Internato de Ginecologia
Wesley Küster
10º Período

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O câncer de mama é a neoplasia mais comum
entre as mulheres.
O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC)
Representa 15% a 20% das neoplasias de
mama.
Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

Carcinoma “in situ”:
◦ Ductal
◦ Lobular

Carcinoma Infiltrante:
◦
◦
◦
◦
◦
Ductal
Lobular
Mucinoso
Inflamatório
...
Célula Mioepitelial
Célula Luminal
Estroma Intralobular
Lóbulo / Ducto Mamário
Membrana Basal
Estroma Intralobular
Designer: Wesley Küster
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luminal A: expressão de RE, RP e Ki-67 =14%; HER2 negativo
luminal B: RE e/ou RP positivo (s); Ki-67 > 14%;
HER-2 negativo
HER-2: RE e/ou RP negativo; HER-2 positivo
Basal-símile: RE, RP e HER-2 negativos; EGFR e/ou
citoqueratina 5 positivo.
Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes.
Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4):258-264.
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
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Ausência de receptor de estrogênio
Ausência de receptor de progesterona
Ausência de receptor de HER-2 (Receptor semelhante
ao fator de crescimento de epidérmico)
Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.
Distribuição histológica do câncer de mama
triplo-negativo
CDI
Ducto lobular
Apócrino
Metaplástico
Lobular
Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas;
Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65.

BRCA 1 e 2
◦ Supressores Tumorais
 Codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA
◦ Mutação envolvida no tumores de mama
hereditários (90%)
◦ 90% dos pacientes com essa mutação são
fenotipicamente triplo-negativo
Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer?
Plummer R. Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218.
Receptores
Triplo Negativo
Basal Simile
BRCA 1 Mutado
Estrogênio
-
Geral –
Geral -
Progesterona
-
-
Geral –
HER-2
-
Geral -
Geral -
EGFR
Freqüente +
Geral +
Geral +
CK5 ou CK17
Freqüente +
+
Geral +
Ciclina E
Freqüente +
Geral +
Geral +
Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.
Schematic illustration of overlap among triple negative breast cancer (TNBC), basal-like,
and BRCA1-related tumors
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15% a 20 % dos tumores de mama
Mulheres jovens, habitualmente antes da
menopausa.
Ascendência africana
Ascendência hispânica ( EUA)
Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.
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Fatores de Risco:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Menarca precoce
Primeira gravidez precoce
Aumento da paridade
Diminuição do aleitamento materno
IMC elevado
Baixo nível socioeconômico
Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options;
Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011:696208.
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

O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC)
têm o pior prognóstico.
É o mais agressivo das neoplasias de mama,
observando alta tendência a disseminação
precoce
Há rompimento da correlação seqüencial
Tamanho do tumor  comprometimento linfonodal  metástases sistêmicas
Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer;
Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb ;137(7):333-6.



Maior recorrência de recidiva nos três
primeiros anos e morte nos cinco primeiros
anos.
Recidivas além dos cinco anos são menos
comuns
Recidiva a distância ocorre em 33,9%
Triple negative breast cancer: unmet medical needs.
Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;125(3):627-36.
Fator Tempo
Triplo
Negativo
Outros CA’s
Mama
Médio até a Morte
4,2 anos
6 anos
Morte relacionado a neoplasia após o
diagnóstico
10 anos
18 anos
Médio para recidiva a distância
2,6 anos
5 anos
Máximo para recidiva
8 anos
17 anos
Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence.
Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34.
Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival.
Hudis C A , Gianni L The Oncologist 2011;16:1-11
©2011 by AlphaMed Press

Mamografia:

USG:

TC:

TNBCs são menos prováveis de ser detectado por qualquer
exame de imagem (36% vs 18,6%)

Maior chances de se apresentar entre mamografias regulares
◦ Presença de lesão em massa, com bordas lisas
◦ Geralmente sem presença de calcificações
◦ Geralmente sem presença de margens espiculadas
◦ Ausência de halo ecogênico
◦ Maior captação de contraste
Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women.
Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.



Define prognóstico dos pacientes com TNBCs
Pacientes com TNBC geralmente desenvolvem
metástases viscerais
Sobrevida média de 13 meses após
diagnóstico metastático
Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48
Triple-negative
cancer
Non-triple-negative
cancer
Brain 30%
10%
Lung 40%
20%
Liver 20%
30%
Bones 10%
40%
Figure 2. Sites of First Distant Recurrence in Cases of Metastatic TripleNegative Breast Cancer as Compared with Non–Triple-Negative Breast
Cancer.
Current Concept: TripleNegative Breast Cancer;
Foulkes W, Smith I, Reis J;
New England J Medicine. 2010
Nov ; 363:1938-48.

