA
Aos meus pais,
Oliver e Guiomar
Que dedicaram a vida a seus filhos.
A Maria Cecília e Maria Clara,
por tudo.
v
AGRADECIMENTOS
Há 11 anos, ao término de minha dissertação de
mestrado deixei registrado: “Ao professor Emílio Antonio
Francischetti, um verdadeiro professor, que acreditando em mim me
fez crescer cientificamente, seus ensinamentos e postura acadêmica
estão marcados de forma indelével na minha formação científica e
profissional”. Poucas vezes se é permitido há alguém o mesmo
sentimento e a percepção dos mesmos ideais muitos anos depois. O
privilégio de 22 anos de convívio me dá novamente a oportunidade,
de ora ratificar, a escrita de 11 anos atrás e novamente deixar minha
gratidão ao professor Francischetti. Essa gratidão passa não
somente pela sua participação direta e presente em todas as fases
dessa pesquisa, mas também por sua compreensão e paciência em
momentos difíceis de minha vida.
vi
AGRADECIMENTOS
A professora Virginia Genelhu de Abreu por sua valiosa e ativa participação na
elaboração do projeto que motivou a execução desse trabalho.
Ao professor José Uelers Braga, que prontamente nos auxiliou de forma inestimável
no domínio de metodologias de pesquisa e no trabalho estatístico desenvolvido nesta tese.
Ao Dr André Thomas Feher, diretor médico da Eli Lilly do Brasil e ao Dr Salvador
Garcia de Quevedo Perez, na época da execução desse estudo, gerente de pesquisa clínica
da Eli Lilly do Brasil, o nosso profundo agradecimento pelo apoio as nossas pesquisas.
Ao nutricionista Sergio Girão Barroso, que juntamente comigo teve a árdua mas,
certamente a mais gratificante tarefa, de acompanhar todos os pacientes ao longo do
estudo, sendo o responsável direto pela avaliação nutricional dos pacientes.
A bióloga Maria de Lourdes Guimarães Rodrigues, companheira de laboratório, pelo
auxílio direto no processo de mensuração das variáveis bioquímicas e hormonais
apresentadas neste trabalho.
A Eliane Soares da Silva, pela participação efetiva no controle de qualidade do
preenchimento dos prontuários, no apoio logístico e contato com os pacientes e, muitas
vezes por ”aturar o meu mau humor”.
Ao Cláudio Sergio Correa Lau pelo auxílio técnico no Laboratório do Clinex, e
sobretudo por sempre se mostrar disponível e pronto para nos auxiliar em quaisquer tarefas
desse estudo.
Ao professor Gerson Noronha Filho pela arte de ouvir e ao Dr Jorge Strogof, colega de
doutorado, pelo agradável convívio.
vii
AGRADECIMENTOS
A Renata Pereira Saboya de Castro, aluna de iniciação científica, pela participação em
várias fases das técnicas laboratoriais utilizadas nessa pesquisa.
Aos funcionários do Clinex: Ligia Domingues , Amélia Gomes e Rubens Silva pela
ajuda sempre presente.
Ao Centro de Estudos Américo Piquet Carneiro, que me proporcionou as condições
financeiras básicas, sem as quais este trabalho não passaria de um projeto.
Aos pacientes o meu respeito e profunda consideração.
viii
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Dados demográficos e características dos pacientes
45
TABELA 2 - Valores médios da pressão arterial e freqüência cardíaca
49
TABELA 3 - Valores médios da pressão arterial sistólica, diastólica e média avaliadas pela
monitorização ambulatorial da pressão arterial
50
TABELA 4 - Valores médios das sobrecargas sistólica e diastólica, avaliadas pela
monitorização ambulatorial da pressão arterial
50
TABELA 5 - Valores médios das catecolaminas plasmáticas
52
TABELA 6 - Valores médios da glicemia em jejum e após sobrecarga de glicose,
triglicérides, colesterol, HDL colesterol e LDL colesterol
54
TABELA 7 - Leptina, insulina de jejum e após sobrecarga de dextrosol
54
TABELA 8 - Sódio urinário e sérico, potássio urinário e sérico e creatinina sérica
58
TABELA 9 - Índice de massa corpórea, relação cintura quadril, percentual de gordura,
circunferência do quadril e cintura e pregas biceptal, triceptal, subescapular e suprapúbica
59
ix
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 – Correlações entre: (a)índice de massa corpórea e leptina, (b)insulina em jejum
e leptina e (c)insulina em jejum e triglicérides
47
FIGURA 2a – Catecolaminas plasmáticas grupo moxonidina
52
FIGURA 2b - Catecolaminas plasmáticas grupo amlodipina
53
FIGURA 3 - (a)níveis de leptina, (b)Insulina-jejum e após sobrecarga de dextrosol
55
FIGURA 4 - (a)Atividade plasmática de renina, (b)Aldosterona sérica
56
FIGURA 5 - Redução nos níveis de: (a)noradrenalina pós deambulação, (b)Leptina e
(c)Insulina em Jejum, nos pacientes que receberam moxonidina e tiveram a pressão
arterial controlada
60
x
LISTA DE ABREVIATURAS
APR
Atividade Plasmática de Renina
EPM
Erro Padrão da Média
FC
Freqüência Cardíaca
HA
Hipertensão Arterial
HPLC
High-Performance Liquid Chromatography
HOMA Homeostasis Model Assessment
IMC
Índice de Massa Corpórea
KU
Concentração Urinária de Potássio
MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
MC4-R Melanocortin-4 receptors
MSNA Muscle Sympathetic Nerve Activity
NaU
Concentração Urinária de Sódio
NA
Noradrenalina
NYHA
New York Heart Association
NPY
Neuropeptídeo Y
PA
Pressão Arterial
PAD
Pressão Arterial Diastólica
PAM
Pressão Arterial Média
PAS
Pressão Arterial Sistólica
POMC Pro-opiomelanocortina
PNA
Peptídeo Natriurético Atrial
SHR
Spontaneous Hypertensive Rats
SNC
Sistema Nervoso Central
SNS
Sistema Nervoso Simpático
SRA
Sistema Renina Angiotensina
TNF-α Tumor Necrosis Factor
α-MSH α-Melanocyte-Stimulating Hormone
xi
RESUMO
Sanjuliani AF. Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos Sobre o Sistema
Nervoso Simpático, Níveis Séricos de Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em
Obesos Hipertensos. Rio de Janeiro, 2003. 121P. Tese (Doutorado) - Curso de PósGraduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do
Rio de Janeiro.
1. Contexto: a obesidade esta presente em aproximadamente 70% dos pacientes
com
hipertensão
arterial
primária.
Estudos
clínicos,
epidemiológicos
e
experimentais mostram associação entre obesidade, hipertensão, hiperatividade
simpática, resistência à insulina, dislipidemia, hiperleptinemia e ativação do
sistema renina-angiotensina.
2. Objetivo: Avaliar, em hipertensos obesos, os efeitos da administração de um
agonista de receptor imidazolínico (moxonidina) sobre o sistema nervoso
simpático, pressão arterial, perfil lipídico e glicídico, níveis de leptina e sistema
renina-angiotensina, comparando-os com os efeitos de um antagonista de cálcio
di-hidropiridínico (amlodipina).
3. Tipo de estudo: clínico, paralelo e randomizado.
4. Casuística: 40 pacientes obesos e portadores de hipertensão arterial primária,
de ambos os sexos, com idade entre 27 a 63 anos.
5. Local do estudo: Clínica de Hipertensão e Laboratório de Fisiopatologia Clínica
e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
xii
6. Variáveis estudadas: pressão arterial, adrenalina e noradrenalina venosa e
arterial, glicemia, insulina, HOMA, colesterol, HDL-colesterol, LDL-colesterol,
triglicérides, leptina, atividade plasmática de renina, aldosterona, diurese,
natriurese, índice de massa corpórea e pregas cutâneas.
7. Resultados: a moxonidina e a amlodipina reduziram de forma significativa a
pressão arterial avaliada pelo método convencional e pela monitorização
ambulatorial da pressão arterial durante 24h e não modificaram a freqüência
cardíaca. Registramos redução da pressão arterial sistólica (p<0,005), diastólica
(p<0,005) e média (p<0,005) após 24 semanas do uso da moxonidina.
Observamos diminuição na concentração plasmática de adrenalina arterial
(p<0,005), noradrenalina venosa supina (p<0,01) e noradrenalina venosa póscaminhada (p=0,03) após a administração de moxonidina; essas variáveis não se
alteraram com a amlodipina. Os níveis de leptina variaram de 27,18±3,5 para
22,61±2,9 pg/ml (p<0,05) e os de insulina 120 minutos após dextrosol de
139,7±31,2 para 76,03±15,2 U/ml (p<0,05) após a utilização do agonista de
receptor imidazolínico, não havendo modificações dos mesmos com a
amlodipina. A atividade plasmática da renina e a aldosterona sérica não se
modificaram após o uso da moxonidina, entretanto a amlodipina elevou de forma
significativa a atividade plasmática da renina (p=0,03). As demais variáveis
avaliadas não se modificaram de forma significativa após ambos os hipotensores.
8. Conclusões: os resultados do nosso estudo mostram que a moxonidina tem um
efeito hipotensor semelhante à amlodipina, reduz a atividade simpática, interfere
favoravelmente sobre a resistência à insulina e diminui os níveis séricos de
leptina.
xiii
ABSTRACT
Sanjuliani AF. Actions of an Imidazolinic Receptor Agonists on the Sympathetic
Nervous System, Serum Levels of Leptin, Blood Pressure, Metabolic Profile in Obese
Hypertensive Patients. Rio de Janeiro, 2003. 121P. Tese (Doutorado) - Curso de PósGraduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do
Rio de Janeiro.
1. Context: obesity may account for as much as 70% of the patients with primary
hypertension. Clinical, epidemiological and experimental studies have shown an
association between obesity, hypertension, heightened sympathetic nervous
system activity, insulin resistance, dyslipidemia, hyperleptinemia, and activation of
the renin-angiotensin system.
2. Objective: to evaluate in obese hypertensive patients the effects of moxonidine,
an agonist of selective imidazoline receptor agent, and the calcium channel
blocker, amlodipine on the sympathetic nervous system, blood pressure, glucose
and lipid metabolism profile, leptin levels and renin-angiotensin system.
3. Type of the study: randomized, parallel and clinical.
4. Casuistic: forty obesity hypertensive patients with primary hypertension, both
gender and age between 27 and 63 years old.
5, Site of the study: Clinical and Experimental Pathophysiological Laboratory –
Clinex. Rio de Janeiro State University.
xiv
6. Variables Studied: blood pressure, arterial and venous adrenaline and
noradrenaline, glucose, insulin, HOMA, cholesterol, HDL-cholesterol, LDLcholesterol, triglycerides, leptin, plasma renin activity, aldosterone, diuresis,
natriuresis, body mass index and skin fold.
7. Results: moxonidine and amlodipine reduced significantly blood pressure without
affecting heart rate when they were assessed by the conventional method and
twenty-four-hour blood pressure monitoring. Moxonidine therapy decreased
systolic (p<0,005), diastolic (p<0,005) and mean (p<0,005) blood pressure. We
observed a reduction of the arterial plasma levels adrenaline (p<0,005), supine
venous levels noradrenalin (p<0,01) and after walking upright venous levels of
noradrenaline, after moxonidine; these variables were not changed by
amlodipine. Serum leptin levels and 120 minutes insulin serum levels after
dextrosol decreased after moxonidine from 27,18±3,5 to 22,61±2,9 pg/ml
(p<0,05) and from 139,7±31,2 to 76,03±15,2 U/ml (p<0,05) respectively. Both
variables did not change with amlodipine. There were no alterations in plasma
renin activity, and serum aldosterone after moxonidine, however amlodipine
increased significantly the plasma renin activity (p=0,03). Moxonidine and
amlodipine had no significantly effect on the others variables.
8. Conclusion: The results of our study showed a comparable reduction of blood
pressure with both anti-hypertensive drugs. Moxonidine decreased sympathetic
nervous activity, improved insulin resistance and reduced the serum levels of
leptin.
xv
SUMÁRIO
Página
LISTA DE TABELA
ix
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
x
LISTA DE ABREVIATURAS
xi
RESUMO
xii
ABSTRACT
xiv
1. INTRODUÇÃO
01
1.1. Atividade do sistema nervoso simpático na hipertensão associada à obesidade
1.1.1. Métodos de avaliação de atividade do sistema nervoso simpático
03
06
1.2. Resistência à insulina como possível causa de hipertensão em obesos
10
1.3. Leptina, obesidade e Síndrome Hipertensiva Metabólica
11
1.3.1. Adipocitocinas recentemente identificadas: adiponectina e resistina
1.4. O sistema renina-angiotensina e a hipertensão do obeso
16
17
1.5. Agonistas de receptores imidazolínicos e atividade do sistema nervoso simpático 20
2. OBJETIVOS
25
3. CASUÍSTICA
27
3.1. Pacientes
28
3.2. Critérios de inclusão
29
3.3. Critérios de exclusão
29
4. DESENHO DO ESTUDO E PLANO DE TRABALHO
30
5. MÉTODOS
36
6. RESULTADOS
44
7. DISCUSSÃO
61
8. CONCLUSÕES
78
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
81
ANEXOS
94
xvi
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
1. INTRODUÇÃO
1
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
1. Introdução
A obesidade tem sido apontada como um dos fatores mais importantes de
elevação da pressão arterial (PA) em muitos pacientes com hipertensão arterial
essencial (HA) (Havlik e cols., 1983; Alexander e cols., 1983). Estudos
epidemiológicos têm mostrado correlação significativa entre o excesso de peso e a
pressão arterial em normotensos e hipertensos (Sims e cols., 1979; Stamler e cols.,
1978), enquanto trabalhos experimentais confirmam a hipótese de que o ganho de
peso, ao longo de várias semanas, eleva a pressão arterial e, em contrapartida, sua
redução pode controlar os níveis pressóricos (Rocchini e cols., 1989, Hall e cols.,
1993a; Salzano e cols., 1958).
Observações clínicas e trabalhos experimentais sobre a relação obesidade e
hipertensão apontam diversos e complexos mecanismos para explicar esta
associação. A hipertensão e resistência a insulina são duas condições comuns e
freqüentemente coexistem em obesos (Reaven e cols., 1988). Quando se agregam à
dislipidemia e obesidade central, induzem elevado risco de doença cardiovascular.
Essa constelação de fatores de risco
recebe inúmeros epônimos tais como
Síndrome X, Síndrome da Resistência a Insulina, Síndrome Hipertensiva Metabólica,
Síndrome do Novo Mundo e quarteto da morte (Reaven e cols., 1988; De Fronzo e
cols., 1991; Julis e cols., 1992; Modan e cols., 1985; Ferrannini e cols., 1991;
Landersberg e cols., 1992; Zimmet e cols., 1992; Zimmet, 1993; Kaplan, 1889). Temse atribuído à resistência à insulina um importante papel causal pela sua associação
2
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
com a hiperatividade simpática (Bonadona e cols., 1990). O aumento da atividade do
sistema nervoso simpático (SNS) em situações em que ocorre hiperinsulinemia e
obesidade tem sido descrito em estudos epidemiológicos, clínicos e experimentais
(Rowe e cols., 1981).
Não obstante, as vias dessa inter-relação não estão plenamente estabelecidas,
possivelmente por não se conhecer as mudanças seqüenciais no comportamento de
sistemas neuro-endócrinos que participam na regulação do processo de ganho de
peso.
Receptores imidazolínicos, localizados no sistema nervoso central (SNC) e em
órgãos como o pâncreas, rim e glândulas adrenais quando estimulados exercem
ação modulatória sobre o SNS, controlando os níveis de catecolaminas circulantes e
tissulares (Van Zwieten e cols., 1996). Portanto, a hipótese de que um modulador
desses receptores possa ser instrumento para esclarecer a complexa fisiopatologia
da síndrome hipertensiva justifica a presente proposta.
1.1. Atividade do Sistema Nervoso Simpático na Hipertensão Associada à
Obesidade
As investigações realizadas nos últimos 15 anos apontam para uma nítida
relação entre a ingesta alimentar e o SNS. O jejum suprime, enquanto a plenitude de
ingestão calórica estimula o SNS (Young e cols., 1982), servindo a insulina de elo de
ligação entre a estado nutricional e a atividade simpático-adrenérgica (Landsberg e
3
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
cols., 1985a). Os neurônios sensíveis à glicose e insulina relacionam-se
anatomicamente na porção ventromedial do hipotálamo intervindo na atividade de
vias inibitórias entre o hipotálamo e os centros simpáticos do tronco cerebral
(Landsberg e cols., 1994).
Durante o jejum, discretas diminuições da glicemia e dos níveis de insulinemia
reduzem o metabolismo celular da glicose regulado pela insulina. Como
conseqüência, as vias inibidoras do tronco cerebral são estimuladas e a atividade
simpática fica suprimida. Durante o consumo de alimentos ou em condições de
resistência à insulina, ocorre o contrário: as vias inibidoras diminuem, havendo
aumento da atividade de centros simpáticos tonicamente ativos do tronco cerebral.
Nesta circunstância, o estímulo do simpático via elevação dos níveis de insulina atua
sobre a termogênese, dissipando energia, contrapondo-se a possibilidade de
surgimento de obesidade (Landsberg e cols., 1985b)
Dados do Normative Aging Study, demonstraram aumento da atividade do SNS
relacionada à obesidade e à distribuição corporal de gordura (Troisi e cols., 1991)
Nesse estudo, os pacientes com maiores concentrações séricas de insulina e glicose
em jejum, excretavam níveis superiores de noradrenalina (NA) na urina, quando
comparados à aquelas com valores inferiores de insulina e glicose séricos (Ward e
cols., 1993). Admitindo-se que a excreção urinária de noradrenalina reflete a
atividade do SNS poder-se-ia postular que a insulina mediaria o estímulo simpático
em obesos e que, tanto a insulina como a atividade simpática estariam relacionadas
a hipertensão (Ward e cols., 1993). Além disso, vários estudos têm indicado que a
4
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
perda de peso pela instituição de dieta hipocalórica reduz a atividade simpática
(Tuck, 1992; Landsberg e cols., 1992). Contudo, alguns investigadores não têm
encontrado evidências de que o SNS estaria mais ativado na obesidade (Peterson e
cols., 1988; Bray e cols., 1986) o que aponta para a necessidade de se promover
novos estudos na área.
Em 1985, fundamentado nas considerações acima descritas, Landsberg e cols
(1985b) propuseram a hipótese que a resistência à insulina em obesos, via aumento
da atividade do SNS, atuaria como mecanismo estabilizador do peso corporal e
dispêndio de energia. A resistência à insulina limitaria o armazenamento de
triglicérides no tecido adiposo e glicogênio na musculatura esquelética (Landsberg e
cols., 1985a). Por sua vez, no organismo como um todo, a hiperatividade simpática
associada à hiperinsulinemia, agiria compensando o dispêndio de energia, limitando
o ganho de peso. Contudo, a manutenção crônica dessa situação, isto é da
hiperinsulinemia
e
da
hiperatividade
simpática,
acabaria
por
facilitar
o
desenvolvimento de um estado pró-hipertensivo, pela maior reabsorção tubular de
sódio nos rins, aumento do débito cardíaco e vasoconstricção arteriolar (Landsberg e
cols., 1989; 1992).
Outros autores apontam um sentido oposto nos mecanismos que iniciam a
hipertensão relacionada a obesidade, propondo que a hiperatividade do SNS seria a
causa primária da resistência à insulina, hiperinsulinemia e elevação da pressão
arterial (Julius e cols., 1992, 1994, 2000). Postulam que o aumento da atividade
simpática na musculatura esquelética causaria vasoconstricção neurogênica,
5
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
reduzindo o fluxo sanguíneo para a musculatura e conseqüentemente induzindo um
estado de resistência insulínica. Por outro lado, propõem-se que o estímulo crônico
do SNS causaria down regulation dos receptores β adrenérgicos o que reduziria sua
responsividade em termos de gasto energético, levando a perda da capacidade de
dissipar o excesso de calorias nos obesos hipertensos (Julius e cols., 2000).
1.1.1.
Métodos de Avaliação da Atividade do Sistema Nervoso Simpático
Mensuração de catecolaminas urinária e plasmática
A atividade do SNS tem sido avaliada através da excreção urinária de
noradrenalina ou adrenalina e seus precursores ou metabólitos (Esler e cols., 1988;
Hoeldtke, 1983). Esse método mostra apenas um momento estático da função
simpática o que dificulta a avaliação da resposta aguda aos estímulos adrenérgicos.
Além do fato da excreção urinária de catecolaminas ser dependente da função renal,
especificamente da taxa de filtração glomerular (Kopin e cols., 1985), torna-se difícil
discriminar pela dosagem de noradrenalina na urina o que é derivado do plasma e
da própria atividade simpática renal (Kopin e cols., 1985). Essa abordagem tem sido
substituída pela quantificação das catecolaminas no plasma. A mensuração por
cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) é indiscutivelmente um avanço
importante , sendo atualmente o método de estimativa da atividade simpática mais
comumente utilizado em humanos (Grassi e cols., 1999). Algumas condições
6
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
fisiológicas como ortostatismo ou caminhada, durante curto intervalo de tempo,
podem duplicar as concentrações de noradrenalina plasmática basal (Young e cols.,
1981). Em contrapartida, o repouso e o sono, em posição supina, reduzem os níveis
de catecolaminas (Esler cols., 1988; Kopin e cols., 1985; Mailing e cols., 1979).
Microneurografia
A microneurografia é o único método disponível em humanos para avaliar
diretamente a atividade nervosa simpática muscular eferente pós-ganglionar (Vallbo
e cols., 1979) e é considerado um dos métodos de quantificar a atividade do SNC
(Grassi e cols., 1995). Através da inserção de um microeletrodo de tungstênio em
nervos peronero ou braquial identificam-se e quantificam-se as descargas simpáticas
espontâneas (Vallbo e cols., 1979). Mais de 30 anos de experiência mostram que as
principais vantagens do método são prover uma direta e continuada avaliação da
atividade adrenérgica da circulação da musculatura esquelética (MSNA) permitindo,
assim, uma apreciação dinâmica do SNS (Vallbo e cols., 1979; Sugenoya e col,
1998). Embora invasivo é razoavelmente seguro, podendo ocorrer discreta
parestesia, não duradoura, em menos de 10% dos pacientes (Ecberg e cols., 1989).
Grassi e cols (1995) encontraram, através do método de MSNA, significativa
ativação do SNS em obesos normotensos e hipertensos.
As vantagens da microneurografia devem ser analisadas levando em conta
algumas limitações: 1) as amplitudes de descargas não são facilmente comparáveis
7
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
entre indivíduos; 2) a musculatura regional representa apenas um segmento da
circulação periférica, permanecendo a dúvida se esses dados representam o estado
adrenérgico cardiovascular como um todo (Lambert e cols., 1997; Wallin, 1992,
1996).
