ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
NAFLD
“ A disease of our generation “. Elisabetta Bugianesi, 2005
Luis Tomé, Dezembro de 2011
1
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
1. PREVALÊNCIA
2. HISTOLOGIA
3. FISIOPATOLOGIA
4. FACTORES DE RISCO
5. DIAGNÓSTICO
6. TRATAMENTO
2
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS, 1991 - 1992
DD
PREVALÊNCIA, INCIDÊNCIA E HISTÓRIA NATURAL
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS
INDIVIDUOS ENTRE 12 E 65 ANOS
CAMPOGALIANO E CORMONS
Bedogni, G.; Miglioloi, L. et al
Prevalence of and risk factors for NAFLD.
The Dyonisius nutrition and liver study
Hepatology.2005.42.44-52
3
FIGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO
POSITIVIDADE EM ECOGRAFIA
NEGATIVIDADE PARA VHB E VHC
MENOS DE 20 G DE ÁLCOOL POR DIA.
Bedogni, 2005
4
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS. 2002 E 2003, CAMPOGALIANO
DADOS COMPLETOS
598
135 casos NAFLD ( 22.5%)
Bedogni, 2005
5
DALLAS HEART STUDY. 2349 CASOS
CONTEÚDO HEPÁTICO EM TG POR ESPECTROSCOPIA RM
Esteatose = conteúdo TG > 5.5%
ESTEATOSE EM 708 INDIVIDUOS ( 31%)
Browning, J.; Szczepaniak, L. Et al
Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States.
Hepatology.2004.40.1387-95
6
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
Causa mais importante para alteração provas hepaticas Ocidente.
Um em cada 3 americanos adultos
Um em cada 4 a 5 italianos adultos
SERÃO ESTES ESTUDOS FIDEDIGNOS ?
7
OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS
Utentes de um Hospital Militar
Submetidos a screening para CCR
Williams, C.; Stengel, J. et al
Prevalence on non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic
steatohepatitis among a largely middle aged population using ultrasound
and liver biopsy. A prospective study
Gastroenterology.2011.140.124-31
8
OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS
Excluídos
História de hepatopatia prévia
Infecções pelo HIV
Medicações (corticoides, tamoxifen)
Consumo ≥ 20 g de álcool por dia.
Williams, 2011
9
400 DOENTES INCLUIDOS
Ecografia
328
Suspeita de NAFLD
156
BH Recusaram 22
BIOPSIA HEPÁTICA EM 134
SEM EVIDÊNCIA DE NAFLD
5
ESTEATOSE
89
ESTEATOHEPATITE
40
Williams, 2011
129
10
400 DOENTES INCLUIDOS. ECOGRAFIA
ESTEATOSE
89
27.1%
ESTEATOHEPATITE
40
12.2%
328
39.3% desta população não seleccionada NAFLD
Williams, 2011
11
“ A disease of our generation “. Elisabetta Bugianesi, 2005
PONTO 2. HISTOLOGIA
12
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
ESTEATOSE HEPÁTICA
ESTEATOHEPATITE.
NASH
CIRROSE
Existe sobreposição entre estes três padrões.
