Padrões de Herança Monogênica
e Não-tradicional
PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICA ou MENDELIANA
Carolina F. Moura de Souza
Serviço de Genética Médica - HCP
Departamento de Genética-UFRGS
Distrofia muscular Duchenne
Estenose Hipertrófica Piloro
Diabetes Tuberculose
Genético
Ambiental
Espinha bífida
Fenilcetonúria
Escorbuto
Raras
Comuns
Unifatoriais
Multifatoriais
Risco recorrência mais alto
Risco recorrência mais baixo
Alguns conceitos:
• Lócus: posição do gene em um cromossomo
• Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus
• Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um
lócus isolado
• Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível
bioquímico ou morfológico
• Homozigoto: alelos idênticos
• Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto –
presença de 2 alelos mutantes diferentes
Tipos de Herança
• Autossômica Recessiva
• Autossômica Dominante
• Ligada ao Sexo (cromossomo X):
recessiva, dominante
Herança AR
A?
Aa
Aa
A?
Aa
Aa
aa
aa
Aa
• afeta homens e mulheres em igual proporção;
•afeta apenas uma geração de uma irmandade;
•herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais)
•consangüinidade é freqüente;
•risco de recorrência é de 25%
Fenilcetonúria
Fibrose cística
•homens e mulheres afetados em
igual proporção e com a mesma
probabilidade de transmitir o
Herança AD
fenótipo aos seus descendentes;
• transmissão vertical- risco 50%
• todas as formas de transmissão
são observadas
Aa
•penetrância/expressividade/mutação
nova/mosaicismo germinal
aa
•AA mais grave que Aa?
Aa
Aa
Aa
Neurofibromatose
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Hipercolesterolemia
familiar
Acondroplasia
Polidactilia MsIs
Polidactilia MsIs e MsSs
Normal
• Retinoblastoma: AD, penetrância 90%
• Qual é o risco de um indivíduo afetado ter
um filho com retinoblastoma (cônjuge não é
afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20 =
0,45 = 0,45 x 100 = 45%
Herança recessiva ligada ao X
•afeta homens predominantemente;
•transmissão através de portadora para
seus filhos homens;
XHXh
XHY
X hY
X hY
•homens afetados não transmitem a
doença para seus filhos do sexo
masculino;
•hemizigotos.
XHXh
XHXh
XHY
XHY
•O gene jamais se transmite de
homens para homens
Hemofilia clássica
Daltonismo
X hY
XHY
Distrofia muscular de Duschene
• Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é
inativado!!!
• A região pseudo-autossômica do
cromossomo X nunca é inativada.
Herança dominante ligada ao X
XRXr
XrY
-homens e mulheres afetados;
-mulheres afetadas mais
freqüentemente;
-mulheres mais levemente afetadas;
XRY
XRXr
XRXr
XrY
XRY
-homens transmitem a doença apenas
para suas filhas mulheres- homens
afetados não tem nenhum filho
afetado e nenhuma filha normal
XRY
Raquitismo hipofosfatêmico
Deficiência de OTC
XrY
XRY
Fenótipo mais grave
Normal
Síndrome de Rett
Fenótipo mais leve
Lei de Hardy-Weinberg
• p2 + 2pq + q2 = 1
Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do
alelo q será 0,9
A freqüência de homozigotos pp será 0,81
A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1
x 0,9 = 0,18
A freqüência de homozigotos qq será 0,01
PADRÕES DE HERANÇA
NÃO-TRADICIONAL
Carolina F. Moura de Souza
Serviço de Genética Médica - HCP
Departamento de Genética-UFRGS
Características não
mendelianas
• Imprinting genômico
• Repetição de expansões
• DNA mitocondrial
 há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança
tradicionais – monogênicas.
Postulados que apresentam exceções
1. Os alelos mutantes são transmitidos dos
pais para a prole de modo inalterado
EXCEÇÃO: doenças de expansões de
nucleotídeos.
2. Os alelos de um dado gene de ambos os
pais são expressos na prole de modo igual
EXCEÇÃO: doenças com imprinting
genômico.