Cinética da noradrenalina plasmática
A mensuração das catecolaminas plasmáticas embora forneça informações
úteis sobre a atividade do sistema simpático tem algumas limitações, pois depende
da concentração de noradrenalina em relação a taxa de remoção ou clearence
desses neurotransmissores, não refletindo assim, somente o tônus simpático e
secreção de noradrenalina (Esler e cols., 1988). A secreção de noradrenalina pelos
neurônios pode ser estudada clinicamente utilizando-se a mensuração da taxa de
aparecimento da noradrenalina plasmática do corpo como um todo – spillover total,
ou de um órgão específico – spillover regional, utilizando-se um radiotraçador (Esler
e cols., 1979). Estudos de spillover regional de noradrenalina melhoram
consideravelmente a sensibilidade de avaliação da atividade simpática (Esler e cols.,
1990). O cálculo do spillover de noradrenalina envolve múltiplas dosagens de
noradrenalina venosa e arterial, além do cálculo de fluxos sanguíneos e
hematócritos regionais e a infusão de noradrenalina marcada com radiotraçador
(Grossman e cols., 1991).
8
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
Rumantir e cols (1999), utilizando essa técnica para quantificar a atividade
simpática regional encontraram aumento do spillover renal de noradrenalina em
obesos normotensos e hipertensos, independentemente da pressão arterial,
enquanto o spillover cardíaco estava significativamente reduzido em obesos
normotensos. Concluem que o aumento da atividade simpática renal em obesos tem
importância central no desenvolvimento da HA. As principais limitações do método
são: 1) necessidade de múltiplas mensurações, 2) grande variabilidade de valores
individuais; 3) restrito a poucos laboratórios de pesquisa e 4) a limitação quanto ao
número de pacientes (Dalila e cols., 1999).
Análise espectral da freqüência cardíaca
A mensuração da atividade simpática em humanos pode, também, ser
realizada pela análise espectral da variabilidade da freqüência cardíaca (FC) que
avalia a resposta simpática pós-sinaptica (Akselrod e cols., 1985). A análise
espectral compreende dois componentes dominantes da freqüência: a freqüência
elevada que reflete a atividade parassimpática e a freqüência baixa, especialmente
se analisada em relação à freqüência elevada, que reflete a função simpática.
Estudos em pacientes com hipertensão essencial mostram que o componente de
baixa freqüência esta aumentado enquanto o de elevada freqüência esta reduzido
ou ausente (Akselrod e cols., 1985).
9
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
1.2.
INTRODUÇÃO
Resistência a Insulina como Possível Causa de Hipertensão em Obesos
Esta hipótese fundamenta-se em achados de maiores níveis de insulinemia em
hipertensos quando comparados a normotensos (Christlieb e cols 1985; Lucas e
cols., 1987). Resultados de estudos agudos apontam que a insulína tem múltiplos
efeitos sobre o rim, sistema cardiovascular e SNS que, quando mantidos, induzem
hipertensão crônica (Landsberg, 1989; De Fronzo, 1981; Young, 1982). Porém, em
humanos, elevações agudas e pronunciadas nas concentrações de insulina
plasmática tem efeitos desprezíveis sobre a pressão arterial, embora a atividade
simpática se manifeste pronunciadamente (Anderson e cols., 1992). É difícil
extrapolar tais resultados para explicar a hipertensão de humanos obesos, já que
doses farmacologicamente muito elevadas de insulina foram utilizadas nesses
modelos.
Experimentalmente, a hiperinsulinemia crônica não parece ter efeitos
relevantes sobre a pressão arterial. A hipótese de que a presença da resistência à
insulina seria o elemento principal para expressar a ação hipertensiva da insulina foi
apontado em vários estudos (Hall e cols., 1995). O fato da hiperinsulinemia não
aumentar a pressão arterial em animais e humanos normais pode ser decorrente do
efeito vasodilatador da insulina, o qual tende a reduzir a pressão arterial e a ação
hipertensora da insulina (Hall e cols., 1995). Hall e cols. (1995) mostraram que a
hiperinsulinemia em cães normais provoca significativa diminuição da resistência
vascular periférica e aumento do débito cardíaco. Achados semelhantes foram
10
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
encontrados em humanos normais, onde a hiperinsulinemia crônica também reduz a
resistência vascular periférica (Anderson e cols., 1991; 1992). Em contraste, a ação
vasodilatadora periférica da insulina está diminuída ou abolida em indivíduos com
resistência à insulina (Laskso e cols., 1990; Anderson e cols., 1993; Vollenweider e
cols., 1994). Estudos populacionais não registram correlação ou esta correlação é
discreta e não significativa entre pressão arterial e os níveis de insulinemia (Grugni e
col., 1990; Asch e cols, 1991). O assunto, porém, continua controverso até pela
ausência de uniformidade na metodologia de mensuração das concentrações de
insulina, sendo numerosos os trabalhos em que os níveis de insulina não expressam
especificamente a atividade do hormônio por mostrarem reatividade cruzada com a
pro-insulina superior a 30%.
1.3.
Leptina, Obesidade e Síndrome Hipertensiva Metabólica
A descoberta em 1994 do gene ob, e a clonagem de seu produto genético, a
leptina, pelo grupo de Friedman, da Rockefeller University, abriram as portas da
pesquisa deste peptídeo produzido principalmente pelas células adiposas (Zhang e
cols., 1994). Em camundongos ob/ob, a mutação genética é acompanhada de
ausência de síntese de leptina, resultando em obesidade mórbida (Chen e
cols.,1996). Entre outras ações, a leptina ativa receptores hipotalâmicos, inibindo a
secreção de neuropetídeo Y (NPY), diminuindo o apetite e aumentando a
termogênese pela ativação do SNS (Campfield e cols., 1995). No entanto, a rápida
11
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
elucidação de elos de ligação entre a leptina e outros neuropeptídeos, mostrou que
a principal ação da leptina é o controle da homeostase energética.
O gene do receptor da leptina humana está localizado no cromossomo 1p31 e
codifica várias isoformas (Tartaglia e cols 1997). A forma longa do receptor (Ob-Rl)
tem um domínio extracelular de 816 aminoácidos, um domínio transmembrana de 23
aminoácidos, e uma região citoplasmática de 303 aminoácidos (Tartaglia e cols
1997). É a forma expressa principalmente no hipotálamo e no núcleo arqueado do
cérebro. A forma curta do receptor (Ob-Rs) é idêntica à forma longa, exceto por um
domínio citoplasmático contendo apenas 34 aminoácidos (sendo 29 comuns aos da
forma longa, e 5 diferindo). É uma isoforma amplamente distribuída, predominando
no plexo coróide e nas leptomeninges (Considine e cols., 1996; Tartaglia e cols
1997).
O tamanho do adipócito parece ser o principal determinante da quantidade de
RNAm do gene ob, as células maiores expressando mais leptina do que as células
menores isoladas de um mesmo indivíduo (Considine e cols., 1996). Além do
tamanho das células adiposas, vários hormônios e agentes farmacológicos regulam
a produção de leptina. A leptina correlaciona-se significativamente com as
concentrações em jejum de insulina (Considine e cols., 1996). Porém, a leptina
parece não se modificar em condições de clamping euglicêmico, hiperinsulinêmico
padrão (2 horas), aumentando no clamping hiperinsulinêmico prolongado (Considine
e cols., 1996).
12
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
A ação termogênica da leptina se dá pela ativação do SNS por intermédio de
receptores adrenérgicos β-3 e pela regulação em nível mais alto do turnover de
noradrenalina não só no tecido adiposo como em outros tecidos (Haynes e cols.,
1997). A atividade simpática está reduzida em ratos fa/fa, que são resistentes à
leptina. A ação da leptina sobre a atividade simpática estimula o gasto energético,
portanto representa importante mecanismo de controle no desenvolvimento da
obesidade (Haynes e cols. 1997).
Outros órgãos como o pâncreas, fígado e pulmão (Tartaglai e cols., 1997;
Ghilard, 1996) também expressam isoformas de receptores de leptina sugerindo que
a proteína exerce funções fisiológicas em sítios outros além do SNC.
Em estudo recente (De Courten e cols., 1997), encontrou-se em indivíduos
obesos da Samoa Oriental associação independente entre níveis séricos de leptina
e pressão arterial média (PAM). Neste mesmo estudo, comparando-se as variáveis
da Síndrome Metabólica através tercis de concentração de leptina, observou-se
níveis mais elevados de triglicérides, pressão arterial e LDL-colesterol, em homens
que se encontravam no tercil superior de níveis séricos de leptina, quando
comparados àqueles que estavam no tercil inferior, após ter-se ajustado os dados
para a presença de obesidade e sensibilidade à insulina.
Outros estudos confirmaram as observações dos obesos da Samoa apontando
valores plasmáticos significativamente mais elevados de leptina em homens obesos
quando comparados com os indivíduos do grupo controle, não obesos (Segal e
cols., 1996), o que pode ser uma indicação de que em obesos haveria algum grau
13
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
de resistência aos efeitos da leptina. Porém, tem-se também observada grande
variabilidade nos níveis de leptina em função dos graus de adiposidade, o que
sugere que fatores genéticos e ambientais regulariam as concentrações da proteína
(Haffner e cols., 1997). Discute-se, se os níveis séricos de leptina se relacionariam
mais com o grau de adiposidade ou se seriam independentes dessa variável e
guardariam associação com a resistência à insulina e intolerância à glicose (Haffner
e cols., 1997, Turpeinen e cols., 1997).
Numerosas observações experimentais têm sugerido que a hiperleptinemia
poderia estar associada a hiperatividade simpática da obesidade.
A infusão intravenosa e intracerebral de leptina aumenta a atividade simpática
nos rins, adrenais e tecido adipócito marron (Haynes e cols., 1997, 1998). Em curto
prazo, o efeito da leptina sobre a atividade simpática é dose dependente e ocorre na
ausência de alterações nas concentrações plasmáticas de glicose e insulina (Haynes
e cols., 1998). A despeito do aumento da atividade simpática em vários leitos
vasculares, a administração de leptina tem discretas repercussões sobre os níveis
da pressão arterial (Haynes e cols., 1997; 1998), embora se registre esses
parâmetros nos estudos em que altas doses de leptina são injetadas no ventrículo
cerebral (Castro e cols., 1998). A ausência do efeito pressor da leptina pode ser
explicado pelo estímulo concomitante da proteína sobre a síntese de óxido nítrico
derivado do endotélio (Lembo e cols., 2000). Por outro lado, mesmo modesto
estímulo simpático renal pode, ao longo de vários dias, aumentar a pressão arterial
por aumentar a reabsorção tubular de sódio.
14
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
Acreditava-se, até há pouco tempo, que a redução na formação do
neuropeptídeo Y no hipotálamo seria o mediador primário dos efeitos da leptina
sobre o apetite (Flier e cols., 1998a). A infusão de NPY no hipotálamo induz
hiperfagia, redução da termogênese no tecido adiposo e, por fim, obesidade (Flier e
cols., 1998a). A expressão do NPY também está aumentada em ratos obesos ob/ob
deficientes de leptina e a repleção de leptina normaliza a expressão do NPY (Flier e
cols., 1998a). Entretanto, a obesidade nesses ratos é severa inclusive em situações
da ausência de expressão do NPY. Esses animais respondem normalmente aos
efeitos sacietógenos da leptina, indicando que a leptina atua também em outros
alvos no controle do apetite (Flier e cols., 1998a).
Vários estudos sugerem que a leptina age no SNC, em parte, por um
mecanismo mediado pelo hormônio estimulador de melanocortina (α-MSH) (Flier e
cols., 1998b, Shirasaka e cols. 1999). A pro-opiomelanocortina (POMC) pode
interagir com a leptina, estimular a atividade simpática e regular o balanço
energético. A depleção de receptores da melanocortina-4 (MC4-R) induz a
obesidade em ratos (Huszar e cols., 1997) e a administração central de agonistas de
MCR-4 diminui a ingestão de alimentos (Fan e cols., 1997). O ligante endógeno do
MCR-4 parece ser o hormônio estimulador do melanócito (α-MSH) produzido por
precursores da POMC. A leptina aumenta a expressão do POMC no núcleo
arqueado (Thornton e cols., 1994) e é possível que esse efeito faça parte de um
mecanismo de feedback para o controle do apetite e da atividade simpática. O
aumento da leptina associado a obesidade estimula tanto a expressão da POMC
15
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
pelo núcleo arqueado como a expressão do α-MSH que atuando no hipotálamo
induzem expressão da MCR-4 levando a redução da ingestão de nutrientes e
aumento da atividade simpática (Thornton e cols., 1994).
1.3.1.
Adipocitocinas Recentemente Identificadas: Adiponectina e Resistina
Além da leptina, o tecido adiposo sintetiza outras adipocitocinas como a
adiponectina e a resistina. A desregulação dessas proteínas em pacientes obesos
pode estar envolvida no desenvolvimento da resistência insulínica e dano vascular.
A adiponectina é um produto do gene apM1, expresso especificamente no
tecido adiposo humano (Maeda e cols., 1996). As concentrações plasmáticas de
adiponectina e a expressão do RNAm estão reduzidas em humanos obesos, a
despeito do aumento da adiposidade, e em pacientes com diabetes tipo II com
resistência à insulina (Arita e cols., 1999; Hotta e cols., 2000). Estudos com clamp
hiperinsulinêmico-euglicêmico mostram que o grau de hipoadiponectinemia esta
fortemente relacionado com o grau de resistência insulínica (Weyer e cols., 2001;
Hotta e cols., 2001). Estudos in vitro mostraram que a adiponectina atenua a
expressão de adesão de moléculas na célula endotelial vascular induzida pelo fator
de necrose tumoral α (TNF-α) e diminui a secreção do TNF-α de macrófagos e
monócitos (Ouchi e cols., 2000; 2001). Esses resultados sugerem que a
adiponectina pode atuar com agente anti-aterogênico. Outras observações apontam
marcada redução na concentração de adiponectina em pacientes com doença
16
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
coronária e macroangiopatia secundária ao diabetes mellitus (Hotta e cols., 2000;
Ouchi e cols., 2001).
Recentemente, Steppan e colaboradores (2001) identificaram, em ratos, um
novo hormônio produzido pelos adipócitos, a resistina. A resistina, é uma proteína
com 114 aminoácidos, e parece ser um importante elo de ligação entre o aumento
da massa de gordura e a resistência à insulina. Em ratos, a resistina está presente
predominantemente no tecido adiposo branco e é detectável no soro, sugerindo que
é secretada pelos adipócitos e atua em sítios distantes. Os estudos em ratos obesos
que mostram níveis elevados de resistina e sua redução por rosiglitazona e outras
tiazolidinediones, que aumentam a sensibilidade a insulina, colocam a resistina
como um importante mediador da resistência insulina (Steppan e cols., 2001). Além
disso, a injeção de anticorpos contra resistina, reduz os níveis de glicemia e
melhoram a sensibilidade à insulina em ratos obesos e resistentes à insulina. A
injeção de resistina em ratos piora a tolerância à glicose e induz resistência insulina
(Steppan e cols., 2001).
1.4. O Sistema Renina-Angiotensina e a Hipertensão do Obeso
A atividade plasmática da renina (APR) está significativamente aumentada em
muitos pacientes obesos a despeito da acentuada retenção de sódio e do aumento
de volume intravascular que esses pacientes apresentam (Hall e cols., 1993a; Tuck
e cols., 1981). O estímulo para a retenção de sódio e elevação da PA, em obesos,
17
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
através do aumento nos níveis de angiotensina II, tem sido sugerido através de
observações que mostram atenuação da retenção de sódio, da expansão de volume
intravascular e do aumento da PA, em cães alimentados com dieta rica em gordura e
submetidos a tratamento com antagonistas da angiotensina II (Hall e cols., 1997).
Outros estudos experimentais registraram também que a utilização de inibidores da
enzima conversora da angiotensina reduz a PA em cães obesos (Robles e cols.,
1993). Estudos clínicos mostraram que os inibidores da enzima conversora da
angiotensina são eficazes em reduzir a PA de pacientes jovens obesos com HA
(Reisen e cols., 1997).
Até o presente, não está totalmente esclarecido se o efeito da angiotensina II
em aumentar a PA em hipertensos obesos seja decorrente de sua ação direta sobre
os rins ou pela ativação do SNC. Existem consideráveis evidencias de que a
angiotensina II tem ação direta sobre o SNC, incluindo até o estímulo da sede.
Entretanto existem controvérsias a respeito da importância fisiológica da
angiotensina II estar envolvida na regulação do SNC (Hall e cols., 2001).
Estudos experimentais, em cães, mostraram que a APR eleva-se mais que 2
vezes durante o processo de ganho de peso desses animais em condições de dieta
rica em gordura, a despeito de se observar importante retenção de sódio e aumento
do volume extracelular (Hall e cols., 1993a).
Isto provavelmente indica que um
poderoso estímulo para a síntese de renina estaria presente durante o
desenvolvimento da obesidade. Tem-se admitido que o aumento da reabsorção de
sódio na alça de Henle, poderia ser esse estímulo via mecanismo de feedback
18
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
tubuloglomerular (Schnermann e cols., 1985; Kotchen e cols., 1984). Embora se
desconheça a causa que levaria ao aumento de reabsorção tubular de sódio,
especula-se sobre possíveis mudanças nas forças físicas intra-renais de indivíduos
obesos que imporiam maior resistência ao fluxo tubular, causando lentidão na
progressão do mesmo ao longo do néfron e favorecendo a maior reabsorção de
sódio na porção delgada ascendente da alça (Hall, 1994).
Hildebrandt e cols. (1993) mostram que a infusão de doses fisiológicas de
angiotensina II na artéria vertebral aumenta a PA agudamente e até por um período
de 24h. Entretanto, ainda não está documentado, se esses feitos são importantes na
elevação e manutenção crônica da PA em indivíduos obesos.
A célula adiposa é uma das poucas que além de sintetizar a angiotensina II,
expressa o receptor AT1 em sua membrana plasmática (Cassis e cols., 1998a). Os
níveis de RNAm de angiotensinogênio são quase tão elevados quanto aqueles do
fígado (Saye e cols., 1993).
Estudos recentes mostram que o tecido adiposo interescapular processa todas
as etapas do processo enzimático do sistema renina-angiotensina (SRA) incluindo,
as vias alternativas (Shenoy e cols., 1997). Embora essa característica não seja
uniforme entre as espécies, o tecido adiposo humano expressa vários componentes
do sistema, sendo possível que sua contribuição na modulação da homeostase
circulatória seja importante (Schlking e cols., 1999).
A infusão crônica de angiotensina II se acompanha de importante redução no
peso e na ingestão de alimentos, possivelmente pela maior liberação de
19
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
noradrenalina, o que contribuiria para o aumento da atividade metabólica e elevação
do dispêndio energético (Cassis e cols., 1998b). Resultados de pesquisa recente em
que se avaliou a relação entre angiotensinogênio, leptina e níveis de pressão arterial
em um grupo de jovens normotensos mostram que o substrato da renina se
correlaciona significativamente com o índice de massa corporal (IMC), níveis
plasmáticos de leptina e pressão arterial nos indivíduos com história familiar positiva
de hipertensão arterial (Shorr e cols., 1998). Outro fato intrigante é a capacidade
relativamente maior do tecido adiposo visceral em secretar os componentes do SRA.
Isto poderia ser um dado a mais para justificar o maior risco cardiovascular
associado à distribuição central da gordura (Haffner e cols., 1988). É possível que o
menor risco de doença cardiovascular em mulheres se justifique, em parte, pela
menor atividade do SRA de origem adiposa, quando comparada a de homens (Van
Harmelen e cols., 2000).
1.5 Agonistas de Receptores Imidazolínicos e Atividade do Sistema Nervoso
Simpático
Há décadas tenta-se mostrar a associação entre a hipertensão essencial e o
aumento da atividade simpática (Julius e cols., 1988,1991; Michel e cols., 1992) por
intermédio de fármacos que atuam diminuindo a atividade do SNS não só
centralmente, como através de vias neuronais e receptores periféricos. Em verdade,
cada setor do SNS pode ser submetido a drogas inibidoras e que reduzem a
20
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
pressão arterial. Antagonistas de receptores α e β (Van Zwieten e cols., 1995;
Fitzgerald e cols., 1984; Prichard e cols., 1995), agentes bloqueadores pósganglionares, ganglioplégicos (Boura e cols., 1984), e drogas, como a reserpina
(Boura e cols., 1984), que induzem depleção e inativação de sítios de
armazenamento de noradrenalina, em neurônios simpáticos pós-ganglionares e no
SNC, tem sido e foram intensamente utilizados como anti-hipertensivos eficazes
(Boura e cols., 1984; Shore e cols., 1978).
Agentes como a clonidina e a alfa-metildopa agem como agonistas centrais de
receptores α2 adrenérgicos, são ainda empregados na clínica, mas não deixam de
apresentar efeitos colaterais indesejáveis que acabam por comprometer a qualidade
de vida do hipertenso.
Recentemente, reconheceu-se que o estímulo do núcleo do trato solitário
causaria resposta depressora envolvendo a medula caudal. Esta resposta seria
disparada através de projeções curtas à medula rostral ventrolateral, principal região
moduladora da pressão arterial do tronco cerebral (Chalmers e cols., 1991). Os
principais sub-tipos de receptores que são alvos de agentes anti-hipertensivos tais
como os receptores α2-adrenérgicos, receptores imidazolínicos I1 e receptores
serotoninérgicos estão localizados dentro da rede de neurônios que participam da
regulação central da pressão arterial via sistema nervoso autônomo.
Nos últimos anos, uma extensa literatura tem apontado que os receptores
imidazolínicos I1 localizados no SNC, estão envolvidos na regulação central da
atividade simpática periférica, da pressão arterial e freqüência cardíaca. Estes
21
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
receptores se situam no núcleo reticular lateral embora tenham sido demonstrados,
também, em órgãos periféricos como o rim, pâncreas e suprarenal (Van Zwieten e
cols., 1996). Quando estimulados, com agentes como a moxonidina e a rilmenidina,
atuam como mediadores da redução da pressão arterial e freqüência cardíaca
refletindo a simpático-inibição induzida centralmente (Tibiriçá e cols., 1991).
Recentemente, estudos experimentais mostraram que as ações renais e
hipotensoras da moxonidina seriam mediadas pelo peptídeo natriurético atrial (PNA),
um peptídeo cardíaco envolvido na homeostase da pressão arterial e do volume
circulatório através de ações vasodilatadoras, diuréticas e natriuréticas (Suhayla e
cols., 2000). Foi demonstrado, em animais in vivo (Menaouar e cols., 2002)), que o
estímulo dose dependente e seletivo dos receptores imidazolínicos pela moxonidina
está associado a diurese, natriurese e caliurese. Ações renais da moxonidina
parecem se associar a maior síntese e excreção de PNA, implicando, portanto, o
PNA nas ações renais da moxonidina (Suhayla e cols., 2000).