13
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
ESTEATOSE HEPÁTICA
MACROVESICULAR
NÚCLEOS DESLOCADOS À PERIFERIA
NÚCLEOS VACUOLIZADOS
14
15
ESTEATOSE, 100X
16
ESTEATOSE, 200X
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
ESTEATOHEPATITE
ALÉM DA ESTEATOSE, SINAIS DE SOFRIMENTO HEPATOCELULAR
BALONIZAÇÃO PERTO DAS CÉLULAS ESTEATÓSICAS
17
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
ESTEATOHEPATITE
Além da esteatose e da necrose
FIBROSE PERISINUSOIDAL OU PERICELULAR
18
19
ESTEATOHEPATITE
A DISTINÇÃO ESTEATOSE E ESTEATOHEPATITE APENAS PELA HISTOLOGIA
Critério fundamental: balonização
20
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
Esteatose ( 0 a 3 )
Inflamação lobular ( 0 a 3 )
Balonização ( 0 a 2 )
Kleiner, D.; Brunt, E. Et al
Design and validation of a histologic scoring system
for non alcoholic fatty liver disease
Hepatology.2005.41.1313-21
21
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
Esteatose macrovesicular
< 5%
0
5 a 33%
1
33 a 66%
2
> 66%
3
Kleiner, 2005
22
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
inflamação lobular ( 0 a 3 )
Nenhum foco
0
< 2 focos.campo
1
2 a 4 focos.campo
2
> 4 focos. campo
3
Kleiner, 2005
23
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
Balonização ( 0 a 2 )
Ausência de balonização
0
Algumas células balonizadas
1
Muitas células balonizadas
2
Kleiner, 2005
24
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
ESTEATOSE
0a2
INDEFINIDO
3e4
ESTEATOHEPATITE
≥ 5
Kleiner, 2005
25
NUM FÍGADO ESTEATÓSICO NÃO SE PODE DISTINGUIR
A ETIOLOGIA ALCOÓLICA DA ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
COM BASE NOS ASPECTOS HISTOLÓGICOS.
26
PONTO 3. FISIOPATOLOGIA
Marchesisini, G.; Brizi, m. et al
Association of non alcoholic fatty liver disease with insulin resistance
Am.J.Med.1999.107.450-55
Resposta inadequada aos efeitos fisiológicos desta hormona
27
TUDO RESULTA DA RESISTÊNCIA À INSULINA
Esta resistência de onde vem ?
TECIDO ADIPOSO NÃO EXPANDE O SUFICIENTE
TECIDO ADIPOSO NÃO ACOMODA EXCESSO DE CALORIAS
EXCESSO DE LIBERTAÇÃO DE ÁCIDOS GORDOS
ÁCIDOS GORDOS EXCESSO RESISTÊNCIA INSULINA
28
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
Esteatose hepática e resistência à insulina
TECIDO ADIPOSO LIBERTA ÁCIDOS GORDOS
CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE FFA. UPTAKE HEPÁTICO +++
OXIDADOS, INTEGRADOS EM TG OU EXPORTADOS
EXCESSO DE INSULINA INIBE A OXIDAÇÃO
29
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
ACUMULAÇÃO HEPÁTICA DE TG NÃO É TÓXICA
ANTES IMPEDE OS EFEITOS DOS ÁCIDOS GORDOS LIVRES
Yamaguchi, K.; Yang, L. et al
Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates
liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis
Hepatology.2007.45.1366-74
30
ESTEATOSE PARA ESTEATOHEPATITE
SECOND HIT ?
Day, C.; James, O.
Steatohepatitis. A tale of two hits
Gastroenterology.1998.114.842-5
31
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
CAPACIDADE DE SÍNTESE HEPÁTICA DOS TG
INSUFICIENTE PARA EVITAR EFEITOS NEFASTOS DOS FFAs.
NASH MAIS COMUM EM GRAUS MAIS AVANÇADOS DE ESTEATOSE.
32
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
PONTO 4. HISTÓRIA NATURAL
33
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
BH. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE NAFLD DE 79 A 87
132 CASOS
Matteoni, C.; Younossi, Z. et al
NAFLD: A septrum of clinical and pathological severity
Gastroenterology.1999.116.1413
34
BH AGREGADAS EM 4 GRUPOS
TIPO 1, ESTEATOSE ISOLADA
49 doentes
TIPO 2, ESTEATOSE E INFLAMAÇÃO LOBULAR
10 doentes
TIPO 3, ESTEATOSE E BALONIZAÇÃO
19 doentes
TIPO 4, ESTEATOSE, BALONIZAÇÃO E FIBROSE.