Metástases Cerebrais
◦ Fatores de Risco:
 Mulheres Jovens
 Receptores hormonais negativos
◦
◦
◦
◦
Aproximadamente 30%
Ocorrência relativamente precoce
Sobrevida média após diagnostico é de 3 meses
Responsável por 24% das recidivas
Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases;
Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7

Cirúrgico, Radioterapia e Quimioterapia

Base do tratamento é a Poliquimioterapia

TNBC’s apresentam melhor resposta a
quimioterapia

Não responsivo a hormonioterapia ou inibidores
da HER-2 (Transtuzumab)

Maior taxa de resposta patológica completa (PCR)
neoadjuvante, tendo a PCR valor preditivo
Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone
receptor status and other factors;
Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44.
Medicações usadas habitualmente para tratar
o câncer de mama:
I.
CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5fluorouracil)
II.
CAF (ciclofosfamida, adriamicina e 5fluorouracil)
III. CEF (ciclofosfamida, epirrubicina e 5fluorouracil)

Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents.
Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Taxanos

Há aumento da PCR em alguns estudos de até 100%
com a adição de taxanos

Redução dos indíces de recorrência

Se houver alterações no BRCA-1, há diminuição da
resposta dpos TNBC’s aos Taxanos

Não há alterações na resposta quando há metastase
instalada
◦ Docetaxel e Paclitaxel
Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents.
Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Platinas
◦ Cisplatina e Carboplatina

Estudos demonstram que pode ser usado como
agente único na terapia neoadjuvante (PCR médio de
30%) Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients.
Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63


Tumores com Mutação no BRCA1 são mais sensíveis.
(PCR 70% como agente único neoadjuvante)
Ensaios clínicos em pacientes metastáticos tem
demonstrado superioridade das platinas aos
esquemas convencionais.
Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents.
Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Agentes antiangiogênicos
◦ Bevacizumab
◦ Portadores de TNBCs possuem maior expressão de
VEGF (Fator de crescimento endotelial vascular)
◦ Utilizado em associação a quimioterapia
neoadjuvante
◦ Estudos apontam maior PCR ( em média 15% )
quando a utilização do agente antiangiogênico.
Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials.
Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012:385978

Inibidores da PARP
(Proteína envolvida no reparo do DNA)
◦ Inipibaribe
◦ Atuante em tumores com mutação do gene BRCA 1
e2
◦ Impede reparo do DNA mutante  Aumento da
apoptose
◦ Potencializa os efeitos dos quimioterapicos.
◦ Aumento da taxa de sobrevida global
Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer;
O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.

Inibidores do EGFR
(Receptor do fator de crescimento epitelial)
◦ Cetuximab – Anticorpo Monoclonal
◦ Expressão de EGFR estão associados a menor
sobrevida
◦ 60% dos TNBCs possuem receptor
◦ Não há ação quando atuando sozinho
◦ Gefitinib com carboplatina e docetaxel
(Apresentam alta sinergia), com melhora da taxa
de resposta.
Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer.
Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7.

Constitui um importante desafio clínico

Falta consenso para tratamento desse
subgrupo de tumores

A identificação de outros biomarcadores é
necessário para prever a resposta aos
tratamentos específicos e melhorar ainda
mais as estratégias de tratamento, seja
através de novas opções de quimioterapicos
ou no futuro com terapias alvo.

O médico deve estar atento para a falta de
associação entre o tamanho do tumor e
positividade do linfonodo sentinela, com a
tendência a desenvolver metástases viscerais,
no início do curso da doença e altas taxas de
recorrência distal.
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Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ;
363:1938-48.
Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care
(Basel). 2011;6(4):258-264.
Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike
B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65.
Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R.
Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218.
Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract.
2011;2011:696208.
Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb
;137(7):333-6.
Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011
Feb;125(3):627-36.
Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna
WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34.
Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT,
Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.
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Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases; Dawood S, Broglio K,
Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7
Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status
and other factors;Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44.
Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.
Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent
R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63
Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast
Cancer. 2012;2012:385978
Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al.
N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.
Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J,
Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7.
Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. From Kim K, Lee E, Lee J et al.; Korea Breast Cancer Society.
Clinicopathologic signature of TNBC patients with good prognosis. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS) 2009; December 15