A hipertensão associada a obesidade andróide freqüentemente se acompanha
de outras anormalidades tais como níveis elevados de triglicérides, colesterol,
intolerância a glicose e hiperinsulinemia (Hjermann e cols., 1992; Kjeldsen e cols.,
1992; Bjorntorp e cols., 1992). A concomitância de duas ou mais dessas alterações
aumenta exponencialmente a importância da hipertensão arterial como fator de risco
de doença cardiovascular, explicando as elevadas taxas de morbi-mortalidade
cardiovascular registradas em hipertensos obesos que apresentam esse perfil
metabólico. Embora os elos de ligação entre as alterações hemodinâmicas e
22
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
metabólicas da Síndrome Metabólica não sejam conhecidos (Lind e cols., 1993;
Julius e cols., 1991), é provável que a hiperatividade do SNS esteja implicada nesta
associação (Landsberg e cols., 1993; Rupp e cols., 1995). Numerosos trabalhos
experimentais realizados em ratos obesos espontaneamente hipertensos (SHR), que
replicam algumas anormalidades da Síndrome Metabólica em humanos apontam
nesta direção.
Nos últimos anos, o grupo de Ernsberger, tem investigado os efeitos da
moxonidina em ratos SHR obesos e magros. A moxonidina, administrada durante 3
meses aos 2 grupos de animais, não somente reduziu a pressão arterial como
controlou os níveis elevados de triglicérides, colesterol, insulina e a excreção de
proteína na urina no grupo SHR obeso (Ernsberger e cols., 1996). Além disso, a
intolerância a glicose melhorou nitidamente tanto em ratos obesos como nos magros
hipertensos. Um dado que merece atenção neste estudo foram os efeitos da
moxonidina sobre o peso e o apetite. A moxonidina foi capaz de controlar o apetite e
o peso de ratos obesos hipertensos não tendo, porém nenhum efeito sobre os SHR
magros. Tais achados estão de acordo com os obtidos de análise retrospectiva
realizada em 228 hipertensos essenciais onde se mostrou redução significativa nos
níveis de glicose em jejum com moxonidina quando comparados aos dados do
grupo placebo (Kaan e cols., 1995). Estudos clínicos adicionais, prospectivos e
controlados são urgentemente necessários para se avaliar o impacto desses
resultados na população de hipertensos com intolerância à glicose, resistência a
insulina e obesidade.
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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
INTRODUÇÃO
Resultados de um estudo duplo-cego placebo-controlado avaliando o efeito da
moxonidina sobre a sensibilidade à insulina, através de técnica de “clamp”
euglicêmico de glicose, mostrou que a moxonidina melhora a sensibilidade à insulina
em obesos com hipertensão (Lithel, 1997). Em um subgrupo com maior índice de
resistência insulina no período basal, o efeito foi mais substancial na redução da
glicemia e da insulina plasmática de jejum (Lithel, 1997).
Os efeitos metabólicos de um outro agonista de receptores imidazolinicos, a
rilmenidina também têm sido testados. Demonstrou-se que a rilmenidina melhora a
sensibilidade a insulina não somente em animais (Penicaud e cols.,1998) mas
também em pacientes com Síndrome Metabólica induzindo significativa redução da
glicose e insulina plasmáticas após teste oral de tolerância à glicose (De Luca e
cols., 2000). Esta propriedade tem particular relevância no potencial uso dos
agentes imidazolínicos no tratamento da hipertensão relacionada à obesidade em
pacientes hipertensos diabéticos.
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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
OBJETIVOS
2. OBJETIVOS
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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
OBJETIVOS
2. Objetivos
2.1. Objetivo primário:
•
Avaliar, em hipertensos obesos, os efeitos da administração de um agonista
de receptor imidazolínico (moxonidina) sobre o sistema nervoso simpático
comparando-os com os efeitos de um antagonista de cálcio dihidropiridínico (amlodipina).
2.2. Objetivos secundários:
Avaliar em hipertensos obesos, os efeitos da moxonidina e da amlodipina
sobre:
• a pressão arterial, freqüência cardíaca e índices antropométricos
• as concentrações plasmáticas da adrenalina arterial, venosa supina e
venosa pós-deambulação; noradrenalina arterial, venosa supina e venosa pósdeambulação
• as concentrações séricas de leptina
• o sistema renina-angiotensina-aldosterona
• a tolerância à glicose e sensibilidade à insulina
• o perfil lipídico (colesterol total, HDL-C, triglicérides e LDL-C)
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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
CASUÍSTICA
3. CASUÍSTICA
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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
CASUÍSTICA
3. Casuística
3.1. Pacientes
Foram estudados 40 pacientes obesos, de ambos os sexos, com 27 a 63 anos
de idade, entre os inscritos no programa de hipertensão da Clínica de Hipertensão
do CLINEX. Os obesos hipertensos foram definidos pela presença de índice de
massa corporal acima de 28 Kg/m2, e pelos níveis de pressão arterial diastólica
(PAD) acima de 90 mmHg e abaixo de 120 mmHg e pressão arterial sistólica (PAS)
acima de 140 mmHg e abaixo de 180 mmHg. Todos os pacientes potencialmente
elegíveis para o estudo foram submetidos a avaliação clínico-laboratorial de rotina
da Clínica de Hipertensão do CLINEX para aplicação dos critérios de exclusão
(Anexo 1).
A avaliação e vigilância da dieta foram feitas por nutricionistas da equipe que
estimaram a ingestão de sódio, calorias, gorduras e hidratos de carbono
consumidos. A avaliação nutricional inicial mostrou que a composição nutricional da
dieta dos pacientes era típica àquela consumida na região sudeste do Brasil. Essa
dieta apresentava a concentração de sódio aproximadamente 3.000 mg/dia, de
potássio 2.400 mg/dia e de cálcio 600 mg/dia. O percentual de gorduras em relação
ao total de kcal/diários e de 25-30%, o de hidratos de carbono 60% e o de proteínas
10-15%. Houve recomendação para que não ocorresse modificações importante na
dieta ao longo do estudo.
28
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
CASUÍSTICA
3.2. Critérios de Inclusão
Os pacientes incluídos no estudo preencheram os seguintes critérios:
•
Homens ou mulheres entre 27 e 65 anos
•
Obesos hipertensos definidos pelo índice de massa corporal acima 28
Kg/m2 e pelos níveis de pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg e
abaixo de 120 mmHg e pressão sistólica acima de 140 mmHg e abaixo de
180 mmHg
•
Terem assinado o termo de consentimento livre e esclarecido
3.3. Critérios de Exclusão
Foram excluídos do estudos os pacientes portadores de:
•
diabetes mellitus
•
infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico nos últimos 6 meses
•
angina instável
•
insuficiência cardíaca grave (classe III ou IV NYHA)
•
níveis de creatinina sérica superiores a 1.4 mg/dl
•
hipertensão secundária
•
obesidade mórbida
•
e aqueles em uso de mais de 2 medicações para controlar a pressão.
29
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
4. DESENHO DO ESTUDO E
PLANO DE TRABALHO
30
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
4. Desenho do Estudo e Plano de Trabalho
Trata-se de um ensaio clínico paralelo, randomizado. Quarenta pacientes foram
alocados aleatoriamente nos 2 grupos, 19 pacientes no grupo moxonidina e 21
pacientes no grupo amlodipina. O período de intervenção foi de 24 semanas. Após
avaliação inicial (anexo 1), os pacientes que preencheram os critérios de
elegibilidade passaram por um procedimento de wash-out durante 2 semanas, ao
final do qual, aqueles que persistiram com níveis tensionais acima de 140 mmHg de
PAS e/ou superiores a 90 mmHg de PAD entraram na fase ativa do protocolo. Os
pacientes receberam inicialmente 0,2 mg de moxonidina ou 5 mg de amlodipina.
Quando necessário essas doses foram ajustadas nas visitas subseqüentes,
conforme mostra o desenho do estudo, até o controle da pressão arterial em níveis
inferiores a 90 mmHg de PAD e 140 mmHg de PAS ou redução de 10% dos níveis
iniciais de PAM. Foram fixadas como doses máximas para o controle da pressão
arterial 0,4 mg de moxonidina e 10 mg de amlodipina. Previu-se a exclusão dos
pacientes que persistissem com pressão arterial sistólica maior que 180 mmHg ou
pressão arterial diastólica maior que 110 mmHg.
31
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
Desenho do Estudo
RANDOMIZAÇÃO
M 0,4 mg
WASH-OUT
M 0,2 mg
SELEÇÃO
A 5 mg
-1
A 10 mg
VISITAS
-2
1
2
3
4
5
6
7
MÊS
-1 -0,5 0
1
2
3
4
5
6
Avaliação clínica: todas as visitas
Avaliação laboratorial: visitas 1, 4 e 7
M: moxonidina; A: amlodipina
Plano de Trabalho
Os participantes do estudo foram avaliados ambulatorialmente nas visita V2,
V3, V5 e V6. Nas visitas V1, V4 e V7, além da avaliação clínica, os pacientes foram
submetidos a uma rotina de avaliação com o protocolo iniciando-se entre 7:30-8:00
horas, no Laboratório de Pesquisa Clínica do CLINEX, sala 361, 3º andar do
Hospital Universitário Pedro Ernesto, em condições de temperatura ambiental
variando entre 22º-25ºC e após terem permanecidos em jejum por 10 a 12 horas. Os
pacientes foram orientados a não consumirem álcool e café nas 24 horas
precedentes e não fumarem durante os procedimentos laboratoriais e na manhã do
mesmo. Após aferição do peso e da altura e esvaziamento vesical espontâneo, os
32
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
pacientes permaneceram confortavelmente sentados, dando início ao período de 60
minutos para aferição da pressão arterial e freqüência cardíaca. A concentração
urinária de sódio foi determinada em amostra de urina coletada em período de 12
horas precedendo o início do estudo e os resultados obtidos foram multiplicados
pelo volume urinário minuto para se obter a excreção de sódio. O fluxograma abaixo
mostra o período de realização das avaliações clínicas e laboratoriais.
Fluxograma das avaliações clínicas e laboratoriais
VISITAS
MÊS
-2
-1
-1
-0.5
1
0
2
1
3
2
4
3
5
4
6
5
7
6
PA e FC
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Med. Antropométricas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
História
•
Exame Físico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ajuste Dose
•
Catecolaminas
•
•
•
Leptina
•
•
•
APR
•
•
•
Aldosterona
•
•
•
•
•
•
Glicose Jejum
•
Glicose 2h Pos-Sog
•
•
•
Insulina Jejum
•
•
•
Insulina 2h Pos-Sog
•
•
•
Perfil Lipídico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Creatinina
•
NaU / 24h
ECG
•
•
MAPA
•
•
PA: pressão arterial; FC: freqüência cardíaca; Méd Antropométricas: medidas antropométricas; APR: atividade plasmática de
renina; SOG: sobrecarga oral de glicose; NaU: sódio urinário; ECG: eletrocardiograma; MAPA: monitorizaçao ambulatorial da
pressão arterial
A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram mensuradas, a cada 5
minutos, por equipamento automático DINAMAPTM - Vital Signs Monitor 1846,
33
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
excluindo-se os 5 primeiros valores e utilizando-se sempre manguitos que se
ajustavam ao braço de cada participante. Após o período de verificação da PA, foi
feita a cateterização venosa com cateter número 20 e o paciente permaneceu em
repouso, em posição supina, durante 30 minutos. Em seguida, o sangue foi colhido
para determinação de níveis séricos de leptina, da atividade plasmática da renina,
aldosterona, insulina, glicose, colesterol, triglicérides, HDL-colesterol, creatinina,
sódio, potássio. Para a mensuração das catecolaminas plasmáticas venosa, o
sangue foi colhido em tubos gelados, contendo um redutor apropriado, glutation,
para prevenir a oxidação das catecolaminas, e colocados imediatamente no gelo; o
plasma foi separado em centrífuga refrigerada e estocado a - 70o até a análise das
catecolaminas plasmáticas (Young e cols, 1981).
As concentrações de noradrenalina venosa são influenciadas por processo que
promove a extração tecidual da noradrenalina oriunda do plasma arterial e adição de
noradrenalina proveniente das terminações nervosas locais (Young e cols,1981).
Assim, o pool circulante de noradrenalina venosa corresponde àquele que escapou
da recaptação, mais a produzida pelo metabolismo simpático local (Young e
cols,1981). Sob essas condições, a noradrenalina plasmática colhida de veia
antecubital excede os níveis arteriais em aproximadamente 30% (Young e cols,
1981).
Em funções dessas observações, após coleta de sangue venoso, submetemos
os pacientes a punção de artéria radial para mensuração da noradrenalina arterial, já
34
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DESENHO DO ESTUDO
que seriam amostras não influenciadas pelo processo local de recaptação e
produção local de noradrenalina (Young e cols., 1981).
Os níveis plasmáticos de noradrenalina são também influenciados pela
postura, a ativação ortostática do SNS pode duplicar a concentração basal de
noradrenalina (Young e cols,1981). Assim, após 5 minutos de deambulação, e com o
paciente em posição ortostática, foi colhida outra amostra de sangue venoso para
dosagem de catecolaminas.
Ao término dos procedimentos descritos, foi instalado o equipamento
SpaceLabs 90207 para monitorização ambulatorial da pressão durante 24h (MAPA).
35
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
5. MÉTODOS
36
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
5. Métodos
5.1. Avaliação Antropométrica
A avaliação antrotopométrica foi feita pelas seguintes medidas: peso
(quilogramas); altura (centímetros); circunferências da cintura e do quadril
(centímetros); e pregas cutâneas biciptal, triciptal, subescapular e suprailíaca
(milímetros). As mensurações de peso (precisão de 0,1 kg) e altura (precisão de 0,5
cm) foram realizadas em balança antropométrica da marca Filizola, estando os
pacientes em jejum, após esvaziamento vesical, sem sapatos e vestindo roupas
leves. Com base nestes resultados foi calculado o índice de massa corpórea,
dividindo-se o peso (kg) pela altura ao quadrado (m2). As circunferências da cintura
e do quadril foram mensuradas estando os pacientes em pé e com o auxílio de uma
fita métrica metálica. A circunferência da cintura foi determinada na menor
circunferência abaixo do gradil costal e acima do umbigo; a circunferência do quadril
foi medida na maior circunferência na extensão posterior das nádegas. As pregas
cutâneas biciptal, triciptal, subescapular e suprailíaca foram determinadas no lado
não dominante com a utilização de um plicometro do tipo Lange Skinfold Calipiter. A
prega cutânea biciptal foi medida sobre o bíceps no ponto médio entre o acrômio e o
olecrânio com o braço na posição vertical. A prega cutânea triciptal foi avaliada
sobre o músculo tríceps, também no ponto médio entre o acrômio e o olecrânio com
o braço na posição vertical. A prega cutânea subescapular foi aferida logo abaixo do
37
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
ponto da escápula formando um ângulo de 45º na vertical, seguindo a dobra natural
da pele. A prega cutânea suprailíaca foi medida 2,5 cm acima da crista ilíaca,
seguindo a prega natural da pele (horizontal). Essas 4 medidas foram somadas e o
valor encontrado foi comparado com tabela apropriada, determinando-se, de forma
indireta, o percentual de gordura corpórea.
5.1. Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca
A PA e a FC foram mensuradas por equipamento automático DINAMAPTM Vital Signs Monitor 1846. A pressão arterial média foi calculada como a PAD + 1/3
da pressão de pulso.
5.2. Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
A MAPA foi utilizada para a mensuração indireta, do tipo intermitente da PAS,
PAD e PAM. A duração do exame foi projetada para 24hs, aceitando-se como
válidos os exames cujo percentual de sucesso das medidas foi igual ou superior a
85% e ou 3 medidas válidas em cada hora. Foram utilizados equipamentos
SpaceLabs 90207. A análise dos dados coletados foi feita usando-se a interface
SpaceLabs ABP90204. Foram avaliadas antes e após a intervenção com
moxonidina e amlodipina as seguintes variáveis:
38
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
•
médias da PAS, PAD e PAM de 24hs
•
médias das PAS, PAD e PAM durante os períodos de vigília e sono
•
variabilidade pressórica
•
cargas pressórica
•
descenso noturno
•
médias da freqüência cardíaca de 24hs e dos períodos de vigília e sono
5.3. Catecolaminas Plasmáticas
A dosagem de catecolaminas foi feita por separação por cromatografia líquida
de alta performance (HPLC), com detecção amperométrica (Hoeldtke e cols., 1983).
5.4. Leptina
A leptina foi medida por EIA (solid phase double antibody enzyme
immunoassay) - Linco Research St Charles, Missouri, USA. O coeficiente de
variação inter-ensaio foi de 3,0% a 6,2% e o intra-ensaio é de 3,4% a 8,3%. Os
limites de detecção deste método foram de 20 pg ml-1 de soro ou plasma (Zhongmin
e cols, 1996).
.
39
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
5.5. Atividade Plasmática de Renina
A quantificação da atividade plasmática de renina foi por radioimunoensaio,
segundo a técnica de Haber, modificada por Sealey e Laragh (Sealey e cols., 1980).
Esse método determina a quantidade de angiotensina I formada pela reação entre a
renina plasmática e o seu substrato, na presença de inibidores da enzima de
conversão e de angiotensinases. Foram utilizados os reagentes do kit comercial
Gammacoat, CA-533, Travenol. Os valores da atividade plasmática da renina são
expressos em nanogramas de angiotensina I gerados por mililitros de plasma por
hora (ng/ml/h).
5.6. Aldosterona Sérica
A aldosterona imunoreativa contida no soro foi dosada pelo método de Varsano
e Ulicks (Varsano e cols., 1973), modificado por Manlinos e Abrahan (Manlinos e
cols., 1975). Os resultados são apresentados em picogramas por mililitros de soro
(pg/ml).
5.7. Insulina e HOMA
A insulina plasmática foi medida por radioimunoensaio usando-se kit comercial
LINCO, Research, St Louis, USA, para radioimunoensaio específico para insulina
40
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
humana. O coeficiente de variação inter-ensaio é de 2,9% a 6,0% e o intra-ensaio foi
de 2,2% a 4,4%. Neste ensaio a reatividade cruzada com a pro-insulina humana foi
inferior a 0,2% (Morgan e cols, 1963). Os valores foram expressos em U/ml.
O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a fórmula da
Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA), em que a resistência é determinada
pelo produto da insulinemia de
jejum (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L)
dividido por 22,5; um índice altamente correlacionado com o clamping euglicêmico
hiperinsulinêmico (Matthews e cols., 1985; Avignon e cols.,1999).
5.8. Colesterol, Triglicerídeos, HDL-colesterol e LDL-colesterol
O colesterol total, colesterol-HDL e os triglicerídeos foram dosados por técnica
automatizada. O LDL-colesterol foi estimado usando-se a fórmula de Friedwald
quando os valores dos triglicerídeos séricos foram inferiores a 400 mg/dl.
5.9. Sódio: urinário e plasmático; glicemia e creatinina sérica e urinária
O sódio sérico e urinário foram determinados por técnica automatizada.
41
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
5.10. Cálculo do Tamanho Mínimo da Amostra e Análise Estatística dos Dados
O tamanho da amostra foi calculado para detectar-se uma diferença mínima
de PA de 10 mmHg entre os grupos de tratamento, para um erro tipo I de 0,05 e um
erro tipo II de 0,20. Nestas condições, o tamanho mínimo da amostra poderia
assumir valores entre 20 e 25 indivíduos para cada grupo.
Utilizou-se para a descrição das variáveis continuas, as médias aritméticas e
seus respectivos erros padrões (EPM). A comparação das distribuições das
variáveis respostas contínuas entre os grupos de tratamento foi feita com o teste t de
Student, assumindo-se que essas variáveis aleatórias possuiam distribuição normal.
Quando esta assunção não podia ser feita, utilizou-se o teste não paramétrico de
Mann Whitney. A apreciação estatística da comparação de proporções baseou-se no
teste de Qui-quadrado ou no teste exato de Fisher quando o primeiro não fosse
indicado. As medidas de correlação usadas para avaliar as relações entre variáveis
contínuas foram os coeficientes de Pearson ou de Spearman quando apropriados.
5.11.
Questões éticas
Os participantes do estudo não foram submetidos a procedimentos que
implicassem em riscos adicionais àqueles inerentes ao manejo dos pacientes
obesos com HA. Esses pacientes forneceram consentimento por escrito de sua
42
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
MÉTODOS
decisão, após esclarecimento sobre os objetivos, métodos, riscos e benefícios que o
estudo proporcionaria, e eventuais problemas que poderiam surgir durante o estudo.
O protocolo e os formulários utilizados para obtenção do Consentimento PósInformado dos pacientes foram aprovados antes que o estudo tivesse o seu inicio
pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto – UERJ. O estudo foi
realizado de acordo com as diretrizes para a conduta em pesquisa clínica de acordo
com a Declaração de Helsinque.
.
43
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
6. RESULTADOS
44
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
6. Resultados
6.1. Dados Demográficos e Características dos Pacientes
Foram estudados 40 pacientes portadores de HA primária não complicada,
obesos, cujas características principais, no início do estudo são apresentadas na
tabela 1 segundo o tratamento utilizado com moxonidina ou amlodipina.
Tabela 1. Dados demográficos e características dos pacientes
Moxonidina
Amlodipina
Idade
Raça
Sexo
Índice de massa corpórea (kg/m2)
Relação cintura/quadril
Cintura (cm)
Quadril (cm)
% gordura
Freqüência cardíaca (bpm))
PA média (mmHg)
PA sistólica (mmHg)
PA diastólica (mmHg)
PA média MAPA 24h (mmHg)
PA sistólica MAPA 24h (mmHg)
PA diastólica MAPA 24h (mmHg)
Adrenalina venosa supina (pg/ml)
Adrenalina arterial supina (pg/ml)
Adrenalina venosa ortostática (pg/ml)
NA venosa supina (pg/ml)
NA arterial (pg/ml)
NA venosa ortostática (pg/ml)
Leptina (pg/ml)
Insulina 0’ (U/ml)
Insulina 120’ (U/ml)
HOMA
Glicemia 0'(mg/dl)
Glicemia 120'(mg/dl)
Aldosterona (pg/ml)
APR (ng/ml/h)
Triglicerídes (mg/dl)
Colesterol (mg/dl)
HDL-colesterol
LDL-colesterol
48,7±2,1
14NB / 5B
15F / 4M
35,4±1,7
0,95±0,02
108,9±3,9
46,5±1,8
8NB / 13B
18F / 3M
35,9±1,4
0,92±0,02
104,1±3,5
113,3±3,4
44,1±1.1
79,5±2,4
121,8±1,3
160,4±2,4
102,4±1,3
113.3±2.9
43.8±0.6
77,4±1,7
121,7±1,9
158,1±3,1
104,2±1,3
p
0,42
0,052
0,88
0,82
0,29
0,36
>0,99
0,80
0,47
0,90
0,56
0,30
0,73
0,97
0,56
0,99
0,78
0,44
0,21
0,75
0,24
0,31
0,28
<0,0001
0,37
0,92
0,64
0,74
0,45
0,42
0,72
0,38
0,96
105.8±3.1
107.3±3.1
143.1±4.2
143.3±4.3
86.1±2.6
88.3±2.7
53,6±5,9
53,5±6,5
60,3±8,3
63,2±6,5
50,4±5,8
56,7±5,7
223,6±24,9
186,5±16,6
187,9±10,7
193,4±13,5
216,3±30,3
275,0±40,0
27.18±3.5
32.35±3.5
29.95±5.7
23.5±2.3
139.7±31.2
94.3±19.2
7.21±1.87
5.49±0.63
99,4±3,4
99,0±2,7
143,0±10,9
149,7±9,7
190,2±28,8
198,2±18,8
42,62±6,5
30,24±4,5
175,0±21,6
153,4±16,1
225,2±12,4
220,0±8,6
43,8±2,7
47,4±3,1
144,9±12,6
145,5±8,8
Valores: Média±EPM. PA: pressão arterial, NA: noradrenalina, HOMA: Avaliação do Modelo
Homeostático, APR: atividade plasmática de renina
45
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Entre os dois grupos estudados, não observamos diferenças significativas em
relação a idade, sexo, índice de massa corpórea, relação cintura quadril, diâmetro da
cintura e do quadril e percentual de gordura. Comparado com os pacientes que
receberam amlodipina, os pacientes que receberam moxonidina tinham freqüência
cardíaca, PAS, PAD, PAM, PA avaliada pela MAPA-24h (PAS, PAD, PAM)
semelhantes no início do estudo. Também não observamos diferenças nas
concentrações de adrenalina venosa supina e ortostática, adrenalina arterial supina,
noradrenalina venosa supina e ortostática, noradrenalina arterial supina, leptina,
insulina minuto 0, HOMA, glicemia minutos 0 e 120, triglicérides, colesterol, HDLcolesterol e LDL-colesterol nos dois grupos.