3. A herança mendeliana clássica mostra
padrões
de
herança
nuclear
cujos
heredogramas
seguem
padrões
bem
estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com
mutação no DNA mitocondrial.
Doenças com Expansões de
Nucleotídeos
Doenças com Expansões de Nucleotídeos
Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):
 ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons)
considerados como polimorfismos na população
 transmissão estável para a prole
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1
2
3
4
5
6 ...... 34 normal
 Pré-mutações e mutações:
 os valores que ultrapassam a variação normal são divididos
em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações
são instáveis.
Pré-mutação:
 expansões acima da variação normal, mas que são associadas
com um fenótipo normal (geralmente)
 instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma
mutação completa na prole.
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1
2
3
4
5
6 ...... 36 pré-mutação
(fenótipo normal)
expansão
Transmissão para a prole
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1
2
3
4
5
6 ......
80 mutação(fenótipo alterado)
 Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de
trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo
aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.
 Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer
expansão na próxima geração.
 Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da
doença e idade de início dos sintomas.
 Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite.
Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.
 Fenômeno de antecipação:
 Aumento na gravidade das características clínicas e
diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o
gene é passado de geração a geração.
 é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho
através de gerações sucessivas.
 como o tamanho da expansão se correlaciona com a
gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto
um aumento na severidade e início mais precoce dos
sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.
 Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença:
incertos.
Ex1. X frágil (mutação completa metilação de
ilha CpG, provável promotor do gene FMR1
silenciamento do gene)
Ex2. Doenças específicas neuronais repetições
CAG poliglutaminas
Doença de Huntington - clínica
Perda progressiva do controle motor (coréia)
Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos)
 Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos
História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração
 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio.
 Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia,
antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).
Doença de Huntington - Genética
Herança: AD
Epidemiologia:
Localização:
4p16.3

cromossomo 4
1:20.000 caucasianos
idade de início:30-50 anos (2-80)

Taxa de mutação:1:106/lócus/geração
 Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35)
 Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de 3640 têm penetrância reduzida)
Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos
têm expansões maiores transmitidas pelo pai.
Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a
um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL
PRECOCE.
Distrofia Miotônica
Herança: AD
Epidemiologia: 1:8.000
é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos
Quadro clínico:
Distrofia muscular
Miotonia
Arritmias cardíacas
Catarata
Atrofia testicular
 Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG
Pré-mutação:35-49 cópias CTG
 Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG
Localização: cromossomo 19 (19q13.3)
Proteína quinase
Síndrome do X-Frágil
Herança: AD
Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres
é a causa herdada isolada mais comum de RM
40% de todos os casos de RM.
Quadro clínico:  face longa
 orelhas proeminentes
 mandíbulas proeminentes
 hipermobilidade articular
macroorquidismo
 pés chatos
  retardo mental
NORMAL: 5-44 cópias.
HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO):
cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis.
45-200
SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias
Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansão
desta PRÉ MUTAÇÃO.

Tende a expandir-se com o passar das gerações
 A expressão deste gene é mais alta no cérebro:
 Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas
células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido ao
excesso de CGG  estas repetições estão com alto grau de
metilação  grande influência sobre a transcrição.
Heredograma na Síndrome do X frágil
50-55 repetições CGG
60-70
Cruzcredo!!!
70-90 >200 70-90 >200
70-90
>90
>200 >200
>200
Diagnóstico por ANÁLISE DNA
Examples given are:
Male, normal: 29 repeats
Female, normal: 30 and 28 repeats
Female, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele)
Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele)
Male, premutation: 76 repeats
Male, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blot
analysis.
Doenças do Imprinting
Genômico
Doenças do Imprinting Genômico
Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo
é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai.
Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb
Deleção no
cromossomo
Herdado do pai:
S. Prader-Willi
Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés
pequenos, hiperfagia e obesidade,
retardo mental brando a moderado,
hipogonadismo,transtorno obscessivocompulsivo.
1:15.000
70% deleção
Herdado da mãe:
S. Angelman
RM grave, convulsões e ataxia,
desordens de sono,
hiperatividade, falhas de
linguagem, disposição feliz e risos
paroxísticos
1:15.000
70% deleção
Xiiiii...agora que eu não
entendo mais nada!!!
