Universidade de São Paulo
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Programa de Pós-Graduação em Farmácia
Área de Análises Clínicas
Jacqueline Cavalcante Silva
Disciplina: Biologia molecular aplicada a análises clínicas
Profa. Rosário Crespo Hirata
Introdução
Liberação de PAI -1, NEFA,
citocinas, proteína CReativa = estado próinflamatório
Acúmulo de tecido
adiposo
Resistência à insulina =
Diabetes tipo 2
Doenças cardiovasculares
Estilo de vida:
sedentarismo e hábitos
alimentares
Fatores genéticos
• Componentes genéticos: variação inter-individual
de adiposidade.
• Loci específico
desconhecimento.
GWAS (Genome Wide
Association Studies)
32 loci comuns
associados ao IMC.
IMC – Índice de
Massa Corporal
Peso
=
Altura²
Objetivo
Meta-análise de 15 GWAS sobre percentual de
gordura corporal, incluindo 36,626 indivíduos.
Resultados/ Metodologia
~2,5 milhões de SNPs de 15 GWAS
36,626 indivíduos
15,789
Europeus
Asiáticos
(n=29,069)
(n=7,557)
13,280
1,022
6,535
• Variações no gene FTO e próximas ao gene IRS1
= significância (P<10-8).
• Escolha dos 14 SNPs de maior significância (P<
10-6) = encontrar outros loci que poderiam ter
relação com o % de gordura corporal.
• Significância em 3 dos 14 SNPs escolhidos:
• FTO, IRS1 (mais significativo em homens) e
SPRY2 (somente em europeus).
• FTO = Gene adipogênico já estudado.
• IRS1 e SPRY2 = não implicam em aumento de
adiposidade;
*Estimar
o
metabólicas.
impacto
nas
características
IRS1
• Rs2943650: associado a 0,16% diminuição do % gordura
corporal por cópia do maior alelo (maior significância
em homens);
• Não co-relação com IMC;
• rs2972146: associado ao aumento de Triglicerídeos e
diminuição de HDL;
• rs2943641: associado ao potencial de resistência a
insulina e risco para DM tipo 2;
• rs2943634: potencial de risco para doenças
cardiovasculares.
rs2943650
sensibilidade a insulina
x
% gordura corporal
% de gordura corporal
subcutânea em homens
de adiponectina
x
% gordura corporal em
homens
Resistência a insulina e
dislipidemias por
deposição ectópica de
lipídeos.
Direcionamento de
lipídeos ao fígado =
resistência a insulina
rs2943650 x modificações funcionais IRS1
Tecido adiposo e sangue
(Islandeses n=604)
Fígado (n=567)
Cirurgia
bariátrica
Tecido adiposo
subcutâneo (n=610)
Tecido adiposo visceral
(n=742)
Córtex cerebral
(Europeus n=193)
Alelo de diminuição %
gordura corporal =
expressão IRS1(homens)
Alelo de % gordura
corporal rs2943641
Expressão proteica de
IRS1
Atividade do indutor de
insulina fosfatidilinositol
3-OH quinase em músculo
esquelético
Diferenciação entre sexos na expressão de IRS1
IRS1 em adipócitos
isolados de camundongos
IRS1
Tecido
subcutâneo
(mulheres)
IRS1
Tecido
visceral
(ambos)
SPRY2
0,14% associado a
% gordura corporal
Forte associação com
de sensibilidade a
insulina
Somente em europeus,
sem diferença entre os
sexos
rs534870
Modesta associação
com IMC
Associação a
expressão de SPRY2
no sangue
Não associado com
perfil lipídico
Não associado a
expressão de SPRY2
no fígado, tecido
adiposo ou cérebro
SPRY2
• Feedback negativo na via RAS/MAPK.
Expressão
SPRY2
Inibição de migração
celular
Inibição de
proliferação celular
Massa óssea
SPRY1
Fenótipo de gordura
corporal
Em resposta a fatores
de crescimento
Loci de obesidade e % gordura corporal
• GWAS – Utiliza IMC como índice de adiposidade;
• GIANT – Meta-análise com 123,865 indivíduos;
• Ambos apontaram 32 loci relacionados com IMC e são
correlacionados com % gordura corporal;
• 17 com correlação significativa;
• IMC x % gordura
3 loci:
circunferência
de cintura
GWAS
recentes
5 loci: obesidade
extrema
14 loci:
cintura/quadril
Associação
significativa com
% gordura
corporal
(p=0,008)
Não associado
ao % gordura
Discussão
• 3 loci encontrados: IRS1, SPRY2 e FTO.
• FTO: gene adipogênico.
• IRS1 e SPRY2: Não identificado em estudos anteriores;
IRS1
% gordura
Homens
Visceral
Perfil metabólico
debilitado
IRS1 – Resistência a
insulina
SPRY2
Europeus
Diferenciação celular
Obrigada!!!