Ainda que tenha sido observado um valor de p limítrofe (0,052), os grupos de
tratamento também não diferem em relação a raça. Na avaliação inicial, os pacientes
do grupo amlodipina apresentavam menores valores de insulina 120 minutos após
sobrecarga oral de dextrosol do que os pacientes do grupo moxonidina (p<0,001).
A análise dos pacientes dos dois grupos, mostrou que a maior parte dessa
população, preenche 3 critérios apresentados pelo The Third Report of the National
Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of Higth Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 2001) para
diagnóstico de Síndrome Metabólica: pressão arterial de pelo menos 130/85 mmHg
(100% dos pacientes); diâmetro da cintura abdominal superior a 102 cm em homens
e 88 cm em mulheres (85% dos pacientes) e níveis de triglicérides superiores a
150mg/dl (163,3mg/dl±13,16; 62,5% dos pacientes). Também nesses pacientes,
46
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
quando analisamos o efeito de uma variável sobre outra, encontramos uma
correlação positiva e significativa entre: IMC vs. leptina (r=0,43, p=0,006); insulina
em jejum vs. leptina (r=0,37, p=0,03 e insulina em jejum vs. triglicérides (r=0,44,
p=0,06) (Figura 1).
Figura 1. (a) Correlações entre IMC vs insulina., (b) insulina 0’ vs. leptina e (c) insulina 0’ vs. triglicérides.
Leptina (ng/ml)
( a ) IM C v s L e p t in a
80
r 0,43
70
P = 0,006
60
50
40
30
20
10
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2
IM C ( K g /m )
( b ) In s u lin a 0 ' v s . le p t in a
80
Leptina (ng/ml)
70
r 0,37
60
P = 0,03
50
40
30
20
10
0
0
20
40
60
80
100
120
In s u lin a 0 ' ( μ U /m l)
( c ) In s u lin a 0 ' v s . t r ig lic é r i d e s
Triglicerides (mg/dl)
400
350
r 0,44
300
P = 0,06
250
200
150
100
50
0
0
20
40
60
80
100
120
In s u lin a 0 ' ( μ U /m l)
47
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
6.2. Controle da Pressão Arterial
6.2.1.
Controle da Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca Avaliados pelo
Método Convencional
A pressão arterial, avaliada pelo método convencional, foi reduzida de forma
semelhante nos pacientes que receberam moxonidina e amlodipina durante 12
semanas (V4) e 24 semanas (V7), enquanto a freqüência cardíaca permaneceu
inalterada. Após 12 semanas de moxonidina ou amlodipina, constatou-se uma
redução da PAS de 20 e 20,6 mmHg e de 10,2 e 14,5 mmHg da PAD
respectivamente. Essas reduções se mantiveram semelhantes após 24 semanas de
tratamento com os hipotensores (Tabela 2). A análise individual dos pacientes
mostrou que após 12 semanas de tratamento com moxonidina, 8 pacientes (42,1%
dos pacientes que receberam moxonidina) tinham sua PA sistólica e diastólica
normalizadas (níveis inferiores a 140/90 mmHg); após 24 semanas de moxonidina,
11 pacientes (57,8%) tinham a PA controlada. Após 12 semanas de terapia com
amlodipina 10 pacientes (47,6% dos pacientes que receberam amlodipina) tiveram
sua PA inferior a 140/90 mmHg enquanto 11 pacientes (52,4%) tiveram seus níveis
tencionais controlados 24 semanas após o uso da droga. Não observamos
diferenças estatisticamente significantes quando comparamos o efeito hipotensor de
ambas as drogas.
48
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
A freqüência cardíaca não se modificou significativamente após a utilização de
moxonidina ou de amlodipina (Tabela 2).
Ao final do estudo, 03 pacientes (18,7% dos pacientes que usaram
moxonidina) utilizavam 0,2mg de moxonidina, enquanto 16 pacientes (84,3%)
recebiam 0,4mg da droga. No grupo de pacientes tratados com amlodipina, ao final
do estudo, 06 pacientes (28,6% dos pacientes que usaram amlodipina) 5mg,
enquanto 15 pacientes (71,4%) recebiam 10mg de amlodipina.
Tabela 2. Valores médios da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM) e
freqüência cardíaca (FC) no período basal V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de
administração de moxonidina ou amlodipina
Moxonidina
Amlodipina
V1 (basal)
V4
V7
V1 (basal)
V4
V7
PAS (mmHg)
160.4±2.4
140.4±2.7*
142.1±3.3*
158.1±3.1
137.5±2.2*
134.2±1.7*
PAD (mmHg)
102.4±1.3
92.2±2.0*
89.7±1.6*
104.2±1.3
89.5±1.6*
88.3±1.0*
PAM (mmHg)
121.8±1.3
108.3±2.1*
107.1±2.0*
121.7±1.9
105.5±1.7*
103.2±1.2*
FC (bpm)
79.5±2.4
79.2±1.1
81.3±2.0
77.4±1.7
78.2±1.6
78.6±1.8
Valores: Média±EPM. *p < 0,005 vs. V1
6.2.2.
Controle da Pressão Arterial e Frequência Cardíaca Avaliados pela
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
A moxonidina e a amlodipina reduziram significativamente a pressão arterial
avaliada através da MAPA durante 24h e nos períodos diurno e noturno. A MAPA
mostrou que os hipotensores são eficazes na redução da PA não somente no
período diurno onde registramos queda da PAS de 10,3 e 12,7 mmHg e da PAD de
6,5 e 10,2 mmHg pós moxonidina e amlodipina respectivamente, mas também
49
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
descenso noturno da PA onde foi observado queda da PAS de 8,1 e 15,2 mmHg e
da PAD de 4,3 e 8,4 mmHg após 24 semanas de tratamento com moxonidina e
amlodipina respectivamente (Tabela 3).
Tabela 3. Valores médios da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média
(PAM) avaliadas pela MAPA no período basal (V1) e após 24 semanas (V7) de
administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
Amlodipina
V1
V7
V1
V7
PAS (mmHg) 24 h
143.1±4.2
131.8±4.0*
143.3±4.3
127.2±1.9*
PAD (mmHg) 24 h
86.1±2.6
79.7±3.0*
88.3±2.7
78.5±1.6*
PAM (mmHg) 24 h
105.8±3.1
98.3±3.3*
107.3±3.1
95.1±1.4*
PAS(mmHg) diurno
144.1±4.2
133.8±3.1*
145.4±4.4
129.0±1.9*
PAD (mmHg) diurno
87.4±2.6
80.9±3.0*
90.8±2.6
80.6±1.7*
PAM (mmHg) diurno
107.4± 3.0
98.9±3.0*
109.8±3.1
97.1±1.5*
PAS (mmHg) noturno
140.3±4.8
132.2±5.1*
138.8±4.3
123.6±2.1*
PAD (mmHg) noturno
82.9±3.2
78.6±3.2*
82.8±3.2
74.4±1.8*
PAM (mmHg) noturno
103.1±3.7
97.8±3.8*
102.4±3.4
91.4±1.6*
Valores: Média±EPM. * p < 0,005 vs. V1
Observamos também a redução das sobrecargas sistólicas e diastólicas após a
intervenção com os hipotensores (Tabela 4).
Tabela 4. Valores médios das sobrecargas sistólica (SC) diastólica (SD), avaliadas pela
MAPA, durante as 24 horas e nos períodos diurno e noturno, no período basal (V1) e
após 24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
Amlodipina
V1
V7
V1
V7
SC S (%) 24h
49.9±8.1
33.1±7.0*
51.1±7.9
16.2±4.1*
SC D (%) 24 h
38.2±6.5
26.8±6.2*
43.6±7.0
17.6±4.1*
SC S (%) diurno
52.8± 7.9
32.6±6.6*
54.3±8.0
17.9±4.4*
SC D (%) diurno
42.6±6.6
29.2±6.5*
47.6±7.2
21.3±4.6*
SC S (%) noturno
44.9±9.4
34.5±8.5*
44.1±8.2
12.5±3.7*
SC D (%) noturno
30.8±7.4
22.1±5.8*
34.4±7.1
9.9±4.0*
Valores: Média±EPM. * p < 0,005 vs. V1
50
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
A freqüência cardíaca durante as 24h, avaliada através da MAPA, não se
modificou durante o período diurno ou noturno após a admistração de moxonidina ou
amlodipina. No grupo moxonidina no período diurno foi de 85± 1,8 no período basal
e 86,8±2,6 bpm no período V7, e no período noturno de 73,6±1,7 (basal) e 75,4±1,9
bpm (V7). No grupo amlodipina, a FC no período diurno foi de 86,2±2,2 (basal) e
84,4±2,2 bpm (V7) e no período noturno 76,4±2,2 (basal) e 75,3±1,7 bpm (V7).
6.3. Catecolaminas Plasmáticas
Após 12 semanas de intervenção com moxonidina ou amlodipina não
observamos alterações significativas nas concentrações séricas das catecolaminas
plasmáticas venosas ou arteriais, na posição supina ou mesmo após ortostatismo
seguido de caminhada assistida. Após 24 semanas de utilização dos antihipertensivos, observamos que a moxonidina reduziu de forma significativa as
concentrações plasmáticas de adrenalina e noradrenalina arterial colhidas na
posição supina, com reduções percentuais de 22,5% e 20,4%, respectivamente.
Também verificamos diminuição significativa, de 26,4% de noradrenalina venosa
colhida após deambulação. As concentrações de adrenalina venosa supina e póscaminhada e de noradrenalina venosa supina não se modificaram significativamente
após 24 semanas de uso de moxonidina. A utilização de amlodipina durante 24
semanas não modificou de forma significativa as concentrações plasmáticas das
catecolaminas mensuradas, entretanto registramos reduções percentuais
51
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
de 15,4%, 18,4% e 22% nas da adrenalina e noradrenalina arterial colhidas na
posição supina e noradrenalina venosa pós caminhada, respectivamente (Tabela 5 e
Figura 2a e 2b).
Tabela 5. Valores médios das catecolaminas plasmáticas no período basal (V1), após 12 semanas (V4) e
24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
Amlodipina
V1
V4
V7
V1
V4
V7
Adrenalina venosa
supina (pg/ml)
53,6±5,3
53,2±5,6
50,2,0±5,8
53,5±5,5
53,0±6,,6
56,9±5,3
Adrenalina arterial
supina (pg/ml)
63,2±6,6
61,4±9,2
49,0±6,7*
60,3±8,3
49,8±8,4
51,0±8,4
Adrenalina venosa
pós caminhada (pg/ml)
50,4±5,8
52,9±5,5
55,6±5,1
56,9±5,7
52,2±4,6
71,1±5,9
NA venosa supina
(pg/ml)
223,6±24,9
220,3±19,0
188,0±18,6
186,5±16,6
191,9±16,4
195,4±17,4
NA arterial
(pg/ml)
187,9±10,7
173,1±17,5
149,7±13,2†
193,4±13,5
158,4±13,6
157,9±16,3
NA venosa pós
caminhada (pg/ml)
258,6±25,0
204,9±16,2
190,3±16,4‡
216,3±30,0
159,3±18,0
168,7±16,5
Valores: Média±EPM. *p<0,005; †p<0,01; ‡p=0,03 vs. V1. NA: nordrenalina
Figura 2a. Catecolaminas plasmáticas no período basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7)
de administração de moxonidina.
300
V1
250
V4
V7
‡
200
pg/ml
†
150
100
*
50
0
Adrenalina
Venosa Supina
Adrenalina
Arterial Supina
Adrenalina
Venosa Pós
Caminhada
* p<0,005; † p<0,01; ‡ p=0,03 vs V1. NA: noradrenalina
NA Venosa
Supina
NA Arterial
NA Venosa Pós
Caminhada
52
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Figura 2b. Catecolaminas plasmáticas no período basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de
administração de amlodipina.
300
V1
V4
250
V7
pg/ml
200
150
100
50
0
Adrenalina
Venosa Supina
Adrenalina
Arterial Supina
Adrenalina
Venosa Pós
Caminhada
NA Venosa
Supina
NA Arterial
NA Venosa Pós
Caminhada
6.4. Perfis glicídico e lipídico
As concentrações séricas de glicose em jejum e 120 minutos após sobrecarga
de dextrosol (Tabela 6), colesterol, HDL-colesterol e LDL-colesterol no período basal
(V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou
amlodipina não se modificaram de forma significativa (Tabela 6).
Embora os níveis de triglicérides no período basal estivessem dentro dos
limites da normalidade, após 12 e 24 semanas de uso de moxonidina constatamos
uma redução percentual de aproximadamente 10% dos valores quando comparados
àqueles do período basal (Tabela 6).
53
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Tabela 6. Valores médios da glicemia em jejum (0’) e 120 minutos (120’) após sobrecarga de glicose,
triglicérides, colesterol, HDL-colesterol e LDL-colesterol ) no período basal (V1), após 12 semanas (V4) e
24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
Amlodipina
V1(basal)
V4
V7
V1(basal)
V4
V7
99,4±3,4
105,5±3,3
102,2±4,6
99,0±2,7
99,7±3,8
101,7±2,2
Glicemia 120'(mg/dl)
143,0±10,9
141,2±10,2
143,2±9,0
149,7±9,7
137,2±10,2
142,1±8,4
Triglicerídes (mg/dl)
175,0±21,6
156,9±15,6
158,6±16,5
153,4±16,1
162±15,6
145,3±16,6
Colesterol (mg/dl)
225,2±12,4
230,4±11,1
238,1±10,2
220,0±8,6
223,1±10,8
223,3±9,7
HDL-colesterol
47,4±3,1
47,7±3,1
48,3±2,9
43,8±2,7
41,0±2,5
45,7+2,5
LDL-colesterol
144,9±12,6
152,5±10,5
158,0±9,9
145,5±8,8
146,6±11,9
156,7±8,9
Glicemia 0'(mg/dl)
Valores: Média±EPM.
6.5. Leptina, Insulina e Sensibilidade à Insulina
Após 24 semanas de tratamento com moxonidina, observamos redução
significativa nas concentrações séricas de leptina e de insulina após 120 minutos de
sobrecarga com dextrosol. As reduções médias foram de 4,6 pg/ml e 63,7 U/ml e
percentual de 16,9% e 45,6%, respectivamente para leptina e insulina. Apesar de
não encontrarmos
modificações significativas nos níveis séricos de insulina em
jejum e do HOMA após 12 ou 24 semanas de tratamento com moxonidina, houve
redução percentual de 21,7% e 19,4%, respectivamente dessas variáveis após 24
semanas de tratamento com o agonista de receptores imidazolínicos. O tratamento
com amlodipina não modificou as concentrações de leptina, insulina em jejum e após
sobrecarga com dextrosol e o HOMA (Tabela 7 e Figura 3).
54
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Tabela 7. Leptina, insulina de jejum e 120 minutos após sobrecarga de dextrosol e HOMA no período
basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
\\
Amlodipina
V1(basal)
V4
V7
V1(basal)
V4
Leptina (pg/ml)
27.18±3.5
27.24±3.7
22,61±2,9 *
32.35±3.5
30.28±3.7
29,65±2,3
Insulina 0’ (U/ml)
29.95±5.7
24.12±1.9
23,12±1,9
23.5±2.3
26.42±5.0
24,38±2,6
Insulina 120’ (U/ml)
139.7±31.2
111.8±29.6
76,03±15,2*
94.3±19.2
80.95±10.6
88,5±11,5
HOMA
7.21±1.87
6.18±0.66
5,84±0,65
5.49±0.63
7.03±1.76
6,24±0,73
Valores: Média±EPM.
V7
* p < 0,05 vs. v1
Figura 3. (a)Leptina e (b)insulina em jejum e 120 minutos após sobrecarga de dextrosol no período
basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou amlodipina
V1
(a) Níveis de leptina
V4
35
V7
*
25
20
15
10
5
0
* p<0,05 vs V1
Moxonidina
Amlodipina
V1
(b) Níveis de Insulina
V4
160
V7
140
120
Insulina (pg/ml)
Leptina (pg/ml)
30
100
*
80
60
40
20
0
Insulina 0' Moxonidina
* p<0,05 vs V1
Insulina 120' Moxonidina
Insulina 0' Amlodipina
Insulina 120' Amlodipina
55
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
6.6. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
A avaliação de SRA através das dosagens da atividade plasmática da renina e
da aldosterona sérica mostrou que a utilização de moxonidina não alterou de forma
significativa os valores da APR (42,6±6,5 no período basal e 43,6±7,6 ng/ml/h 24
semanas após o uso da droga), mas o uso da amlodipina aumentou de forma
significativa a APR (31,4±4,6 período basal e 47,7±5,6 ng/ml/h após 24 semanas de
amlodipina, p=0,034), Figura 4(a).
As concentrações de aldosterona sérica não se modificaram de modo
significativo após a utilização de moxonidina (190,2±28,8 basal e 200,7±27,1 pg/ml
pós-droga) ou de amlodipina (198,2±18,6 basal e 214,7±31,5 pg/ml pós droga),
Figura 4(b).
Figura 4 (a)Atividade plasmática de renina, (b)aldosterona sérica no período basal (V1) e após 24
semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou amlodipina
V1
(a) APR
V7
50
*
APR (pg/ml)
40
30
20
10
0
Moxonidina
Amlodipina
*p=0,03 vs. V1
56
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
(b) Aldosterona
V1
V7
240
Aldosterona (pg/ml)
210
180
150
120
90
60
30
0
Moxonidina
Amlodipina
6.7. Sódio Urinário e Sérico, Potássio Urinário e Sérico, Diurese e Creatinina
Sérica.
A excreção urinária de sódio (NaU), não se alterou de forma significativa após o
uso dos hipotensores. Após 12 semanas de uso de moxonidina houve um aumento
na excreção urinária de sódio de 16 mEq/urina 12h e percentual de 11%, esse
aumento da natriurese não se manteve após 24 semanas de tratamento com
moxonidina. A amlodipina aumentou a natriurese em 9,8 mEq/urina 12h e
percentualmente em 7,7%; após 24 semanas de uso da droga, comparado com os
valores basais, a excreção urinária de sódio aumentou 14,4 mEq ou 11,3% (Tabela
8).
O comportamento da diurese foi semelhante ao da natriuse, houve um aumento
percentual de aproximadamente 13% no fluxo urinário após 12 semanas de
moxonidina, mas essa elevação não se manteve ao final de 24 semans de uso da
droga (Tabela 8).
57
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
A excreção urinária de potássio (KU) durante 12 horas bem como, as
concentrações séricas de sódio, potássio e creatinina não se alteram, e
permaneceram dentro dos limites da normalidade (Tabela 8).
Tabela 8. Sódio urinário (NaU) e sérico, potássio urinário (KU) e sérico e creatinina sérica no período basal
(V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
NaU
(mEq/urina 12h)
KU
(mEq/urina 12h)
Diurese
(ml/12h)
Sódio
(mEq/l)
Potássio
(mEq/l)
Creatinina
(mg/dl)
Amlodipina
V1 (basal)
V4
V7
V1 (basal)
V4
V7
145,8±7,8
161,8±10,7
148,6±11,7
127.2±8.7
137.0±5.8
141.6±3.67
44,8±7.8
36.8±5,2
36,0±4,9
34.1±4.8
32.5±2.7
32.9±1.73
868,8±103,7
981,6±99,03
937,6±94,8
920,7±107,3
846,5±99,1
890,0±81,4
138,6±1,0
139,4±0,9
139,0±0,6
140.0±1,0
140,0±1.0
139.9±0.76
4,1±0,05
4,0±0,1
3,9±0,1
4,0±0.1
3.9±0.05
3.9±0.08
0,77±0,05
0,77±0,04
0,78±0,05
0,99±0.2
0.79±0.0
0.77±0.04
6.8. Situação Antropométrica
O índice de massa corpórea, relação cintura quadril (RCQ), percentual de
gordura, circunferência do quadril e pregas biceptal, triceptal, subescapular e
suprapúbica não se alteraram após a utilização de moxonidina ou amlodipina. Nos
pacientes que receberam moxonidina, observamos uma redução de 2 cm, embora
não estatisticamente significativa, do diâmetro da cintura abdominal.
Também não observamos mudança de classificação de obesidade nos
participantes do estudo, após intervenção com os hipotensores (Tabela 9). Todos os
pacientes não foram submetidos a dieta hipocalórica nem prática de exercícios
físicos orientados.
58
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Tabela 9. Índice de massa corpórea (IMC), relação cintura quadril (RCQ), percentual de gordura,
circunferência do quadril e cintura e pregas biceptal, triceptal, subescapular e suprapúbica no período
basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de administração de moxonidina ou amlodipina.
Moxonidina
Amlodipina
V1 (basal)
2
V4
V7
V1 (basal)
V4
V7
IMC (kg/m )
35,4±1,7
35,2±1,8
35,0±1.8
35.9±1.4
36.1±1.45
36.02±1.4
RCQ
0,95±0,02
0,95±0,01
0,94±0,01
0.92±0.02
0.93±0.02
0.92±0.01
Cintura (cm)
108,9±3,9
107,5±3,9
106,9±4,1
104.1±3.5
105.6±3.65
105.4±3.25
Quadril (cm)
113,3±3,4
112,7±3,5
112,7±3,5
113.3±2.9
114.1±3.0
114.9±2.77
Prega suprapúbica (mm) 52,7±1.7
52,3±1,5
51,6±1,4
53.1±1.43
52.5±1.44
52.48±1.31
Prega biceptal (mm)
16,7±0,9
16,1±0,9
15,9±0,9
16.6±0.77
16.6±0.77
17.0±0.68
Prega triceptal (mm)
24,2±1.3
24,3±1,3
24,0±1,3
26.1±1.02
26.1±1.08
25.9±0.88
Prega
subescapular (mm)
44,1±1,6
44,6±1,7
43,6±1,1
44.4±1.49
44.3±1.59
44.14±1.43
% gordura
44,1±1.1
43,9±1,0
43,9±1,6
43.85±0.64
43.9±0.69
43.9±0.62
6.9. A Influência dos Níveis de Catecolaminas Plasmáticas, Insulina e Leptina
Séricas no Controle da Pressão Arterial nos Pacientes Tratados com
Moxonidina
Quando analisamos o grupo de pacientes que teve sua PA controlada com
moxonidina (níveis inferiores a 130/90 mmHg) observamos redução significativa de
90,67±40,37 pg/ml nos níveis de noradrenalina pós-deambulação, comparada à
redução de 57,29 pg/ml±33,89 nos pacientes que não tiveram sua PA controlada
(p<0,003). Nesse grupo, registramos também, redução significativa nos níveis de
leptina (5,51±2,2 pg/ml, p<0,05) e insulina em jejum (9,61±4,51U/ml, p<0,05) quando
comparados aos de pacientes que não atenderam aos critérios de controle da PA
(Figura 5).