Explicação para estas diferenças
Fiquei na mesma!
Imprinting genômico
Metilação
Ativação preferencial de genes dependendo do genitor:
alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai
outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe
Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN que
codifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro  GENE
ATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI
Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de
proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O
seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A)  GENE
SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE  Portanto...
Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste
gene  AS.
DELEÇÃO:
Paterno (cels germinais)
S. PW (ativo)
S A (inativo)
materno (cels germinais)
S. PW (inativo)
S A (ativo)
DELEÇÃO
C 15
C15
S. de Prader Willi
DISSOMIA UNIPARENTAL:
S. PW (ativo)
S A (inativo)
S. PW (ativo)
S A (inativo)
S. PW (inativo)
S A (ativo)
Os dois cromossomos são
paternos  Síndrome de
Angelmann
A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e está
relacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocando
uma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexo
masculino e feminino.
Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi:
% dos
pacientes
Mecanismo genético
Teste para o
diagnóstico
Risco de
recorrência
70%
Deleção na região do gene
DNA ou FISH
< 1%
25%
Dissomia uniparental
DNA
< 1%
<5%
Defeito na região do imprintig
DNA
> 50%
<1%
Translocação balanceada envolvendo a cariótipo
região 15q11-q13
< 1%
Herança Mitocondrial
 Organela com dupla membrana responsável
pela energia celular;
 Possui o seu próprio DNA
mtDNA
 A energia celular é gerada pelo processo de
fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no
espaço inter membrana da mitocôndria.
Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica
Sistema Nervoso Central
Encefalopatia, convulsão,
demência, psicose,
depressão, ataxia,
enxaquca.
Coração
Cardiopatia hipertrófica ou
dilatada, bloqueio de
condução cardíaco
Endócriono
DM,
hipoparatieroidsmo,
hipotireoidismo,
falência gonadal
Renal
Disfunçao tubular renal,
Fanconi-debre renal
Olhos
Oftalmoplegia, ptose,
catarata, retinopatia
pigmentar, atrofia óptica
Ouvido
Surdez NSS bilateral
Gastro Intestinal
Disfagia, Pesudo –
obstrução, constipação,
falência hepática.
Sistema Nervoso Periférico
Miopatia, neuropatia
sensorial
MAIS: Baixa estatura,
fadiga, intolerância aos
exercícios.
çld
E o mtDNA ?
• É uma pequena molécula circular, de cadeia
dupla;
• seqüência determinada em 1981;
• 16.569 pares de bases;
• compacto, sem introns;
• dependente de enzimas codificadas pelo
núcleo para a replicação, transcrição,
reparo e outras atividades.
mtDNA
• contém 37 genes:
– 2 RNAs
ribossômicos
– 22 RNA
transportadores
– 13 RNA
mensageiros= 13
proteínas da CRM
16 569 pb
mtDNA
• Código universal distinto:
– AUA (isoleu) e AUG  metionina
– UGA (parada) e UGG (arginina) 
triptofano
– AGA e AGG (arginina)  parada
• Poliplasmia:
– 1 célula possui várias mitocôndrias e cada
mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA
HERANÇA MITOCONDRIAL
• Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o
mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe.
• Segregação mitotica: devido à poliploidia
mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA
pelas células filhas ocorre durante a mitose.
HERANÇA MITOCONDRIAL
• Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da
proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e
mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado.
• Heteroplasmia: cada célula humana contém 100
mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de
mtDNA  com a alta taxa de divisões e mutações
dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula
moléculas normais e mutadas.
A herança
materna:
Cada célula humana
contém 100
mitocôndrias e cada
uma contém 2 a 10
cópias de mtDNA
CÉLULA PROGENITORA
n N
N
Proliferação mtDNA e
Citocinese
Segregação Randomizada
90%
70%
50%
30%
10%
Limiar para a
expressão fenotípica
FENÓTIPO
FENÓTIPO
Herança mitocondrial