54 doentes
Matteoni, 1999
35
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
TIPO 1
49 doentes
2
4%
TIPO 2
10 doentes
0
0
TIPO 3
19 doentes
4
21%
TIPO 4
54 doentes
14
26%
Matteoni, 1999
36
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
TIPO 1
49 DOENTES
2
4%
TIPO 2-4
83 DOENTES
18
22%
Apenas esteatose vs mais que esteatose
Matteoni, 1999
37
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
TIPO 1-2
59 DOENTES
2
3.4%
TIPO 3-4
73 DOENTES
18
24.7%
COM BALONIZAÇÃO VS NA SUA AUSÊNCIA
Matteoni, 1999
38
CIRROSE CRIPTOGÉNICA EVOLUÇÃO DA NAFLD
PREVALÊNCIA DE DIABETES E DE OBESIDADE
SEMELHANTE AO QUE SE OBSERVA EM NASH
E MUITO DIFERENTE DO QUE SE OBSERVA
NAS CIRROSE VIRUSAIS OU AIs.
NAS BIÓPSIAS NÃO EXISTE ESTEATOSE NEM INFLAMAÇÃO
39
CARCINOMA HEPATOCELULAR E CIRROSE CRIPTOGÉNICA
CERCA DE 7% DOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES SURGEM
NO CONTEXTO DE UMA CIRROSE CRIPTOGÉNICA
Hashizume, H.; Sato, K. et al
Primary liver cancers with non alcoholic steatohepatitis
Eur.J.Gastro.Hepatol.2007.19.827-34
40
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
PONTO 5. FACTORES DE RISCO
Bedogni, G.; Miglioloi, L. et al
Prevalence of and risk factors for NAFLD.
The Dyonisius nutrition and liver study
Hepatology.2005.42.44-52
41
ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO
135 casos NAFLD
Factores de risco para NAFLD em multivariadas
OBESIDADE
HIPERGLICEMIA
HIPERTRIGLICERDÉMIA
HTA SISTÓLICA
Bedogni, 2005
42
OBESIDADE
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA
BMI SUPERIOR A 40
BMI SUPERIOR A 35 SE CO-MORBILIDADES
Machado, M.; Marques-Vidal, P.; Cortez-Pinto, H.
Hepatic histology in obese patients undergoing bariatic surgery
J.Hepatol.2006.45.600-6
43
OBESIDADE
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA
ESTEATOSE
91% ( DE 85 A 98%)
ESTEATOHEPATITE
37% ( DE 24 A 98%)
excluindo casos com hepatopatias de outras origens
Machado, 2006
44
OBESIDADE
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
BMI ≥ 35
NÃO EXISTE RELAÇÃO ENTRE O PESO DO CORPO E A NASH
Machado, 2006
45
HIPERGLICEMIA
3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005
NAFLD EM 69.5%
Targher, G.; Tessari, R. et al
Prevalence of NAFLD and its association with cardiovascular
disease among type 2 diabetic patients
Diabetes Care.2007.30.1212-8
46
3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005
A PREVALÊNCIA NAFLD AUMENTA COM A IDADE
40 a 59 anos
65.4%
mais de 60 anos
74.6%
Targher, 2007
47
HIPERGLICEMIA
ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO
135 casos NAFLD
Factores de risco para NAFLD em multivariadas
OBESIDADE
HIPERGLICEMIA
HIPERTRIGLICERDÉMIA
HTA SISTÓLICA.
Bedogni, 2005
48
SINDROMA METABÓLICO
pelo menos 3 das cinco características
OBESIDADE VISCERAL (CINTA > 102 H; > 88 CM M);
GLICOSE ≥ 100 MG%
TRIGLICERÍDEOS ≥ 150 MG%
COLESTEROL HDL < 40 MG% H E DE 50 MG% M
TA ≥ 130/85 MM DE HG
Adult Treatment Panel III, 2001
49
SINDROMA METABÓLICO ??
Cortez-Pinto, H.; Camilo, M. et al
Non alcoholic fatty liver disease: another feature of the metabolic syndrome ?