59
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
RESULTADOS
Figura 5 (a)Redução nos níveis de NA pós deambulação, (b)Leptina e (c)Insulina em Jejum, nos pacientes
que receberam moxonidina e tiveram a PA controlada, comparada com os pacientes sem controle da PA
(a) Redução nos níveis de NA pós deambulação
100
90
Redução da NE
pós deambulação (pg/ml)
80
70
‡
60
50
40
30
20
10
0
PA controlada
‡ p<0 003 vs PA controlada
6
PA não controlada
(b) Redução nos níveis de Leptina
Redução de leptina (ng/ml)
5
*
4
3
2
1
0
PA controlada
* p<0 05 vs PA controlada
PA não controlada
(c) Redução nos níveis de Insulina em jejum
10
9
8
Redução insulina
em jejum (U/ml)
7
6
*
5
4
3
2
1
0
PA controlada
* p<0,05 vs PA controlada
PA não controlada
60
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
7. DISCUSSÃO
61
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
7. Discussão
Admitindo-se que o aumento da atividade simpática, a hiperinsulinemia, a
resistência à insulina e a hiperleptinemia contribuem para a hipertensão relacionada à
obesidade, avaliamos os efeitos da moxonidina sobre essas variáveis e constatamos
que essa droga tem ação hipotensora semelhante às outras classes de antihipertensivos, diminui a atividade simpática, melhora a resistência insulínica e reduz
os níveis séricos de leptina.
7.1. Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca
No presente estudo, a moxonidina e a amlodipina reduziram de forma
significativa e com a mesma magnitude a PAS, PAD e PAM, analisadas pelo método
convencional e pela MAPA.
Observamos redução média da pressão arterial sistólica e diastólica de 20,6 e
14,5 mmHg, respectivamente, após a utilização de moxonidina durante 24 semanas.
A eficácia da moxonidina em reduzir a pressão arterial, avaliada através do
percentual de pacientes que tiveram sua PA controlada (PAS inferior a 140 mmHg e
PAD inferior a 90 mmHg) mostrou que após 12 semanas de tratamento 42,1% dos
pacientes tiveram sua PA controlada. Esse percentual atingiu 57,8% dos pacientes
após 24 semanas, sugerindo que o efeito da droga se manteve durante todo o
62
DISCUSSÃO
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
período
de
sua
utilização.
Ao
final
do
estudo,
registramos
redução
de
aproximadamente 12% da PAM; sendo que 84,3% dos pacientes receberam dose
máxima de moxonidina (0,4 mg/dia). Nossos achados coincidem com outros estudos
clínicos que avaliaram o efeito hipotensor crônico da moxonidina (Prichard e cols.,
1997a; Ollivier e cols., 1994; Planitz e cols., 1987; Lotti e cols., 1993;).
A eficácia da moxonidina em reduzir a pressão arterial foi demonstrada em
vários estudos clínicos duplo-cegos (Frei e cols., 1994) e placebo-controlados
(Kuppers e cols., 1997). Frei e cols (1994) encontraram significativa redução da PA
após o uso de 0,4mg de moxonidina em pacientes portadores de HA leve e
moderada, registrando redução significativa da PAS e da PAD, comparado ao
placebo. Nesse estudo, a eficácia da droga, definida como redução da PAD para
níveis inferiores a 90mmHg ou redução superior a 10mmHg na PAD, apontou 70%
de eficácia no grupo moxonidina. Estudos conduzidos por Kuppers e cols (1997)
mostraram redução média da PAS/PAD de 19,5 ± 16,0/12,3 ± 8,7 mmHg após 0,2 a
0,4 mg/dia de moxonidina. Efeito hipotensor em longo prazo da droga também foi
observado por Trieb e cols (1995) avaliando mais de 200 pacientes em uso de
moxonidina durante 52 semanas. Nesse estudo, a redução média da PAS/PAD foi de
26 ± 20/15 ± 10 mmHg.
O efeito da moxonidina sobre a PA avaliada através da monitorização
ambulatorial da pressão arterial mostrou que a droga reduziu significativamente a
PAS/PAD durante o período diurno - 10,3/6,5 mmHg e noturno - 8,1/4,3 mmHg,
sugerindo que sua eficácia persiste durante 24h. Além disso, a redução noturna da
63
DISCUSSÃO
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
PA com o uso da droga fez com que a maioria dos pacientes mantivesse o ritmo
circadiano normal da mesma. Schrader e cols (1992), usando a MAPA para examinar
o efeito hipotensor da moxonidina sobre o perfil da PA durante 24h, em 22 pacientes
portadores de HA, durante 6 semanas, mostraram que a droga não altera os ritmos
diurno e noturno da PA. Um outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado,
onde se avaliou o efeito da moxonidina em 26 pacientes portadores de HA essencial
e com sobrepeso, mostrou que 0,4 mg de moxonidina reduziu significativamente a
PAS e a PAD durante 24h, avaliadas pela MAPA (Wenzel e cols 1998).
A semelhança de outros estudos, não observamos nenhum efeito da
moxonidina sobre a freqüência cardíaca, mesmo quando o parâmetro foi avaliado
pela MAPA (Kuppers e cols., 1997; Kartt e cols., 1994; Prichard e cols., 1997b). Este
fato pode ser decorrência da ausência de efeito sobre o controle vagal da freqüência
cardíaca, já que em condições de repouso, é maior que o controle simpático em
repouso (Greenwood e cols., 2000).
8.2. Catecolaminas Plasmáticas
Métodos diretos e indiretos sugerem que a atividade simpática é mais elevada
em indivíduos obesos quando comparados aos magros. Por outro lado, a ingestão
calórica elevada aumenta não só o metabolismo da
noradrenalina nos tecidos
periféricos e sua concentração plasmática em repouso (Landsberg e cols., 1989,
Rumantir e cols., 1999) como também, potencializa a elevação da noradrenalina
64
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
plasmática associada a estímulos como modificação postural (Landsberg e cols.,
1989). Os pacientes obesos hipertensos têm aumento da atividade simpática
muscular, medida diretamente através de microneurografia; a perda de peso reduz
significativamente a atividade simpática desses pacientes (Grassi e cols., 1995 e
1998). Embora possam existir variações na ativação simpática regional, a mesma
pode estar elevada em vários órgãos e tecidos, incluindo os rins, em indivíduos
obesos (Esler e cols., 2000). Interessantemente, nos índios Pima, a maioria dos
quais é obesa, mostram evidências de atenuação da atividade. Tal fato parece
contribuir para a baixa prevalência de HA encontrada nessa população (Weyer e
cols., 2000).
Vários estudos farmacológicos experimentais, em cães tornados obesos por
dieta rica em gordura, mostraram que a utilização da combinação de bloqueadores αe β-adrenérgicos, reduziu mais a PA, ao nível de significância, que no grupo controle
de animais magros (Hall e cols. 1993b). Em outros estudos experimentais o uso de
α- e β-bloqueadores atenuou de forma significativa o aumento da PA , em coelhos e
cães, alimentados durante várias semanas com dieta com elevado teor de gordura
(Antic e cols., 2000, Hall e cols., 1993b). A clonidina, uma droga que atua nos
receptores adrenérgicos centrais α2 e que se caracteriza por ser, também, um
agonista imidazolínico, impediu a elevação da PA de cães alimentados com dieta rica
em gordura (Rocchini e cols., 1999).
No presente estudo, a utilização de moxonidina reduziu significativamente os
níveis plasmáticos de adrenalina arterial, noradrenalina arterial e noradrenalina
65
DISCUSSÃO
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
venosa pós-caminhada, indicando que a droga diminuiu a pressão arterial através de
atenuação da atividade simpática central e, possivelmente, pelos seus efeitos sobre
a medula adrenal, já que os níveis plasmáticos de adrenalina arterial também se
reduziram significativamente. Estudos experimentais mostraram que alem de
estimular os receptores imidazolínicos, a moxonidina também atua sobre receptores
α2 pré-sinápticos. Tal efeito poderia, também, ter contribuído para explicar os
menores níveis de catecolaminas plasmáticas encontradas no presente protocolo
(Likungu e cols., 1996).
São escassos os trabalhos na literatura, consultados por nós sobre os
mecanismos
de
ação
hipotensora
da
moxonidina,
particularmente
aqueles
relacionados aos efeitos da droga sobre o SNS, em obesos hipertensos. Em um
ensaio clínico realizado em pacientes hipertensos, mas não obesos, observou-se que
a droga diminuía a pressão arterial e as concentrações plasmáticas (sangue venoso)
de noradrenalina (Wenzel e cols., 1998).
A semelhança de estudo conduzido por Young e cols.(1981) observamos
elevação na concentração de noradrenalina pós-estímulo ortostático no período
basal, indicando resposta fisiológica da noradrenalina plasmática à modificação
postural. A observação, no presente estudo, de redução significativa da
noradrenalina venosa pós-caminhada com o uso da moxonidina, indica a efetividade
da droga sob condições de elevada atividade simpática. Isto fica melhor demonstrado
pela observação de que o grupo de pacientes que teve a pressão arterial controlada
foi o que apresentou significativa redução da noradrenalina pós-caminhada, em
66
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
contraste com aqueles em que a PA não foi reduzida. Em 2000, Greenwood e cols,
avaliaram os efeitos da moxonidina sobre o SNS através de microneurografia em
condições basais e sob estímulo, em hipertensos essenciais não obesos, e
encontraram redução dessas respostas durante o uso crônico da droga (Greenwood
e cols., 2000).
Os nossos resultados sugerem também que a redução da concentração
plasmática das catecolaminas possa ter influenciado a redução da PA, uma vez que,
quando analisamos o grupo de pacientes que tiveram sua PA controlada ao final do
estudo, esses pacientes foram os que tiveram redução nos níveis de noradrenalina
venosa pós-deambulação significativamente maior que os pacientes que não tiveram
sua PA controlada.
Embora a amlodipina tenha apresentado uma tendência em reduzir os níveis de
noradrenalina arterial e venosa pós-caminhada não se registrou diferenças
estatísticas nessas e nas outras catecolaminas estudas após seu uso.
8.3. Sensibilidade à insulina, leptina e perfil lipídico
A hipertensão arterial é freqüentemente acompanhada de alterações no
metabolismo dos carboidratos e
lipídeos, o que acentua o risco cardiovascular
(Reaven e cols., 1996). A hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e
baixas concentrações de HDL-colesterol parecem estar associadas à redução da
utilização da glicose mediada pela insulina e constituem os principais componentes
67
DISCUSSÃO
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
da Síndrome Metabólica (Reaven e cols., 1996). Em humanos, o aumento da
atividade do sistema nervoso simpático e elevadas concentrações plasmáticas de
insulina e leptina têm sido considerados como os principais mediadores neurohumorais da hipertensão relacionada à obesidade (Tuck e cols., 1992). Entretanto
não
está
completamente
esclarecido
se
essas
variáveis
iniciariam
e
subsequentemente manteriam a elevação da PA associada à obesidade (Tuck e
cols., 1992).
Landsberg e cols (1996) têm proposto que a hiperinsulinemia seria a alteração
inicial no desenvolvimento da HA de obesos, pois induziria o aumento dos níveis
pressóricos através de estimulo da atividade simpática. Hipotetizam que a insulina
mediando o aumento da atividade simpática em obesos seria um mecanismo
compensatório, auxiliando a restauração do balanço energético, por aumentar a
termogênese. Assim, a HA que ocorre em associação à obesidade seria a
conseqüência indesejável de mecanismos recrutados nos obesos, com o objetivo de
restaurar o gasto energético e limitar futuros ganhos de peso (Landsberg e cols.,
2001).
Outros autores acreditam que a hiperatividade simpática seja a causa primária
da resistência à insulina, hiperinsulinemia e elevação da PA em obesos (Julius e
cols., 1992; 1994; 2000). Admitem que o aumento da atividade simpática na
musculatura esquelética levaria a vasoconstricção, redução do fluxo vascular e
induziriam a resistência à insulina (Julius e cols., 2000). Propõem, também, que a
elevação da PA e o ganho de peso refletiriam um aumento primário do tônus
68
DISCUSSÃO
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
simpático (Julius e cols., 2000). O tonus simpático cronicamente estimulado induziria
a redução da responsividade dos receptores β adrenérgicos e, conseqüentemente,
diminuição da capacidade em dissipar energia, podendo, com isso, levar ao ganho
de peso. As hipóteses de Landsberg e Julius sugerem mecanismos opostos
relacionados ao inicio do aumento da atividade simpática e da resistência à insulina
na hipertensão relacionada à obesidade. Entretanto, ambas hipóteses mostram que
esses pacientes têm aumento da atividade simpática, resistência à insulina e
hiperinsulinemia. Recentemente, resistência a leptina e hiperleptinemia foram
incorporadas às hipóteses mencionadas.
Embora o nosso estudo não tenha sido desenhado para comparar hipertensos
obesos com um grupo controle de humanos saudáveis, espera-se que uma parcela
expressiva dos mesmos apresente hiperatividade simpática, resistência à insulina,
hiperleptinemia, intolerância à glicose e desajustes no metabolismo lipídico.
A utilização de moxonidina, durante 24 semanas, reduziu de forma significativa
a concentração de insulina pós-sobrecarga de dextrosol e redução de 23% na
insulina basal e de 18% na sensibilidade da insulina avaliada pelo HOMA. Como a
concentração sérica de glicose em jejum e pós-sobrecarga com dextrosol não se
modificou de forma significativa, a despeito da redução nos níveis de insulina,
podemos inferir que esse estado euglicêmico foi mantido às custas de concentrações
de insulina mais elevadas, sugerindo um estado de resistência à insulina. Tal estado
dismetabólico
foi
favoravelmente
modificado
pela
moxonidina.
Estudos
experimentais, em ratos alimentados com frutose e ratos obesos espontaneamente
69
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
hipertensos, mostram que a moxonidina apresenta
DISCUSSÃO
efeitos favoráveis sobre a
Síndrome Metabólica. Melhora o transporte músculo-esquelético de glicose, a autofosforilação do receptor de insulina, aumenta a expressão do substrato-1 desse
receptor. Tais achados sugerem que a moxonidina atua a nível celular sobre as
ações da insulina (Rosen e cols., 1997). A semelhança dos nossos achados, outros
estudos clínicos mostraram efeitos benéficos ou neutros da moxonidina sobre o
metabolismo dos carboidratos (Chrisp e cols., 1992; Kaan e cols., 1995). Outros
estudos clínicos mostraram pequenas reduções, dose-dependente, da glicemia em
jejum pós-uso da moxonidina. Um ensaio clínico duplo-cego placebo controlado,
mostrou melhora da sensibilidade da insulina após o uso desse agonista (Lithell,
1997). Por outro lado, a disponibilidade da glicose mediada pela insulina, avaliada
através de clamp-euglicêmico, melhorou após a utilização de moxonidina, sendo
esse efeito mais significativo nos pacientes com maior resistência à insulina (Lithell,
1997).
Quando analisamos a redução nos níveis de insulina de jejum e o
comportamento da pressão arterial nos pacientes que receberam moxonidina,
verificamos que no subgrupo que teve sua pressão arterial controlada, a redução
desses níveis foi significativamente maior que nos pacientes sem controle da PA.
Esses dados confirmam pesquisas prévias que mostraram melhora na sensibilidade
à insulina após o uso crônico de agonistas de receptores imidazolínicos (Chrisp e
cols., 1992; Kaan e cols., 1995; Lithell, 1997). Ressalte-se, porém, que esses
estudos não incluíram hipertensos obesos.
70
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
Uma das mais intrigantes ligações entre obesidade e ativação simpática é a
hiperleptinemia. Estudos têm mostrado que a leptina plasmática aumenta em
proporção à adiposidade (Zhang e cols., 1994). A secreção de leptina pelos
adipócitos é modulada por vários fatores como a insulina, glucocorticóides e
atividade β-adrenérgica (Zhang e cols., 1994; Flier e cols., 1998b).
No presente estudo, a administração crônica de moxonidina reduziu de forma
significativa (19%) a concentração sérica de leptina. Poucos também são os estudos
que avaliaram os efeitos da moxonidina sobre a leptina. Sugere-se, que a secreção
de leptina é
inibida por agentes simpaticomiméticos (Carpene e cols., 1997). A
moxonidina atua parcialmente e por seletividade, aumentando a atividade simpática
para o tecido adiposo branco e possivelmente para o marrom , reduzindo
conseqüentemente a secreção da leptina (Carpene e cols., 1997). Embora não
tivéssemos encontrado correlação entre a redução nos níveis de leptina e os níveis
das catecolaminas plasmáticas ou de insulina, verificamos que os níveis de séricos
de leptina reduziram-se significativamente mais nos pacientes que tiveram sua PA
controlada, sugerindo que reduções dos níveis de leptina estariam relacionas ao
melhor controle da PA. Num dos raros ensaios que se avaliou os efeitos da
moxonidina sobre as concentrações plasmáticas de leptina, Bing e cols (1999)
estudando ratos obesos (ob/ob), mostraram níveis de leptina 9 vezes maiores nos
animais obesos não tratados, quando comparados aos magros. Os efeitos de
moxonidina, durante 21 dias, sobre os níveis de leptina evidenciaram redução de
71
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
14% nas concentrações plasmáticas desse peptídeo nos ratos ob/ob e nenhuma
alteração nos ratos magros (Bing e cols., 1999).
Quando analisamos os 40 pacientes no período basal, encontramos uma
correlação positiva e estatisticamente significativa entre níveis séricos de leptina com
o IMC e a concentração sérica de insulina, sugerindo dependência desse hormônio
ao tecido adiposo. Estudos em humanos (Hall e cols., 2001) também apontaram
correlação positiva entre a massa de tecido gorduroso e níveis de leptina. Estudos
experimentais mostraram além dessa associação, correlação positiva entre os níveis
de leptina e os de insulina Bing e cols (1999).
Considerando-se que a obesidade é uma das variáveis que mais contribui para
o desenvolvimento da HA essencial, não seria surpresa encontrar-se hiperleptinemia
em pacientes hipertensos ou mesmo a correlação entre leptina e PA. Entretanto, no
período basal, do presente estudo, essa correlação não foi demonstrada. Outros
estudos em humanos não mostraram uniformidade quanto a associação de leptina
com os níveis de PA (Hirose e cols., 1998, Suter e cols., 1998).
Alguns estudos têm formulado a hipótese de que a elevação dos ácidos graxos
livres poderia aumentar a pressão arterial em decorrência do aumento da atividade
simpática ou pelo aumento da resposta vasoconstrictora à ativação simpática
(Stepniakowski e cols., 1995; Grekin e cols., 1997). O aumento de ácidos graxos
para o fígado oriundo da circulação venosa portal em indivíduos com obesidade
visceral poderia levar a ativação simpática (Grekin e cols., 1997).
72
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
A despeito de não encontrarmos reduções estatisticamente significativas nas
concentrações séricas de triglicérides, colesterol total, HDL e LDL-colesterol,
observamos que após 24 semanas de utilização de moxonidina houve uma redução
percentual de 10% nos níveis de triglicérides, o que sugere que a droga melhora o
perfil lipídico ou se comporta de forma neutra não interferindo desfavoravelmente no
metabolismo dos lipídeos. Um estudo experimental que avaliou o efeito crônico da
moxonidina sobre ratos Zucker, um modelo de animais obesos com acentuada
intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia e dislipidemia, mostrou
que após 21 dias de utilização de moxonidina houve redução de 28% nos níveis de
ácidos graxos livres e 18% na concentração plasmática de insulina em jejum,
enquanto a glicemia de jejum não se alterou (Erik e cols., 1997). Por outro lado,
estudos clínicos mostraram que a moxonidina tem efeitos benéficos ou neutros sobre
o metabolismo dos lípides (Chrisp e cols., 1992; Kaan e cols., 1995). Avaliações
realizadas em pacientes hipertensos com dislipidemia mostraram também a
neutralidade metabólica de outro agonista de receptores imidazolínico, a rilmenidina
(Mpoy e cols., 1988). Um estudo comparativo com o captopril, droga com
comprovada neutralidade sobre o perfil lipídico, mostrou que a rilmenidina não
alterou os níveis séricos de colesterol, HDL e LDL-colesterol (Scemama e cols.,
1995).
A amlodipina comportou-se como uma droga neutra em relação ao perfil
lipídico, glicídico, à resistência à insulina e a concentração leptina após 24 semanas
do seu uso.
73
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
8.4. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
A atividade plasmática da renina parece estar significativamente aumentada em
muitos pacientes obesos, a despeito da retenção de sódio e do aumento do volume
plasmático que esses indivíduos apresentam (Hall e cols., 1993a). No presente
estudo, a administração crônica de moxonidina não modificou a atividade plasmática
da renina bem como a concentração sérica da aldosterona, contrariando o que tem
sido observado na maior parte dos estudos agudos (Mitrovic e cols., 1991; Kirch e
cols., 1990) onde a variável é reduzida após períodos de uso da droga que variaram
de 150 a 240 minutos. Em um estudo clínico, onde se avaliou o efeito agudo da
moxonidina em 26 pacientes hipertensos, com sobrepeso, também não se registrou
modificação na atividade plasmática da renina, 150 minutos após a administração da
droga (Wenzel e cols., 1998).
Duas possibilidades explicariam a ausência de redução da APR em nosso
estudo. A primeira, é que avaliamos a proteína-enzima não estimulada, com os
pacientes adotando a posição supina durante a obtenção das amostras; a segunda, é
que o uso crônico poderia provocar um reajuste da homeostase circulatória e do
volume extracelular onde participariam outros sistemas que acabariam provocando
uma down regulation nos níveis da APR. Não obstante, Zech e cols. (1986) avaliando
os efeitos crônicos (8 semanas) de outro agonista imidazolínico, a rilmenidina,
também em hipertensos essenciais, mostraram dimiuição da APR tanto em repouso
quanto pós-caminhada. Nesse mesmo estudo, nenhuma alteração na concentração
74
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
plasmática de aldosterona foi encontrada, a semelhança de nossos achados, onde
os níveis do mineralocorticóide não se modificaram. É importante mencionar que a
APR se elevou, no grupo de nossos pacientes que recebeu amlodipina.
8.5 Parâmetros Renais
Alguns estudos têm sugerido que a moxonidina além de reduzir a PA por
ativação seletiva dos receptores imidazolínicos I1 e por inibição da atividade nervosa
simpática, pode também atuar no rim sobre receptores imidazolínicos, induzindo a
diurese e natriurese (Menaouar e cols., 2002). No presente estudo, a administração
crônica de moxonidina não alterou de forma significativa tanto a natriurese quanto a
diurese, embora após 12 semanas de moxonidina tivéssemos registrado um aumento
de 11% da excreção urinária de sódio e de 13% na diurese. Tais modificações não
persistiram após
24 semanas de utilização da droga, confirmando observações
prévias (Wiecek e cols., 1995).
É importante enfatizar que embora a moxonidina não tenha efeitos diuréticos,
diferentemente de outros agentes imidazolínicos ou simpaticolíticos, não causa
retenção de sódio (Ritz e cols., 1998), o que sugere a participação de mecanismos
intra-renais contrapondo-se aos efeitos da retenção de sódio secundários à inibição
simpática e redução da PA. Alguns estudos mostram que a infusão direta de
moxonidina nas artérias renais pode aumentar a excreção de sódio e água (Smyth e
cols., 1999; Greven e cols., 2001). Outros estudos experimentais mostram que a
75
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
administração aguda da moxonidina a ratos hipertensos e normotensos aumenta não
somente o fluxo urinário e a excreção urinária de sódio, como também a
concentração plasmática do peptídeo natriurético atrial e do 3’5’ guanosina
monofosfato cíclico (Mukaddan-Daher e cols., 1999). Embora o desenho do nosso
estudo não tenha sido formulado para avaliar o efeito agudo da droga sobre a
diurese e a natriurese, não pode ser descartada a possibilidade de que nas semanas
iniciais do tratamento a droga não tenha interferido favoravelmente sobre esses
parâmetros renais.
Embora a excreção urinária de sódio tenha apresentado um aumento de 11%
após o uso de amlodipina, não registramos variações significativas dessa variável e
dos outros parâmetros renais estudados após a utilização desse bloqueador de
canais de cálcio.
8.6 Situação antropométrica
Ernsberger e cols (1996) mostraram que a moxonidina pode induzir hipofagia e
perda de peso em ratos obesos espontaneamente hipertensos, embora não tenham
oferecido nenhuma explicação para o fato. Em outro estudo, realizados em ratos
obesos Zucker fa/fa (Dryden e cols., 1994), a moxonidina teve efeitos hipofágico e
anti-obesidade que foram parcialmente explicados pela inibição do NPY.
76
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
DISCUSSÃO
Em nosso estudo, a moxonidina, assim como a amlodipina, não modificaram de
forma significativa o peso, o IMC, a circunferência da cintura e a relação
cintura/quadril.
77
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
CONCLUSÕES
8. CONCLUSÕES
78
CONCLUSÕES
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
7. Conclusões
1. A moxonidina reduziu a pressão arterial significativamente e de forma
semelhante à amlodipina. Após 24 semanas de uso dos hipotensores,
aproximadamente 55% dos pacientes tiveram sua pressão arterial controlada.
2. As
reduções
nas
concentrações
plamáticas
de
adrenalina
arterial,
noradrenalina arterial e venosa pós-caminhada, após o uso da moxonidina,
sugerem que essa droga pode diminuir a atividade do sistema nervoso
simpático.
3. A observação de que os pacientes do grupo moxonidina, que tiveram a
pressão
arterial
controlada,
apresentaram
redução
significativa
da
concentração plasmática da noradrenalina pós-caminhada, sugere que a
redução da pressão arterial esta relacionada com a queda nos níveis desse
hormônio.
4. A moxonidina reduziu significativamente a concentração da insulina 120
minutos após sobrecarga com dextrosol, sugerindo que a droga interfere
favoravelmente na resistência à insulina.
79
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
CONCLUSÕES
5. A associação entre a redução nos níveis de insulina e o controle da pressão
arterial, após o uso da moxonidina, reforça a hipótese de que o controle da
pressão arterial esta associada à melhora da resistência à insulina.
6. A influência da moxonidina sobre a redução nos níveis séricos da leptina e a
associação dessa redução com o controle da pressão arterial, sugerem que a
moxonidina pode, pelo menos em parte, reduzir a PA através da redução
desse peptídeo.
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90
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
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93
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXOS
94
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO I
CALENDÁRIO DE EVENTOS
Calendário dos Eventos
Visitas
-2
-1
1
2
3
4
5
6
7
Mês
-1
-0,5
0
1
2
3
4
5
6
Consentimento Informado
x
No do Paciente
x
No Randomização
x
Pressão arterial
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Freqüência cardíaca
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Medidas Antropométricas.
x
x
x
x
x
x
x
x
x
História
x
Exame Físico
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Ajuste dose
Perfil Lipídico
x
x
x
Catecolaminas
x
x
x
Leptina
x
x
x
x
x
x
Glicose 2h Pos Dextrosol
x
x
x
Insulina Jejum
x
x
x
Insulina 2h Pos Dextrosol
x
x
x
x
x
x
NaU / 12h
x
x
x
APR
x
x
x
Aldosterona
x
x
x
Glicose Jejum
Creatinina
ECG
x
x
x
x
Urina: EAS
x
MAPA
x
x
x
x
x
NaU: sódio urinário; APR: atividade plasmática de renina; ECG; eletrocardiograma; EAS: elementos anormais e
sedimento urinário; MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial
95
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO II
FICHA DE ACOMPANHAMENTO
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX
Clinica de Hipertensão
VISITA -2 (___/___/___)
Paciente: __________________________________________________________________
Endereço: __________________________________________________________________
Tel:_____________
Nascimento: ____/____/_______ Idade: _______ Sexo: _______ Raça: ______________
Reg. HUPE:___________ Data do Consentimento: ____/____/____
Teste de Gravidez: _________________
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________________
Avaliação Antropométrica
Peso:________ Altura: __________ Cintura: __________Quadril: _________
Pregas cutâneas bicipital: ______ ntricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
EXAMES DE LABORATÓRIO
Creatinina sérica:_______________
Na 24 h: _____________
HISTÓRICO: Hipertenso há _____ anos. Toma antihipertensivo há ___ anos.
Medicação: ____________________________________ Dose: __________
Método Anticoncepcional: _________
Condição crônica? ______ Qual? ___________________________________
Cirurgia? _______ Qual? __________________________________________
Alergia? _________________ Outra medicação? _________-_____________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ ____ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: __________ Média de 3 medidas: PAS: ___________
PAD: __________
PAD: ____________
FC: __________
FC: _____________
ELETROCARDIOGRAMA: ___/___/______
Comentários: ____________________________________________________________
VISITA -1 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________________
Avaliação Antropométrica
Peso:________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: _____________
Pregas cutâneas bicipital: ____ tricipital: _____ subescapular: ____ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
96
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: ________ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: _______ Média de 3 medidas: PAS: ________
PAD: _________
PAD: ________
FC: ________
FC: _________
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que? _______________________________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___
Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS ADVERSOS: ____________________________________________
VISITA 1 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ________________________
Avaliação Antropométrica
Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ : ____ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______
PAD: ________
PAD: _______
FC: ________
FC: _________
M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora do início: __________
Resumo dos achados: ________________________________________________________
EXAMES DE LABORATÓRIO:
Creatinina sérica:
Glicose de jejum:
Insulina de jejum:
Catecolaminas pplasmáticas:
Dopamina:
HDL-colesterol:
Triglicerídes:
Creatinina na urina 24h:
Aldosterona sérica:
Na Sérico:
Glicose 2h Pos-Sog:
Insulina 2h Pos-Sog:
Adrenalina:
Colesterol total:
LDL-colesterol:
NaU 24h:
K Sérico
Leptina:
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual?
Por que? _________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________
97
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
Nova medicação: __________________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS ADVERSOS: _________________________________________
VISITA 2 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _____________________
Avaliação Antropométrica
Peso:__________ Altura___ Cintura: __________Quadril: _____________
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ______
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ hora do café: ____ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______
PAD: ________
PAD: _______
FC: ________
FC: _________
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que?__________________ _____________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________
Nova medicação: __________________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS ADVERSOS: ________________________________________
VISITA 3 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _____________________
Avaliação Antropométrica
Peso:____________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: ________
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ ___ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______
PAD: _________
PAD: _______
FC: ________
FC: ________
MEDICAÇÃ CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que? _____________________________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: _______
Nova medicação: _____________ Data da entrega: ___/___/___
Quantos comp?_______dose diária recomendada: ________________
98
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________
VISITA 4 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________
Avaliação Antropométrica
Peso:____________ Altura: ___ Cintura: __________Quadril: _______
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____
subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _______ hora do medição: __
Posição Ortostática:
Supina:
Média de 3 medidas:PAS: _____Média de 3 medidas:PAS: _________
PAD: __________
PAD: _________
FC: ________
FC: __________
EXAMES DE LABORATÓRIO:
Creatinina sérica:
Glicose de jejum:
Insulina de jejum:
Catecolaminas plasmática:
Dopamina:
HDL-colesterol:
Triglicerídes:
Creatinina na urina 24h:
Aldosterona sérica:
Na Sérico:
Glicose 2h Pos-Sog:
Insulina 2h Pos-Sog:
Adrenalina:
Colesterol total:
LDL-colesterol:
NaU 24h:
K sérico
Leptina:
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual?
Por que___________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: _______
Nova medicação: ___________________ Data da entrega:___/___/___ Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________
VISITA 5 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________
Avaliação Antropométrica
Peso:____________ Altura: ___ Cintura: __________Quadril: _______
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____
subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
99
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: ________ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______
PAD: ________
PAD: _______
FC: ________
FC: _________
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que? ______________________________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: ___________
Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___
Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS ADVERSOS: __________________________________________
VISITA 6 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________
Avaliação Antropométrica
Peso:____________ Altura: __ Cintura: __________Quadril: _____________
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _______ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: ________
PAD: ________
PAD: ________
FC: ________
FC: _________
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que? _______________________________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: ___________
Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___
comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
Quantos
EVENTOS ADVERSOS: __________________________________________
VISITA 7 (___/___/___)
EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas
Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________
Avaliação Antropométrica
Peso:____________ Altura: __ Cintura: __________Quadril: _____________
Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____
IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________
100
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ hora do café: ____ hora do medição: ____
Posição Ortostática:
Posição Supina:
Média de 3 medidas: PAS: _________ Média de 3 medidas: PAS: ________
PAD: _________
PAD: ________
FC: ________
FC: __________
M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora do início: __________
Resumo dos achados: ________________________________________________________
ELETROCARDIOGRAMA: ___/___/___
Comentários: _______________________________________________________________
EXAMES DE LABORATÓRIO:
Creatinina sérica:
Glicose de jejum:
Insulina de jejum:
Catecolaminas plasmáticas:
Dopamina:
HDL-colesterol:
Triglicerídes:
Creatinina na urina 24h:
Aldosterona sérica:
Na Sérico:
Glicose 2h Pos-Sog:
Insulina 2h Pos-Sog:
Adrenalina:
Colesterol total:
LDL-colesterol:
NaU 24h:
K sérico
Leptina:
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?
Qual? Por que? _______________________________________________________
MEDICAÇÃO DO ESTUDO:
Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________
Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___
Quantos comp?_____
Dose diária recomendada: ________________
EVENTOS
ADVERSOS:______________________________________________________
101
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
1. Pressão Arterial – Moxonidina e Amlodipina
PAS - Moxonidina
PAM - Moxonidina
PAD - Moxonidina
V1
V4
V7
V1
V4
V7
1
170
140
170
1
114
92
106
1
133
108
127
2
153
140
150
2
113
94
96
2
126
109
114
8
160
140
139
8
100
88
84
8
120
105
102
10
155
151
154
10
106
110
98
10
122
124
117
11
166
132
138
11
98
84
80
11
121
100
99
12
180
162
170
12
102
104
98
12
128
123
122
13
148
120
132
13
98
80
90
13
115
93
104
16
160
142
130
16
98
94
84
16
119
110
99
17
176
170
140
17
106
110
97
17
129
130
111
18
160
146
138
18
98
92
86
18
119
110
103
21
164
149
148
21
100
89
84
21
121
109
105
22
148
140
128
22
98
90
84
22
115
107
99
24
174
136
168
24
105
84
98
24
128
101
121
25
172
130
138
25
106
89
90
25
128
103
106
26
148
132
128
26
94
84
86
26
112
100
100
27
160
138
132
27
100
84
84
27
120
102
100
37
154
138
138
37
110
100
88
37
125
113
105
42
154
133
128
42
102
88
88
42
119
103
101
43
146
128
130
43
98
96
84
43
114
107
99
Pacientes
PAS - Amlodipina
Pacientes
V1
V4
V7
PAD - Amlodipina
Pacientes
PAM - Amlodipina
V1
V4
V7
V1
V4
V7
3
180
154
151
3
114
92
96
3
136
113
114
4
180
145
148
4
114
106
96
4
136
119
113
6
168
168
130
6
112
112
94
6
131
131
106
7
180
142
123
7
114
86
87
7
136
105
99
9
144
124
140
9
106
88
90
9
119
100
107
14
160
128
128
14
104
86
84
14
123
100
99
19
158
138
140
19
96
86
92
19
117
103
108
20
172
140
140
20
102
88
84
20
125
105
103
23
154
138
128
23
104
92
90
23
121
107
103
28
180
130
142
28
110
80
80
28
133
97
101
29
160
128
136
29
100
80
86
29
120
96
103
30
158
136
130
30
98
86
84
30
118
103
99
31
150
146
138
31
104
92
88
31
119
110
105
32
160
142
140
32
105
88
90
32
123
106
107
33
146
130
124
33
96
88
84
33
113
102
97
34
148
136
130
34
96
84
88
34
113
101
102
36
150
132
130
36
98
88
88
36
115
103
102
38
144
142
130
38
110
94
90
38
121
110
93
39
152
128
126
39
102
84
84
39
119
98
98
41
146
130
126
41
98
90
84
41
114
103
98
44
130
130
138
44
106
90
96
44
103
103
110
Pacientes
Pacientes
V1
V4
V7
Pacientes
102
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
2. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/24h - Moxonidina
PAS/PAD/PAM 24h - V7
PAS/PAD/PAM 24h - V1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
PAS 24hV1
157.0
139.0
120.0
132.0
140.0
162.0
115.0
148.0
162.0
138.0
176.0
146.0
152.0
180.0
132.0
121.0
130.0
129.0
139.0
PAD 24hV1
96.0
80.0
75.0
88.0
78.0
98.0
70.0
89.0
98.0
84.0
100.0
86.0
94.0
111.0
84.0
69.0
83.0
84.0
70.0
PAM 24hV1
117.0
103.0
91.0
102.0
99.0
122.0
85.0
110.0
120.0
104.0
127.0
109.0
113.0
135.0
99.0
91.0
95.0
100.0
89.0
Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
SC S 24hV1
78.3
47.8
2.8
20.9