Clin. Nutri.1999.18.353-8
Marchesisini, G.; Brizi, M. et al
Non alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome
Diabetes.2001.50.1844-50
50
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
PONTO 6. DIAGNÓSTICO
51
ESTEATOSES MACROVESICULARES
Apresentação: provas hepáticas alteradas
Investigações de outros problemas, Health screening
Teli, M.; James, O. et al
The natural history of non alcholic fatty liver: a follow up study
Hepatology.1995.22.1714-9
52
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. ALT
Masc
Fem
Doentes
21
19
Número conhec
21
19
7
8
Valor mais elevado
107
131
Valor normal
45
35
Num com alterações
Teli, 1995
53
BHs ENTRE 1996 E 2002
386 CASOS DE ESTEATOSE OU ESTEATOHEPATITE
ALT ELEVADA
HIST IDENTIFICADOS
51 casos (13.2% )
Mofrad,P.; Contos, M. et al
Clinical and histological spectrum of NAFLD associated
with normal ALT levels
Hepatology.2003.37.1286
54
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. GGT
Masc
Fem
Doentes
21
19
Número conhec
18
12
8
6
Valor mais elevado
304
107
Valor normal
70
40
Num com alterações
Teli, 1995
55
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. FA
Masc
Fem
Doentes
21
19
Número conhec
17
17
8
15
Valor mais elevado
228
308
Valor normal
115
95
Num com alterações
Teli, 1995
56
PERGUNTA-SE COMO PODEMOS IDENTIFICAR ESTES DOENTES
SE NÃO EXISTEM SINTOMAS
SE NÃO EXISTEM SINAIS
NEM VALORES ALTERADOS DE ALT ?
57
ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD
CONTRASTE HEPATORENAL
PRESENÇA DE ECOS BRILHANTES
ESBATIMENTO DOS VASOS ( LIMITES )
ATENUAÇÃO NA PROFUNDIDADE ( DIAFRAGMA )
Dasarathy, S.; Dasarathy, J. Et al
Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis.
J.Hepatol.2009.51.1061-7
58
ESTEATOSE MACROVESICULAR ≥ 20% NA HISTOLGIA
Sensibil
Especifi
CONTRASTE HEPATORENAL
96.4%
97.8%
ECOS BRILHANTES
96.4%
97.8%
ESBATIMENTO DAS SHS
92.6
95.6%
ESBATIMENTO DIAFRAGMA
39.3
93.3%
Dasarathy, 2009
59
ESTEATOSE MACROVESICULAR NA HISTOLGIA
A ECOGRAFIA NÃO CONSEGUE TER UMA ACUIDADE DIAGNÓSTICA
ACEITÁVEL SE A QUANTIDADE DE GORDURA PRESENTE FOR
INFERIOR A 20%
Dasarathy, 2009
60
ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD
AS ALTERAÇÕES ECOGRÁFICAS NÃO CONSEGUEM DISTINGUIR
A ESTEATOSE SIMPLES DA ESTEATOHEPATITE.
Dasarathy, 2009
61
COMO SE IDENTIFICA A ESTEATOSE ?
+ 0.953 log TG
FLI = { eA / (1 + eA)} * 100
+ 0.139 log BMI
Calcule A
+ 0.718 log GGT
+ 0.053 P abdominal
– 15.745
< 30 exclui esteatose
> 60 afirma esteatose
Bedogni, G.; Bellentani, S. Et al
The fatty liver índex. A simple and accurator predictor of hepatic
steatosis in the general population
BMC.Gastro.2006.6.33
62
COMO SE IDENTIFICA A FIBROSE ?
Angulo,P.; Hui, J. et al
The NAFLD fibrosis score: a non invasive system
that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD
Hepatology.2007.45.846-54
63
FÓRMULA PARA DISTINGUIR ESTÁDIOS 1 E 2 de 3 E 4
+ 0.037 x idade em anos
– 0.013 x plaquetas (x 109/L)
+ 0.094 x BMI em kg.m2
– 1.675.