48.7
93.5
3.5
73.2
94.2
47.3
100.0
68.9
81.8
100.0
24.1
25.0
11.6
13.3
13.5
SC D 24hV1
59.4
17.3
5.4
49.3
7.6
76.6
5.2
41.0
68.1
29.8
73.5
29.7
58.4
98.3
32.2
1.5
32.5
31.1
8.1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
V7 PAS 24h
144.0
124.0
131.0
131.0
134.0
170.0
111.0
132.0
143.0
136.0
135.0
149.0
158.0
146.0
116.0
118.0
116.0
105.0
105.0
V7 PAD 24h
89.0
68.0
74.0
89.0
68.0
105.0
65.0
75.0
92.0
84.0
76.0
89.0
100.0
91.0
70.0
58.0
87.0
73.0
62.0
V7 PAM 24h
108.0
90.0
94.0
103.0
91.0
129.0
81.0
94.0
110.0
103.0
98.0
110.0
121.0
110.0
83.0
79.0
99.0
87.0
78.0
Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V7
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
V7 SC S 24h
57.8
8.9
21.6
19.4
31.1
91.0
0.0
17.0
52.3
36.3
46.6
73.1
87.8
64.5
0.0
5.7
11.2
3.8
0.0
V7 SC D 24h
50.0
4.4
5.0
42.8
4.9
83.9
1.5
4.2
51.1
34.8
6.6
45.1
70.2
51.6
0.0
1.4
43.6
5.1
3.2
103
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
3. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Diurno – Moxonidina
MAPA: PAS/PAD/PAM DIURNO V1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
PAS diurnoV1
157.0
143.0
122.0
134.0
146.0
159.0
118.0
151.0
164.0
135.0
178.0
143.0
151.0
183.0
138.0
128.0
124.0
132.0
131.0
PAD diurnoV1
95.0
83.0
75.0
90.0
82.0
95.0
73.0
91.0
101.0
83.0
101.0
85.0
93.0
114.0
91.0
71.0
89.0
86.0
71.0
PAM diurnoV1
116.0
106.0
92.0
104.0
103.0
119.0
88.0
112.0
122.0
101.0
128.0
107.0
112.0
138.0
106.0
92.0
102.0
102.0
91.0
Sobrecargas sistólica/diastólica DIURNO V1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
SC S diurnoV1
79.2
56.5
2.0
28.8
64.2
91.2
5.7
87.8
98.0
38.4
100.0
60.3
81.1
100.0
34.2
13.6
18.5
23.0
21.7
SC D diurnoV1
60.3
21.7
4.0
59.3
10.7
70.1
8.5
45.4
74.0
28.2
87.5
26.4
54.7
97.4
52.6
2.2
51.8
42.3
13.0
MAPA: PAS/PAD/PAM DIURNO V7
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
V7PAS diurno
144.0
124.0
132.0
132.0
138.0
163.0
113.0
132.0
143.0
137.0
130.0
149.0
154.0
145.0
115.0
118.0
124.0
120.0
129.0
V7 PAD diurno
90.0
68.0
76.0
91.0
72.0
103.0
68.0
77.0
94.0
88.0
74.0
89.0
100.0
91.0
71.0
58.0
91.0
76.0
61.0
V7 PAM diurno
108.0
90.0
95.0
104.0
95.0
124.0
83.0
95.0
111.0
106.0
95.0
109.0
119.0
110.0
85.0
80.0
103.0
90.0
78.0
Sobrecargas sistólica/diastólica DIURNO V7
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
V7 SC S diurno
57.4
11.3
21.6
23.6
43.5
85.2
0.0
15.3
51.6
37.2
32.3
72.4
85.1
57.8
0.0
7.4
12.7
5.4
0.0
V7 SC D diurno
50.0
6.8
8.1
49.0
7.6
85.2
2.8
7.6
59.6
39.5
2.9
44.8
72.2
55.2
0.0
0.0
55.3
5.4
3.4
104
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
4. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Noturno – Moxonidina
PAS/PAD/PAM - V1
Paciente
PAS notV1
PAD notV1
PAS/PAD/PAM - V7
PAM notV1
Paciente
V7 PAS not
V7 PAD not
V7 PAM not
1.0
158.0
98.0
120.0
1.0
143.0
87.0
108.0
2.0
132.0
74.0
97.0
2.0
125.0
68.0
92.0
8.0
116.0
73.0
88.0
8.0
131.0
72.0
91.0
10.0
128.0
82.0
97.0
10.0
131.0
86.0
101.0
11.0
127.0
67.0
89.0
11.0
126.0
61.0
85.0
12.0
171.0
105.0
128.0
12.0
183.0
108.0
136.0
13.0
110.0
64.0
81.0
13.0
108.0
61.0
78.0
16.0
144.0
87.0
106.0
16.0
131.0
72.0
93.0
17.0
159.0
91.0
115.0
17.0
143.0
88.0
106.0
18.0
144.0
86.0
109.0
18.0
134.0
78.0
98.0
21.0
173.0
99.0
125.0
21.0
151.0
84.0
108.0
22.0
152.0
90.0
113.0
22.0
148.0
89.0
111.0
24.0
152.0
95.0
116.0
24.0
171.0
102.0
129.0
25.0
176.0
106.0
131.0
25.0
146.0
90.0
109.0
26.0
121.0
74.0
87.0
26.0
104.0
66.0
78.0
27.0
141.0
64.0
89.0
27.0
108.0
59.0
75.0
37.0
108.0
73.0
85.0
37.0
113.0
79.0
91.0
42.0
128.0
81.0
97.0
42.0
107.0
66.0
80.0
43.0
126.0
66.0
86.0
43.0
108.0
77.0
90.0
Sobrecargas sistólica/diastólica - V1
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
SC S notV1
76.1
30.4
4.1
0.0
9.0
100.0
0.0
52.1
84.2
66.6
100.0
90.4
83.3
100.0
8.3
50.0
0.0
0.0
0.0
SC D notV1
57.1
8.6
8.3
22.7
0.0
95.0
0.0
34.7
52.6
33.3
52.0
38.0
66.6
100.0
0.0
0.0
0.0
15.7
0.0
Sobrecargas sistólica/diastólica - V7
Paciente
1.0
2.0
8.0
10.0
11.0
12.0
13.0
16.0
17.0
18.0
21.0
22.0
24.0
25.0
26.0
27.0
37.0
42.0
43.0
V7 SC S not
59.0
4.3
21.7
9.0
9.0
100.0
0.0
19.0
54.1
34.7
90.9
75.0
95.0
75.0
0.0
0.0
8.3
0.0
0.0
V7 SC D not
50.0
0.0
0.0
27.2
0.0
81.8
0.0
0.0
29.1
26.0
18.1
45.8
65.0
45.8
0.0
6.1
20.8
4.2
0.0
105
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
5. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/24h - Amlodipina
PAS/PAD/PAM 24h - V7
PAS/PAD/PAM 24h - V1
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS 24h V1
188.0
157.0
174.0
137.0
116.0
136.0
147.0
167.0
160.0
168.0
140.0
115.0
143.0
150.0
124.0
128.0
127.0
126.0
130.0
134.0
142.0
PAD 24h V1
109.0
112.0
109.0
93.0
76.0
75.0
86.0
94.0
97.0
99.0
81.0
69.0
92.0
97.0
80.0
72.0
80.0
84.0
80.0
89.0
81.0
PAM 24h V1
138.0
129.0
130.0
109.0
90.0
97.0
107.0
119.0
117.0
124.0
103.0
85.0
109.0
115.0
95.0
92.0
96.0
98.0
97.0
106.0
103.0
Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V1
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S 24h
98.7
90.4
94.2
35.0
2.7
28.7
75.3
96.1
86.4
100.0
52.7
6.8
64.3
80.7
9.2
17.3
12.0
0.0
23.6
43.0
56.1
SC D 24h
87.1
96.4
90.3
65.0
10.9
12.1
34.5
62.3
68.9
86.5
24.3
0.0
54.7
78.3
14.4
8.6
15.5
16.4
20.8
44.6
23.2
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS 24h V7
135.00
126.00
140.00
136.00
129.00
126.00
121.00
127.00
125.00
152.00
116.00
121.00
130.00
131.00
114.00
124.00
127.00
125.00
127.00
113.00
126.00
PAD 24h V7
75.00
89.00
90.00
92.00
83.00
76.00
69.00
74.00
80.00
83.00
65.00
76.00
82.00
84.00
72.00
67.00
83.00
83.00
79.00
75.00
71.00
PAM 24h V7
97.00
101.00
105.00
106.00
97.00
94.00
87.00
92.00
96.00
105.00
84.00
92.00
98.00
100.00
87.00
85.00
98.00
96.00
95.00
92.00
90.00
Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V7
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S 24h
24.20
10.90
50.90
34.90
20.70
10.50
5.30
9.20
13.30
79.00
1.40
1.70
12.00
15.60
2.50
10.00
5.70
8.10
12.70
0.00
11.10
SC D 24h
4.20
48.70
60.70
60.20
36.30
9.20
0.00
1.50
18.60
19.70
0.00
14.20
24.00
15.60
3.80
5.70
17.10
21.60
6.30
0.00
2.20
106
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
6. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Diurno – Amlodipina
PAS/PAD/PAM DIURNO - V1
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS diurno
192.0
159.0
176.0
137.0
122.0
139.0
146.0
167.0
164.0
173.0
145.0
120.0
147.0
151.0
126.0
129.0
126.0
126.0
128.0
137.0
144.0
PAD diurno
113.0
114.0
110.0
94.0
82.0
79.0
87.0
94.0
101.0
101.0
85.0
77.0
94.0
97.0
82.0
75.0
80.0
85.0
80.0
92.0
85.0
PAM diurno
143.0
130.0
132.0
110.0
95.0
101.0
108.0
118.0
121.0
126.0
108.0
90.0
112.0
116.0
96.0
94.0
95.0
99.0
97.0
109.0
106.0
PAS/PAD/PAM DIURNO - V7
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS diurno
136.00
127.00
140.00
139.00
133.00
127.00
122.00
129.00
129.00
155.00
117.00
125.00
134.00
131.00
118.00
126.00
128.00
126.00
127.00
116.00
124.00
PAD diurno
76.00
88.00
89.00
97.00
87.00
78.00
71.00
76.00
84.00
85.00
67.00
83.00
87.00
83.00
74.00
70.00
84.00
86.00
80.00
78.00
69.00
PAM diurno
98.00
101.00
104.00
111.00
101.00
95.00
88.00
93.00
101.00
108.00
85.00
97.00
103.00
99.00
89.00
87.00
99.00
99.00
96.00
95.00
89.00
Sobrecargas Sistólica/Diastólica DIURNO - V1 Sobrecargas Sistólica/Diastólica DIURNO - V7
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S diurno
100.0
96.6
93.7
35.7
4.0
29.7
73.6
94.6
86.0
100.0
68.6
15.0
79.5
86.4
13.2
20.0
10.8
0.0
16.6
50.0
66.0
SC D diurno
98.1
100.0
84.3
67.8
16.3
14.8
33.3
62.5
80.0
87.9
33.3
0.0
71.4
83.0
15.0
10.0
16.2
23.0
18.7
50.0
32.0
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S diurno
24.00
12.00
50.00
42.30
29.60
7.50
5.80
11.60
14.80
85.90
2.30
3.00
17.60
20.00
3.70
14.80
9.00
4.30
10.00
0.00
6.60
SC D diurno
6.00
48.20
55.50
76.20
50.00
9.40
0.00
2.30
24.00
26.30
0.00
21.20
33.30
17.50
5.50
8.50
27.20
26.00
10.00
0.00
0.00
107
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
7. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Noturno – Amlodipina
PAS/PAD/PAM NOTURNO - V1
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS noturno
179.0
153.0
170.0
138.0
104.0
128.0
149.0
168.0
153.0
157.0
129.0
111.0
135.0
149.0
120.0
116.0
128.0
124.0
134.0
130.0
139.0
PAD noturno
98.0
108.0
109.0
91.0
64.0
65.0
85.0
94.0
88.0
95.0
72.0
62.0
86.0
96.0
76.0
54.0
80.0
81.0
79.0
83.0
73.0
PAM noturno
126.0
125.0
127.0
108.0
78.0
87.0
107.0
120.0
110.0
119.0
92.0
80.0
103.0
114.0
91.0
78.0
97.0
96.0
98.0
99.0
96.0
Sobrecargas NOTURNO - V1
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S noturno
95.6
75.0
95.0
33.0
0.0
26.3
79.1
100.0
87.5
100.0
17.3
0.0
33.3
66.6
0.0
0.0
14.2
0.0
37.5
30.4
34.7
SC D noturno
60.8
87.5
100.0
58.0
0.0
5.2
37.5
61.9
45.8
83.3
4.3
0.0
20.8
66.6
13.0
0.0
14.2
0.0
25.0
34.7
4.3
PAS/PAD/PAM NOTURNO - V7
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
PAS noturno
132.00
126.00
142.00
130.00
119.00
126.00
119.00
124.00
116.00
143.00
114.00
114.00
120.00
130.00
106.00
120.00
127.00
122.00
126.00
108.00
131.00
PAD noturno
72.00
90.00
92.00
80.00
76.00
73.00
68.00
71.00
69.00
78.00
62.00
67.00
72.00
86.00
66.00
62.00
80.00
79.00
76.00
69.00
75.00
PAM noturno
95.00
101.00
107.00
95.00
89.00
91.00
86.00
90.00
86.00
99.00
82.00
85.00
88.00
101.00
80.00
81.00
97.00
92.00
95.00
85.00
94.00
Sobrecargas NOTURNO - V7
Paciente
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
SC S noturno
25.00
8.30
53.30
16.60
0.00
17.30
4.50
4.50
9.50
62.50
0.00
0.00
0.00
8.30
0.00
0.00
0.00
14.20
17.60
0.00
20.00
SC D noturno
0.00
50.00
73.30
20.80
4.30
8.60
0.00
0.00
4.70
4.10
0.00
4.30
4.10
12.50
0.00
0.00
0.00
14.20
0.00
0.00
6.60
108
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
8. Freqüência Cardíaca
109
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
FC - Amlodipina
FC - Moxonidina
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
FC V1
84
76
72
75
60
85
70
92
72
80
92
80
72
68
76
80
100
76
100
FC V4
76
80
72
76
72
80
84
80
80
76
81
76
80
74
84
80
80
94
80
FC V7
76
84
78
74
70
88
76
84
78
86
76
84
96
74
64
88
100
88
80
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
FC V1
77
76
96
80
80
60
70
87
82
74
72
64
76
77
76
80
84
72
80
80
82
FC V4
67
82
96
72
72
76
76
82
76
88
72
76
76
80
92
76
84
72
68
80
80
FC V7
68
80
93
80
80
72
68
85
72
88
72
72
72
80
76
84
100
72
80
80
76
FC monitorização 24h - Moxonidina
Paciente
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
FC Diurno V1
75
84
78
76
82
81
82
96
82
80
82
86
92
76
76
96
100
99
92
FC Diurno V7
81
91
71
68
85
98
70
89
81
82
72
90
95
85
86
96
98
102
109
FC Noturno V1
75
71
65
71
67
73
72
72
67
72
74
79
76
69
60
86
91
72
87
FC Noturno V7
75
70
62
65
80
80
68
76
72
73
68
77
88
81
69
89
76
76
94
FC monitorização 24h - Amlodipina
Paciente
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
FC Diurno V1
86
92
111
96
72
68
77
85
85
84
80
78
80
77
105
91
94
90
87
88
84
FC Diurno V7
75
96
100
94
83
75
72
88
90
102
75
72
82
79
104
79
88
83
79
80
76
FC Noturno V1
71
82
92
95
63
67
67
83
77
73
67
58
67
74
85
76
91
85
78
80
73
FC Noturno V7
70
74
86
75
66
73
66
79
74
88
68
56
70
77
84
72
86
83
78
75
81
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
110
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
9. Catecolaminas Plasmáticas - Moxonidina
Adrenalina Supina
Pacientes
Adrenalina Ortostatica
Adrenalina Arterial
V1
V4
V7
1
48.0
34.0
25.0
2
31.0
39.0
8
41.0
10
41.0
11
31.0
12
57.0
13
Pacientes
V1
V4
V7
V1
V4
V7
1
31.0
41.0
25.0
1
69.0
13.0
63.0
12.0
2
35.0
10.0
12.0
2
41.0
49.0
88.0
32.0
93.0
8
88.0
80.0
8
16.0
46.0
36.0
10
53.0
48.0
10
14.0
82.0
11
130.0
120.0
11
35.0
77.0
46.0
12
12
43.0
54.0
40.0
64.0
47.0
36.0
13
12.0
22.0
13
23.0
39.0
30.0
16
12.0
63.0
35.0
16
57.0
66.0
16
67.0
58.0
23.0
17
72.0
61.0
56.0
17
33.0
46.0
17
38.0
59.0
32.0
18
47.0
23.0
26.0
18
72.0
65.0
94.0
18
49.0
59.0
39.0
21
29.0
27.0
27.0
21
98.0
46.0
77.0
21
30.0
41.0
91.0
22
61.0
47.0
36.0
22
85.0
70.0
61.0
22
31.0
27.0
27.0
24
82.0
48.0
52.0
24
77.0
46.0
24
78.0
54.0
55.0
25
84.0
33.0
95.0
25
59.0
33.0
25
81.0
41.0
87.0
26
68.0
29.0
37.0
26
43.0
31.0
26
79.0
47.0
48.0
27
83.0
98.0
66.0
27
74.0
74.0
28.0
27
74.0
65.0
60.0
37
90.0
74.0
94.0
37
59.0
20.0
22.0
37
106.0
98.0
87.0
42
58.0
91.0
39.0
42
71.0
61.0
35.0
42
33.0
24.0
59.0
43
20.0
88.0
61.0
43
60.0
91.0
36.0
43
50.0
77.0
76.0
V1
1
205.0
2
274.0
8
116.0
41.0
Pacientes
V4
V7
V1
V4
82.0
96.0
1
227.0
104.0
46.0
1
253.0
Pacientes
43.0
96.0
71.0
38.0
NE Ortostatico
NE Arterial
NE Supina
Pacientes
102.0
Pacientes
V7
V1
V4
V7
105.0
228.0
53.0
60.0
2
246.0
173.0
2
270.0
312.0
315.0
8
236.0
216.0
8
185.0
190.0
10
101.0
284.0
279.0
10
65.0
88.0
10
378.0
11
539.0
319.0
240.0
11
111.0
101.0
11
303.0
12
169.0
261.0
116.0
66.0
13
304.0
247.0
190.0
280.0
16
543.0
292.0
180.0
194.0
17
154.0
18
213.0
109.0
225.0
140.0
21
176.0
287.0
275.0
134.0
22
279.0
277.0
215.0
123.0
24
196.0
169.0
147.0
183.0
25
310.0
183.0
267.0
141.0
26
156.0
199.0
97.0
12
12
192.0
179.0
204.0
13
232.0
228.0
115.0
13
169.0
16
236.0
275.0
143.0
16
175.0
17
269.0
285.0
202.0
17
214.0
18
280.0
272.0
282.0
18
194.0
21
113.0
203.0
154.0
21
210.0
22
211.0
138.0
258.0
22
218.0
24
281.0
294.0
201.0
24
187.0
25
241.0
199.0
237.0
25
194.0
26
213.0
207.0
51.0
26
163.0
27
93.0
242.0
143.0
27
202.0
160.0
160.0
27
154.0
193.0
316.0
37
211.0
287.0
132.0
37
221.0
224.0
161.0
37
245.0
164.0
73.0
42
188.0
114.0
234.0
42
210.0
202.0
203.0
42
43
115.0
172.0
242.0
43
141.0
127.0
132.0
43
257.0
191.0
142.0
121.0
119.0
243.0
178.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
111
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
10. Catecolaminas Plasmáticas - Amlodipina
Adrenalina Supina
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
V1
27
52
97
68
25
118
18
35
64
57
47
41
30
79
61
45
47
86
43
36
48
V4
9.0
67.0
79.0
11.0
29.0
61.0
82.0
49.0
70.0
59.0
94.0
75.0
52.0
24.0
18.0
95.0
23.0
57.0
Adrenalina Arterial
V7
32.0
14.0
82.0
81.0
52.0
59.0
99.0
69.0
58.0
53.0
33.0
24.0
61.0
64.0
43.0
37.0
93.0
56.0
39.0
89.0
Pacientes
V1
62.0
63.0
43.0
22.0
190.0
24.0
101.0
27.0
97.0
74.0
38.0
62.0
62.0
93.0
28.0
63.0
59.0
48.0
41.0
38.0
32.0
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
NE Supina
Pacientes
V1
V4
23.0
45.0
91.0
79.0
72.0
23.0
31.0
35.0
49.0
Adrenalina Ortostatica
V7
20.0
193.0
24.0
27.0
43.0
36.0
90.0
86.0
89.0
47.0
32.0
33.0
52.0
42.0
45.0
28.0
51.0
45.0
24.0
43.0
21.0
Pacientes
Pacientes
NE Arterial
V4
V7
V4
V7
3
253.0
158.0
357.0
4
4
188.0
6
6
219.0
76.0
273.0
82.0
245.0
Pacientes
V1
77.0
97.0
14.0
69.0
28.0
18.0
22.0
60.0
88.0
68.0
22.0
56.0
31.0
64.0
76.0
69.0
70.0
71.0
63.0
97.0
34.0
V4
12.0
48.0
29.0
43.0
60.0
37.0
66.0
51.0
44.0
74.0
66.0
57.0
52.0
63.0
81.0
V7
40.0
50.0
135.0
65.0
77.0
48.0
67.0
82.0
91.0
54.0
49.0
44.0
45.0
70.0
132.0
64.0
85.0
95.0
39.0
90.0
72.0
NE Ortostatico
V1
3
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
V1
3
V7
V4
696.0
73.0
198.0
71.0
286.0
4
6
194.0
7
184.0
122.0
213.0
7
46.0
53.0
7
104.0
99.0
9
51.0
86.0
189.0
9
142.0
201.0
9
391.0
154.0
14
91.0
83.0
14
143.0
141.0
14
40.0
43.0
19
314.0
218.0
128.0
19
199.0
214.0
19
198.0
218.0
55.0
20
250.0
173.0
153.0
20
264.0
108.0
20
107.0
213.0
273.0
23
299.0
266.0
271.0
23
185.0
174.0
23
199.0
155.0
211.0
28
158.0
206.0
28
155.0
149.0
28
190.0
164.0
106.0
29
221.0
173.0
253.0
29
266.0
68.0
29
138.0
152.0
203.0
30
261.0
234.0
238.0
30
217.0
242.0
30
139.0
31
182.0
147.0
271.0
31
206.0
73.0
31
232.0
285.0
286.0
32
167.0
131.0
32
71.0
121.0
32
148.0
206.0
33
165.0
230.0
33
297.0
159.0
33
273.0
241.0
34
177.0
185.0
34
239.0
122.0
34
238.0
36
220.0
228.0
188.0
36
245.0
212.0
36
239.0
176.0
208.0
38
111.0
174.0
104.0
38
201.0
177.0
180.0
38
215.0
237.0
192.0
39
194.0
213.0
184.0
39
210.0
170.0
196.0
39
171.0
148.0
84.0
41
125.0
297.0
244.0
41
163.0
216.0
211.0
41
182.0
123.0
177.0
44
100.0
259.0
208.0
44
152.0
96.0
100.0
44
231.0
172.0
127.0
211.0
157.0
121.0
120.0
72.0
61.0
134.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
112
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
11. Glicemia 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol), Triglicérides, Colesterol – Moxonidina
Glicemia 0'(jejum) e 120' pós dextrosol
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
GLI 0' V1
82
76
124
100
91
GLI 0' V4
101
97
104
99
105
GLI 0' V7
90
90
116
97
89
GLI 120' V1
135
130
107
129
102
GLI 120 'V4
130
125
139
112
157
GLI 120' V7
178
137
120
120
127
107
92
94
97
110
98
122
83
92
106
112
118
92
104
95
142
85
100
108
94
100
92
103
87
165
92
86
192
57
138
166
170
151
196
62
140
156
82
168
127
142
117
230
93
76
161
97
111
137
155
130
236
149
93
101
122
100
111
127
95
116
116
97
226
182
148
205
197
144
186
154
Colesterol total e Triglicérides
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
C-TOTAL V1
259
331
299
80
240
241
245
165
231
213
285
210
225
217
156
224
223
213
221
C-TOTAL V4
298
235
301
164
177
323
220
214
241
201
301
206
226
276
159
231
210
196
198
C-TOTAL V7
288
259
270
158
227
308
224
225
205
200
257
246
250
157
307
258
245
202
TRIG V1
215
219
376
65
157
98
93
164
137
94
230
312
TRIG V4
214
145
363
63
202
119
121
158
136
75
141
198
136
TRIG V7
240
125
299
49
206
74
95
241
102
79
169
191
144
98
132
188
194
187
164
206
157
305
105
109
170
126
110
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
113
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
12.
ANEXOS
HDL e LDL-colesterol – Moxonidina
HDL - Colesterol
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
HDL V1
38
37
30
34
35
62
57
55
57
52
46
36
60
84
29
44
51
41
54
HDL V4
27
40
39
43
25
63
47
62
53
51
48
41
62
78
36
46
44
49
HDL V7
30
35
38
45
35
71
49
57
51
48
43
60
77
41
47
55
46
51
LDL - Colesterol
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
LDL V7
210
199
172
103
151
222
156
120
134
136
180
130
66
159
LDL V4
228
166
189
108
112
236
149
120
161
135
225
117
137
183
85
156
138
142
126
111
158
120
LDL V1
178
250
194
33
174
159
169
77
147
142
193
112
164
162
77
223
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
114
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
13. Glicemia 0’ (jejum) e 120’ (pós dextrosol), Triglicérides, Colesterol – Amlodipina
Glicemia 0'(jejum) e 120'pós dextrosol
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
GLI 0' V1
88
97
138
99
97
85
114
111
84
99
90
92
92
98
96
100
97
107
97
87
111
GLI 0' V4
86
96
138
79
92
86
108
87
99
92
92
121
129
88
99
96
115
93
GLI 0' V7
94
97
129
91
114
86
101
109
107
108
96
97
106
108
91
95
95
102
106
GLI 120' V1
101
112
221
133
149
93
225
214
165
236
104
106
194
174
135
124
139
143
136
104
135
GLI 120' V4
130
104
221
100
179
89
106
152
164
89
104
233
179
124
119
103
150
124
GLI 120' V7
120
90
184
118
191
99
168
204
150
110
116
134
207
177
151
143
109
119
109
Colesterol total e Triglicérides,
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
C-TOTAL V1
204
197
171
268
185
170
228
229
228
283
199
187
209
154
255
240
230
291
C-TOTAL V4
236
183
171
327
194
207
216
184
236
267
219
C-TOTAL V7
221
187
187
298
190
183
238
202
241
237
219
182
234
152
250
222
271
257
TRIG V1
120
78
120
109
144
124
144
318
264
95
81
152
260
240
133
84
212
197
TRIG V4
200
72
120
175
192
120
170
255
233
126
91
216
94
290
142
198
126
106
140
292
261
211
TRIG V7
146
80
124
115
107
140
148
287
304
115
122
100
52
140
146
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
115
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
14. Leptina, HOMA, Insulina 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol) – Moxonidina
Leptina
Pacientes
V1
HOMA
V4
V7
V1
V4
V7
1
10.4
7.6
9.4
1
3.85
7.68
4.80
2
53.7
38.9
46.0
2
4.85
6.09
6.45
8
17.4
16.4
14.7
8
33.19
7.96
10.89
10
12.9
11
Pacientes
9.6
8.9
10
3.13
2.52
4.10
22.0
25.2
11
5.54
6.90
5.35
12
22.2
17.0
14.4
12
13
26.3
18.1
17.9
13
4.89
4.33
4.49
20.4
26.3
16
4.52
9.06
7.31
16
17
34.5
44.0
27.0
17
5.72
7.70
4.69
18
53.0
70.0
52.7
18
4.91
6.72
5.73
21
25.7
26.6
24.5
21
5.38
5.26
4.08
22
20.1
21.9
11.6
22
3.21
5.25
2.40
24
29.7
21.7
32.6
24
19.27
11.52
8.23
17.2
21.6
25
2.45
3.62
5.22
5.24
2.66
3.22
25
26
3.6
4.4
3.5
26
27
41.0
38.1
25.9
27
37
31.3
42.7
21.9
37
1.65
2.74
4.85
42
20.1
31.8
22.9
42
8.68
10.83
12.53
43
32.9
49.2
22.1
43
6.11
4.37
5.05
Insulina o'e 120'
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
Ins V1 0'
19.2
26.1
109.5
12.8
24.9
29.2
18.7
20.1
24.9
20.7
20.0
13.4
64.6
12.1
23.3
68.8
6.7
29.1
25.0
Ins V4 0'
31.1
25.7
31.3
10.4
26.9
20.9
16.7
33.1
26.7
29.9
20.7
22.6
33.2
17.4
10.9
36.9
10.1
34.9
18.8
Ins V7 0'
21.8
29.3
38.4
17.3
24.6
20.2
17.0
31.8
19.2
25.5
16.2
11.3
20.4
23.2
15.3
30.9
17.1
44.2
21.3
Ins V1 120'
340.2
536.5
104.0
46.8
236.8
51.2
322.2
16.9
138.6
141.4
87.0
142.2
23.6
12.0
86.0
184.1
22.4
46.3
114.7
Ins V4 120'
273.1
112.0
209.2
42.3
538.3
16.7
70.2
55.4
205.6
41.7
39.3
203.0
27.9
26.9
6.8
54.6
29.1
83.2
89.5
Ins V7 120'
225.0
153.0
97.1
22.9
235.2
10.3
94.0
31.8
37.6
50.3
14.4
89.3
60.7
42.5
15.3
49.1
46.1
49.9
120.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
116
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
15. Leptina, HOMA, Insulina 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol) – Amlodipina
HOMA
Leptina
Pacientes
Leptina V1
49.80
18.60
25.90
11.90
23.30
46.00
15.10
21.80
23.10
13.20
35.60
19.40
51.00
25.00
44.00
37.20
44.50
18.50
63.70
64.00
27.70
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
Pacientes
V7
42.10
11.00
17.20
11.80
25.10
49.70
16.80
18.70
24.10
20.90
23.60
17.40
33.00
25.20
37.80
27.70
64.10
16.10
65.00
38.40
37.00
V4
68.90
12.70
24.70
16.10
18.20
38.90
14.30
19.40
23.00
22.80
15.70
27.30
44.80
22.30
43.60
40.30
25.20
5.80
66.40
34.70
50.80
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
HomaV1
6.82
2.89
11.00
4.16
5.90
5.92
8.44
10.91
2.90
2.42
6.86
2.32
11.02
5.15
6.90
2.32
3.15
3.58
3.13
4.98
4.56
HomaV4
3.91
4.01
7.02
1.95
3.80
7.25
7.02
7.98
5.35
2.25
1.51
34.72
13.56
3.31
4.99
7.16
5.76
5.05
HomaV7
3.35
3.51
9.24
1.87
7.50
8.16
6.47
4.61
4.86
5.68
5.14
4.96
16.63
9.21
4.56
4.99
7.27
6.61
4.09
Insulina 0'e 120'
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
Ins V1 0'
31.70
12.20
32.60
17.20
24.90
28.50
30.30
40.20
14.10
10.00
31.20
30.80
49.00
21.50
29.40
9.50
13.30
13.70
13.20
23.40
16.80
Ins V4 0'
18.60
17.10
20.80
10.10
16.90
34.50
26.60
37.50
22.10
14.00
10.00
6.70
117.40
43.00
15.40
20.60
30.50
20.50
22.20
22.90
27.40
Ins V7 0'
14.60
14.80
29.30
8.40
26.90
38.80
26.20
17.30
18.60
21.50
21.90
20.90
64.20
34.90
20.50
21.50
31.30
24.50
26.50
13.50
15.80
Ins V1 120'
140.20
52.20
56.10
57.50
73.30
154.70
129.30
386.70
Ins V4 120'
142.00
25.50
50.10
35.80
179.00
82.30
120.00
Ins V7 120'
139.10
35.00
76.30
38.80
107.90
164.00
105.40
209.10
112.80
52.40
14.70
71.10
54.90
41.50
44.50
74.00
60.30
247.50
119.00
24.50
48.10
20.80
114.00
56.60
89.90
173.00
92.40
77.90
106.70
62.00
129.50
30.20
83.20
181.00
105.40
80.90
45.40
82.50
101.50
32.60
38.50
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
117
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
16. Atividade Plasmática de Renina, Aldosterona Sérica
Moxonidina, Amlodipina
Atividade Plasmática de Renina e Aldosterona - Moxonidina
V1 Aldosterona
V7 Aldosterona
1.0
19.2
3.0
179.20
158.2
2.0
83.6
87.5
240.90
147.3
8.0
32.2
43.7
108.60
125.1
53.4
110.00
151.0
Pacientes
V1 Renina
10.0
V7 Renina
Title
11.0
21.9
32.8
397.00
381.0
12.0
5.2
6.8
100.70
111.5
13.0
76.0
30.2
68.80
113.6
16.0
65.5
91.8
180.50
210.0
17.0
43.3
36.4
128.20
236.2
18.0
29.1
23.7
176.40
103.6
21.0
32.8
18.0
160.60
171.9
22.0
37.4
19.0
115.00
183.2
24.0
16.5
15.8
201.50
188.1
25.0
23.3
83.8
161.20
509.0
26.0
44.6
21.4
114.00
174.0
27.0
108.2
65.9
517.70
449.0
37.0
36.5
35.2
88.90
199.1
128.0
440.00
89.5
31.2
125.40
111.5
42.0
43.0
49.2
Atividade Plasmática de Renina e Aldosterona - Amlodipina
Pacientes
3.0
4.0
6.0
7.0
9.0
14.0
19.0
20.0
23.0
28.0
29.0
30.0
31.0
32.0
33.0
34.0
36.0
38.0
39.0
41.0
44.0
V1 Renina
19.0
36.0
73.1
26.0
47.3
8.0
26.1
47.1
23.4
30.2
21.3
88.0
28.6
10.5
11.1
29.2
26.9
14.8
24.4
13.8
V7 Renina
27.0
42.2
40.5
29.2
75.8
19.7
60.1
26.3
30.6
55.5
13.7
50.2
22.7
66.1
10.8
102.0
62.0
80.1
69.6
19.6
42.9
Title
V1 Amlodipina
266.7
109.3
305.2
140.3
95.7
69.1
312.6
376.4
209.1
294.8
142.0
254.3
229.8
211.9
189.9
72.2
208.0
202.9
140.2
224.8
106.3
V7 Amlodipina
237.7
551.4
155.9
95.4
182.6
176.3
105.3
334.6
146.9
191.7
164.5
279.0
286.0
141.0
132.4
115.0
153.7
648.0
206.8
87.3
116.6
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
118
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
17. Creatinina Sérica, Sódio Sérico e Urinário, Potássio Sérico
e Urinário e Volume Urinário (12h) – Moxonidina
V1
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
K soro
4.0
4.0
3.9
4.2
3.9
4.0
4.1
4.0
4.1
4.2
4.5
4.2
4.1
3.6
4.2
4.1
4.1
4.0
4.5
CR soroV1
1.1
1.1
0.6
1.3
0.6
0.8
0.6
0.6
0.8
0.7
0.8
0.6
0.6
0.5
0.7
0.6
Na soro
141.0
142.0
137.0
141.0
130.0
141.0
138.0
138.0
138.0
135.0
146.0
142.0
131.0
136.0
134.0
136.0
1.1
0.7
144.0
144.0
CR soro V4
0.9
0.7
0.8
1.2
0.5
0.8
0.7
0.7
0.6
0.7
0.8
0.7
0.7
0.8
0.8
0.6
Na soro
136.0
148.0
139.0
143.0
136.0
137.0
138.0
142.0
143.0
144.0
135.0
136.0
135.0
138.0
141.0
143.0
K soro
4.0
4.1
4.4
4.5
4.0
3.9
4.1
4.3
3.9
4.5
3.9
3.9
3.8
2.7
4.2
4.2
1.1
0.8
138.0
138.0
4.1
3.5
Na urina
203.0
141.0
98.0
184.0
150.0
126.0
112.0
88.0
166.0
177.0
142.0
118.0
126.0
120.0
150.0
149.0
K urina
27.0
60.0
139.0
50.0
23.0
40.0
27.0
12.0
67.0
90.0
28.0
17.0
16.0
88.0
28.0
33.0
167.0
208.0
32.0
29.0
VOL URINA
850.0
490.0
720.0
680.0
510.0
850.0
700.0
1940.0
1980.0
1120.0
1010.0
1120.0
990.0
980.0
1020.0
490.0
Na urina
203.0
186.0
156.0
175.0
158.0
146.0
280.0
108.0
154.0
148.0
160.0
117.0
150.0
149.0
72.0
158.0
K urina
27.0
46.0
90.0
65.0
25.0
48.0
43.0
18.0
37.0
22.0
38.0
10.0
37.0
35.0
11.0
22.0
1238.0
980.0
163.0
230.0
14.0
75.0
VOL URINA
800.0
350.0
840.0
460.0
440.0
860.0
608.0
1940.0
390.0
1120.0
1000.0
1920.0
730.0
840.0
800.0
760.0
880.0
900.0
V4
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
V7
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
CR soro V7
1.0
0.8
0.8
1.1
0.4
0.7
0.4
0.7
0.7
0.7
0.9
Na soro
137.0
142.0
138.0
144.0
136.0
137.0
140.0
141.0
143.0
140.0
139.0
K soro
3.8
3.8
4.3
4.2
3.8
4.1
4.0
4.0
4.0
3.7
4.1
VOL URINA
850.0
220.0
1010.0
530.0
670.0
860.0
1260.0
1600.0
990.0
920.0
980.0
Na urina
160.0
156.0
140.0
160.0
154.0
138.0
116.0
54.0
110.0
158.0
133.0
K urina
34.0
98.0
24.0
60.0
37.0
40.0
29.7
13.0
37.0
24.0
44.0
0.8
0.7
0.8
0.6
136.0
138.0
137.0
137.0
3.8
2.5
3.9
4.2
780.0
640.0
580.0
1830.0
110.0
150.0
176.0
148.0
12.0
25.0
38.0
31.0
1.3
0.8
141.0
137.0
4.5
3.8
1230.0
990.0
165.0
298.0
18.0
48.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
119
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
18. Creatinina Sérica, Sódio Sérico e Urinário, Potássio Sérico
e Urinário e Volume Urinário (12h) – Amlodipina
V1
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
CR soro
0.9
0.9
0.8
0.6
0.7
1.2
0.6
0.7
0.7
0.5
0.7
0.7
0.6
0.8
0.8
6.0
0.6
0.6
1.0
0.6
0.8
Na soro
138.0
144.0
138.0
140.0
136.0
145.0
140.0
134.0
136.0
134.0
153.0
137.0
143.0
140.0
141.0
139.0
145.0
138.0
137.0
142.0
139.0
K soro
3.7
3.8
3.6
4.0
3.5
4.3
4.2
3.5
4.4
3.6
4.3
4.5
3.9
3.8
4.3
3.8
4.0
4.4
4.2
3.9
3.7
VOL URINA
520.0
1280.0
490.0
260.0
570.0
660.0
1200.0
760.0
1180.0
950.0
2050.0
880.0
2064.0
1280.0
750.0
630.0
630.0
490.0
850.0
920.0
Na urina
141.0
138.0
218.0
174.0
102.0
152.0
100.0
148.0
24.0
142.0
103.0
76.0
131.0
140.0
108.0
106.0
130.0
89.0
126.0
158.0
165.0
K urina
40.0
80.0
15.0
100.0
40.0
22.0
41.0
35.0
21.0
18.0
18.0
26.0
37.0
21.0
29.0
35.0
15.0
35.0
34.0
20.0
V4
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
CR soro
0.9
0.8
1.2
0.7
0.7
1.0
0.6
0.6
0.7
0.6
0.6
0.8
0.6
0.9
1.0
0.7
0.7
0.6
1.1
1.0
0.9
Na soro
149.0
148.0
138.0
148.0
135.0
141.0
138.0
140.0
143.0
143.0
141.0
141.0
140.0
140.0
137.0
138.0
133.0
134.0
135.0
137.0
K soro
3.7
3.8
3.6
4.0
4.0
4.1
4.0
3.5
3.6
4.0
4.1
3.7
3.5
3.8
3.9
4.3
3.9
3.9
4.0
3.8
VOL URINA
560.0
1240.0
490.0
380.0
320.0
500.0
860.0
1490.0
880.0
750.0
950.0
520.0
550.0
710.0
2058.0
1295.0
650.0
900.0
980.0
Na urina
110.0
90.0
218.0
138.0
135.0
106.0
156.0
128.0
147.0
142.0
135.0
156.0
153.0
115.0
98.0
145.0
136.0
130.0
158.0
144.0
138.0
K urina
30.0
16.0
15.0
69.0
40.0
40.0
28.0
26.0
21.0
34.0
38.0
40.0
34.0
35.0
28.0
38.0
26.0
33.0
27.0
V7
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
CR soro
1.0
0.8
0.9
0.9
0.7
0.9
0.6
0.6
0.6
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
0.7
0.6
1.0
1.1
0.8
0.7
0.8
Na soro
140.0
132.0
140.0
143.0
135.0
137.0
146.0
141.0
145.0
140.0
143.0
135.0
138.0
140.0
141.0
139.0
138.0
142.0
140.0
142.0
K soro
4.0
3.8
4.9
4.1
3.6
4.0
4.3
3.0
3.9
4.1
4.0
3.9
4.1
4.0
3.8
3.7
3.8
3.5
4.2
4.0
3.9
VOL URINA
450.0
2000.0
1420.0
750.0
760.0
1120.0
950.0
920.0
1200.0
730.0
575.0
445.0
780.0
1050.0
750.0
500.0
620.0
850.0
980.0
950.0
Na urina
112.0
118.0
170.0
150.0
176.0
121.0
137.0
137.0
125.0
145.0
144.0
169.0
138.0
145.0
145.0
125.0
135.0
150.0
138.0
156.0
138.0
K urina
25.0
19.0
29.0
35.0
37.0
25.0
36.0
38.0
42.0
38.0
30.0
29.0
45.0
28.0
35.0
12.0
40.0
36.0
38.0
35.0
38.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
120
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
19. Pregas biceptal (P Bic)/triceptal (P Tric)/subescapular (P Sub)/suprapúbica
(P Sup), índice de massa corpórea IMC), relação cintura/quadril (RCQ),percentual
de gordura corpórea, diâmetros da cintura (CINT) e quadril (QUAD) - Moxonidina
V1
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
P Bic
13.0
19.0
15.0
11.0
15.0
16.0
22.0
13.0
15.0
22.0
19.0
12.0
23.0
15.0
12.0
21.0
12.0
20.0
22.0
P Tri
16.0
31.0
24.0
15.0
23.0
22.0
29.0
21.0
23.0
30.0
29.0
20.0
31.0
19.0
19.0
32.0
20.0
23.0
33.0
P Sub
35.0
49.0
43.0
45.0
44.0
42.0
41.0
40.0
41.0
52.0
44.0
37.0
48.0
34.0
38.0
53.0
38.0
58.0
55.0
P Sup
40.0
64.0
50.0
55.0
50.0
48.0
50.0
50.0
54.0
61.0
49.0
42.0
59.0
51.0
44.0
61.0
49.0
58.0
66.0
IMC V1
35.8
35.8
32.5
29.7
31.1
30.5
30.3
28.9
33.6
43.7
35.0
30.1
40.9
31.3
28.3
56.1
31.3
43.1
45.1
RCQ V1
1.1
0.9
1.0
0.9
0.9
0.9
1.0
1.0
0.9
1.0
1.0
0.9
1.0
0.8
1.0
1.0
1.0
1.1
1.0
% gordura
38.0
49.6
46.0
37.6
43.0
46.2
47.7
45.7
43.5
49.6
47.2
41.0
45.8
45.1
30.6
49.6
45.1
41.2
44.8
CINT V1
113.0
108.0
103.0
99.0
96.0
90.0
106.0
99.0
108.0
130.0
108.0
92.0
124.0
85.0
99.0
146.0
97.0
130.0
137.0
QUAD V1
104.0
117.4
99.0
106.0
103.0
102.0
108.0
101.0
122.0
135.0
113.0
102.0
126.0
105.0
101.0
150.0
100.0
120.0
138.0
V4
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
P Bic
13.0
19.0
18.0
11.0
15.0
15.0
19.0
12.0
14.0
20.0
19.0
14.0
21.0
11.0
11.0
21.0
13.0
18.0
22.0
P Tri
18.0
30.0
27.0
15.0
24.0
22.0
28.0
20.0
22.0
30.0
27.0
19.0
33.0
18.0
18.0
32.0
22.0
23.0
33.0
P Sub
43.0
49.0
49.0
44.0
45.0
39.0
39.0
41.0
42.0
54.0
42.0
38.0
49.0
32.0
35.0
54.0
38.0
59.0
55.0
P Sup
43.0
62.0
50.0
53.0
50.0
46.0
52.0
48.0
54.0
60.0
49.0
45.0
55.0
46.0
44.0
61.0
50.0
59.0
66.0
IMC V4
34.9
34.3
32.5
29.2
31.1
28.6
30.0
29.2
34.0
44.0
35.5
31.0
40.8
29.0
27.0
57.9
31.8
43.2
44.6
RCQ V4
1.1
1.0
1.0
0.9
0.9
0.9
1.0
0.9
0.9
0.9
0.9
0.9
1.0
0.8
1.0
1.0
0.9
1.1
1.0
% gordura
39.7
49.2
47.7
37.6
43.5
45.1
47.2
45.1
43.0
49.6
46.7
41.5
45.8
43.3
30.1
46.6
45.7
41.2
44.8
CINT V4
112.0
108.0
101.0
98.0
96.0
87.0
106.0
99.0
108.0
126.0
105.0
94.0
120.0
81.0
96.0
147.0
94.0
130.0
135.0
QUAD V4
103.0
111.0
99.0
105.0
104.0
99.0
109.0
104.0
127.0
132.0
116.0
100.0
122.0
103.0
98.0
151.0
99.0
121.0
139.0
V7
Pacientes
1
2
8
10
11
12
13
16
17
18
21
22
24
25
26
27
37
42
43
P Bic
15.0
19.0
18.0
11.0
16.0
13.0
16.0
13.0
13.0
20.0
18.0
14.0
22.0
11.0
11.0
22.0
12.0
16.0
22.0
P Tri
21.0
29.0
27.0
15.0
28.0
17.0
27.0
19.0
20.0
28.0
25.0
20.0
34.0
18.0
18.0
32.0
23.0
22.0
33.0
P Sub
44.0
47.0
49.0
41.0
46.0
35.0
40.0
41.0
39.0
52.0
41.0
39.0
50.0
33.0
34.0
54.0
39.0
54.0
56.0
P Sup
49.0
58.0
50.0
49.0
52.0
46.0
51.0
48.0
51.0
60.0
48.0
46.0
56.0
46.0
43.0
60.0
46.0
56.0
66.0
IMC V7
35.5
34.2
32.0
29.0
33.3
27.6
29.7
28.5
31.4
43.9
35.5
31.0
41.7
29.5
26.1
57.3
31.6
41.5
45.8
RCQ V7
1.1
0.9
1.0
0.9
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.9
0.9
0.9
1.0
0.8
1.0
1.0
0.9
1.0
1.0
% gordura
41.8
48.7
47.7
35.1
44.0
43.9
46.7
45.1
42.5
49.2
46.7
42.0
45.8
43.9
29.6
46.2
45.1
40.2
44.8
CINT V7
113.0
103.0
100.0
95.0
100.0
81.0
104.0
98.0
104.0
125.0
105.0
94.0
130.0
84.0
94.0
143.0
93.0
127.0
138.0
QUAD V7
106.0
112.0
99.0
104.0
104.0
100.0
109.5
101.0
119.0
133.0
116.0
100.0
125.0
103.0
97.0
148.0
99.0
121.0
144.0
ANEXO III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS
121
Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...
ANEXOS
19. Pregas biceptal (P Bic)/triceptal (P Tric)/subescapular (P Sub)/suprapúbica
(P Sup), índice de massa corpórea IMC), relação cintura/quadril (RCQ),percentual
de gordura corpórea, diâmetros da cintura (CINT) e quadril (QUAD) - Amlodipina
V1
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
P Bic
20.00
12.00
20.00
12.00
14.00
20.00
14.00
17.00
13.00
13.00
14.00
14.00
13.00
21.00
17.00
20.00
24.00
16.00
15.00
19.00
20.00
P Tri
30.00
23.00
33.00
19.00
21.00
28.00
20.00
25.00
22.00
21.00
22.00
24.00
23.00
26.00
29.00
32.00
36.00
26.00
29.00
29.00
30.00
P Sub
41.00
31.00
60.00
38.00
36.00
47.00
42.00
37.00
43.00
42.00
39.00
45.00
48.00
41.00
41.00
52.00
50.00
52.00
44.00
52.00
51.00
P Sup
52.00
41.00
63.00
48.00
49.00
52.00
53.00
55.00
48.00
50.00
44.00
48.00
46.00
53.00
53.00
58.00
64.00
65.00
55.00
56.00
62.00
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
P Bic V4
21.00
12.00
20.00
13.00
13.00
19.00
13.00
16.00
14.00
13.00
15.00
14.00
13.00
22.00
18.00
21.00
23.00
17.00
14.00
18.00
20.00
P Tri
31.00
20.00
33.00
20.00
19.00
29.00
21.00
25.00
22.00
20.00
22.00
25.00
22.00
28.00
29.00
34.00
34.00
28.00
28.00
29.00
30.00
P Sub
40.00
29.00
60.00
37.00
36.50
47.00
41.00
37.00
40.00
41.00
38.00
45.00
48.00
44.00
42.00
52.00
50.00
55.00
46.00
50.00
51.00
P Sup
50.00
41.00
63.00
47.00
47.00
49.00
50.00
51.00
49.00
50.00
44.00
48.00
47.00
56.00
52.00
61.00
64.00
62.00
56.00
55.00
61.00
Pacientes
IMC V1
34.93
28.90
48.67
30.02
31.25
37.93
31.50
30.10
29.50
29.10
29.60
35.30
36.30
37.90
34.10
42.80
51.60
40.00
42.00
36.00
37.00
RCQ V1
0.87
0.84
1.09
0.90
0.88
0.93
0.92
0.85
0.94
0.95
0.98
0.86
0.99
1.14
0.88
0.83
0.95
1.00
0.90
0.80
0.87
% gordura
47.70
37.92
42.00
41.50
42.00
47.70
46.20
43.50
45.70
45.70
45.10
40.60
40.60
43.00
41.60
43.60
44.80
41.20
47.70
43.10
49.60
CINT V1
100.50
84.00
148.00
93.00
93.00
106.00
99.00
85.00
95.00
100.00
96.00
95.00
102.00
126.00
94.00
112.00
130.00
QUAD V1
115.00
100.00
136.00
103.00
106.00
114.00
108.00
99.50
102.00
105.00
98.00
111.00
103.00
110.00
107.00
135.00
137.00
114.00
101.00
108.00
126.00
126.00
124.00
IMC V4
35.70
28.40
48.67
29.62
30.43
37.20
30.60
29.90
29.70
28.80
29.20
36.60
37.10
39.90
34.40
43.60
51.80
41.80
41.00
35.00
37.90
RCQ V4
0.92
0.79
1.09
0.93
0.86
0.95
0.93
0.87
0.94
0.96
0.99
0.87
1.01
1.12
0.87
0.82
0.93
1.00
0.88
0.82
0.87
% gordura
47.20
37.20
42.00
41.50
41.50
47.70
45.70
43.00
45.70
45.70
45.10
40.60
40.60
44.10
41.60
44.40
44.40
41.20
49.60
42.60
49.60
CINT V4
104.00
81.00
148.00
93.00
92.00
105.00
99.00
85.00
93.00
100.00
94.00
99.00
104.00
130.00
96.00
113.00
126.00
133.00
114.00
100.00
108.00
QUAD V4
113.00
103.00
136.00
100.00
107.00
110.00
106.00
98.00
99.00
104.00
95.00
114.00
103.00
116.00
110.00
137.00
136.00
133.00
130.00
122.00
124.00
V4
Pacientes
V7
Pacientes
3
4
6
7
9
14
19
20
23
28
29
30
31
32
33
34
36
38
39
41
44
P Bic V7
21.00
16.00
18.00
14.00
14.00
21.00
13.00
15.00
14.00
13.00
14.00
15.00
15.00
21.00
19.00
21.00
21.00
19.00
14.00
19.00
20.00
P Tri
30.00
24.00
28.00
20.00
22.00
29.00
22.00
23.00
20.00
20.00
23.00
25.00
23.00
28.00
29.00
34.00
31.00
28.00
28.00
28.00
29.00
P Sub
41.00
33.00
55.00
38.00
37.00
47.00
40.00
35.00
40.00
38.00
38.00
45.00
49.00
44.00
43.00
52.00
50.00
55.00
46.00
50.00
51.00
P Sup
50.00
41.00
59.00
48.00
51.00
51.00
47.00
49.00
45.00
49.00
44.00
53.00
50.00
56.00
54.00
61.00
62.00
61.00
56.00
55.00
60.00
IMC V7
35.21
29.27
48.70
29.50
31.30
37.90
30.70
30.40
28.80
28.70
29.60
35.90
37.20
38.90
35.80
43.90
51.10
40.80
40.70
34.70
37.40
RCQ V7
0.89
0.83
1.01
0.89
0.89
0.96
0.92
0.86
0.93
0.92
0.99
0.87
1.01
1.11
0.86
0.84
0.91
0.98
0.89
0.82
0.86
% gordura
47.20
39.10
41.20
42.00
42.50
48.20
45.10
41.00
45.10
45.10
45.10
41.60
41.10
44.10
42.10
44.00
44.00
41.60
49.60
42.60
49.20
CINT V7
101.00
85.00
140.00
91.00
95.00
109.00
97.00
84.00
92.00
99.00
100.00
99.00
108.00
129.00
100.00
115.00
122.00
130.00
113.00
100.00
105.00
QUAD V7
113.00
102.00
138.00
102.00
107.00
113.00
105.00
98.00
99.00
108.00
101.00
114.00
107.00
116.00
116.00
136.00
134.00
132.00
127.00
122.00
122.00
FC
68.00
80.00
93.00
80.00
80.00
72.00
68.00
85.00
72.00
88.00
72.00
72.00
72.00
80.00
76.00
84.00
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