+ 1.13 (se glic > 110 ou diab)
+ 0.99 x AST/ALT
> + 0.676
estádios 1 e 2
< – 1.455
estádios 3 e 4
+ 0.66 x albumina (g.dl)
Angulo, 2007
64
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
PONTO 7. TRATAMENTO
1. MUDANÇAS ESTILO DE VIDA
2. ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
3. GLITAZONAS
4. VITAMINA E
65
EXERCÍCIO FÍSICO COMPONENTE MAJOR DO TRATAMENTO
ASSOCIAÇÃO COM OBESIDADE E A RESISTÊNCIA À INSULINA
Kistler, K.; Brunt, E. et al
Physical activity recommendations, exercise intensity
and histologic severity of NAFLD
Am.J.gastro.2011.106.460-8
66
DOENTES NUM PROGRAMA DE VIGILÂNCIA CARDIOVASCULAR
ACTIVIDADE
Inacti
Moderada
Numero doentes
438
162
213
Sem esteatohepatite
19%
16%
28%
Boderline
17%
29%
18%
Com esteatohepatite
63 %
56%
54%
Kistler, 2011
Vigorosa
67
ASSOCIAÇÃO SIGNIFICATIVA ENTRE NÍVEIS CRESCENTES
DE ACTIVIDADE FÍSICA E UMA PROBABILIDADE DIMINUÍDA
DE SE ALBERGAR ESTEATOHEPATITE.
Kistler, 2011
68
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
166 DOENTES ( 86 + 80)
13 A 15 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS
NENHUMA DIFERENÇA ALT
NENHUMA DIFERENÇA INFLAMAÇÃO OU NA FIBROSE
Lindor, K.; Kowddley, K. et al
Ursodeoxycholic acid for the treatment of non alcoholic steatohepatitis
Hepatology.2004.39.770-8
69
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
185 DOENTES ( 91 + 94 )
23 A 28 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS
NENHUMA DIFERENÇA ALT
NENHUMA DIFERENÇA SCORE ACTIVIDADE
Leischner, U.; Lindenthal, B. et al
High dose ursodeoxycholic acid therapy for the treatment of non alcoholic
steatohepatitis. A double blind, randomized, placebo controlled trial
Hepatology.2010.52.472-9
70
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
HAEDRICH, M.; DUFOUR, J.
UDCA FOR NASH. END OF THE STORY ?
J.HEPATOL.2011.54.856-8
71
GLITAZONAS
RESISTÊNCIA INSULINA TECIDO ADIPOSO
LIBERTAÇÃO DESCONTROLADA DE ÁCIDOS GORDOS
GRANDE AFLUXO AO FÍGADO: ESTEATOSE
CERTOS ÁCIDOS GORDOS TÓXICOS: ESTEATOHEPATITE
CORRIGEM A RESISTÊNCIA À INSULINA
72
GLITAZONAS NO TRATAMENTO DE NASH
DIMINUEM A ESTEATOSE HEPÁTICA
EFEITO DUVIDOSO SOBRE A INFLAMAÇÃO
PIOGLITAZONA DIMINUI A BALONIZAÇÃO
SEM EFEITO SOBRE A FIBROSE
Será útil diminuir a esteatose hepática ?
73
EFEITOS SECUNDÁRIOS DAS GLITAZONAS
ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA
ROSIGLITAZONA. RISCO DE ENFARTE DO MIOCÁRDIO
AMBAS. AUMENTO DE PESO
AMBAS. RISCO DE FRACTURAS
Pais, R.; Moraru, I.; Ratziu, V.
Glitazones for human nonalcoholic steatohepatitis
Ther.Adva.Gastro.2011.4.325-34
74
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE
MELHORIA HISTOLÓGICA. 96 SEMANAS
VITAMINA E 800 UI POR DIA + P
84
43% *****
PIOGLITAZONA 30 MG POR DIA + P
83
34%
PLACEBO + PLACEBO
80
19% *****
****. Diferença significativa
Sanyal, A.; Chalasani, N. Et al
Pioglitazone, vitamine E or placebo for non alcoholic steatohepatitis
N.Eng.J.Med.2010.362.1675-85
75
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE
ESTEATOSE
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
INFLAMAÇÃO LOBULAR
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
NAS
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
FIBROSE
NENHUMA DROGA REDUZIA
Sanyal, 2010
76
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE
MILLER, B.; PASTOR-BARRIUSO, R. ET AL
META-ANALYSIS: HIGH DOSE VITAMIN E SUPPLEMETATION
MAY INCREASE ALL CAUSE MORTALITY
ANN.INT.MED.2005.142.37-46
77
FREQUENTE
INSIDIOSA
DIFICIL DE DIAGNOSTICAR
SEM TRATAMENTO
78