UNIVERSIDADE DE ÉVORA
Licenciatura em Biologia Humana
Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento
Ácido Retinóico
O embrião molda-se por dentro com
um derivado da vitamina A
Docente: Paulo de Oliveira
Discentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferrão (28600)
- 28 de Junho de 2012 -
Teratogenia
Princípios básicos da Teratogenia em Biologia do Desenvolvimento
• A exposição a agentes teratogénicos segue um curva toxicológica de doseresposta; Existe um limite até ao qual não se observam efeitos, mas
quando a dose o ultrapassa aumenta a severidade e frequência dos
efeitos.
• A intensidade de exposição e a fase de gestação são determinantes nos
efeitos produzidos.
• Nem mesmo o agente teratogénico mais potente consegue produzir todas
as malformações.
• Não é possível determinar o agente teratogénico apenas avaliando os
efeitos produzidos.
(THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)
Biossíntese do Ácido Retinóico
Vitamina A
(Retinol)
Ácido
Retinóico
Retinaldeído
Retinol
Desidrogenase
Retinaldeído
Desidrogenase
O Ácido Retinóico não tem efeitos teratogénicos em concentrações séricas fisiológicas.
(AZAMBUJA, 2009; CHAGAS, 2003)
Biossíntese do Ácido Retinóico
Disponibilidade
de
AR
é
regulada pela sua degradação.
Enzimas
CYP26
Agentes protetores à sinalização
por AR, obtido por silenciamento
de genes (ex: cyp26a1)
(AZAMBUJA, 2009)
Via de Sinalização do Ácido Retinóico
• Dois tipos de recetores nucleares:
* RAR (α, β e γ)
Fatores de transcrição:
* RXR (α, β e γ)
Reconhecem e ligam-se a sequências específicas
de DNA, ativando ou inibindo a transcrição de
genes-alvo (por exemplo a activação de genes
Hox).
Essas
sequências
designam-se
RARE
(Retinoic acid response elements) e encontram-se
na região promotora dos genes.
(BREMNER, 2008)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
• Proliferação celular, diferenciação e morfogénese.
• Níveis inadequados de AR(↓ ou ↑), pode resultar em embriopatia.
• A [AR] no embrião determina, parcialmente, a especificidade do
poder de regulação genética atribuído ao mesmo.
• Essencial em:
▫ Crescimento craniofacial
▫ Padronização do eixo antero-posterior do embrião
▫ Padronização proximo-distal de membros de embriões
(AZAMBUJA, 2003; THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Comparação de estádios embrionários por Carnegie (1979)
Importância de modelos animais, subjacente às
restrições éticas de estudos experimentais em
humanos.
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Ácido Retinóico e Código Hox
• GENES HOX: genes determinantes na construção do corpo que codificam fatores de
transcrição, agrupados em clusters. O gene que ocupa a primeira posição (3’- 5’) no
cluster é normalmente expresso numa posição mais anterior do corpo.
Colinearidade Temporal, ou seja, a ativação sequencial dos genes Hox
depende da sua posição no cluster. Existe uma correspondência entre a
posição cromossómica dos genes Hox e os seus respetivos domínios de
expressão ao longo do eixo antero-posterior. A regionalização é feita pela
transição sucessiva ao longo do mesmo e é influenciada pela concentração
de ácido retinóico nas células.
(NUNES, 2011)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Ácido Retinóico e Código Hox
(NUNES, 2011)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Ácido Retinóico e Código Hox
O AR altera, cronologicamente, a expressão dos genes Hox, relativamente à
posição no eixo antero-posterior.
Deslocações na expressão dos genes Hox ao longo do eixo
refletem-se na expansão ou contração de regiões
morfológicas.
(NUNES, 2010)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese
• O espessamento da mesoderme
paraxial
forma
colunas
longitudinais, que ao se dividirem
formam os sómites.
Agregados de células mesenquimais de
onde migram as células que dão origem
às vértebras, costelas e mioblastos.
(DESCHAMPS, 2009)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese
AR
“A identidade posicional dos sómites ao longo do eixo antero-posterior é
especificada pela expressão de genes Hox.”
(ALEXANDER, 2009; BAYHA, 2009)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese
A expressão de genes Hox na mesoderme pré-
somítica assegura a identidade dos sómites, ou
seja, os genes já têm indicação posicional quando
são formados na mesoderme pré-somítica. O AR
está envolvido na expressão de quase todos os
genes Hox da linha primitiva posterior.
(CLAGETT-DAME, 2011)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Identidade Rombomérica
• O gradiente de AR resulta da atuação de
enzimas de síntese (Raldh) e de enzimas de
degradação (Cyp26).
• As enzimas Cyp26 permitem a degradação de
AR em zonas mais anteriores, sendo a
concentração máxima de AR na região mais
caudal.
• Alguns genes Hox sofrem autorregulação.
• O ↑ AR promove uma expressão precoce dos
genes Hox (segundo o eixo A-P); alterações de
gradiente têm impacto no desenvolvimento
craniofacial.
(ALEXANDER, 2009)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Formação dos membros superiores
ZPA (Zone of Polarizing Activity)
Zona de células mesenquimais que
contêm
sinais
que
induzem
o
crescimento do membro no sentido
proximo-distal.
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Padronização do eixo proximo-distal dos membros superiores
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Controlo do eixo dos membros superiores
• O AR induz os marcadores membro-
proximais Meis1 e Meis2
• Na crista ectodérmica apical, a região
mais distal do membro (AER) é induzido
um FGF (factor de crescimento do
fibroblasto)
• O AR é também responsável pela
Meis1 e 2
Hoxa11
Hoxa13
separação dos dígitos por apoptose.
(ZHAO, 2009)
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Alguns estudos…
• Desconhece-se grande parte dos genes-alvos das homeoproteínas
codificadas pelos genes Hox.
• Defeitos oculares e cardíacos descritos em mutantes de compostos
RAR.
• Mutações de Cyp26A1 são geralmente letais sendo que o embrião
pode morrer só no final da gestação com sinais que incluem
defeitos posteriores do rombencéfalo (segundo eixo anteroposterior) e ainda exencefalia.
Importância do Ácido Retinóico
no desenvolvimento embrionário Humano
Alguns estudos…
• Mutações
de
CYP26B1
provocam a morte logo após
o nascimento e apresentam
malformações craniofaciais e
dos membros.
• Mutantes de compostos RAR
podem apresentar sinostose,
provocada por uma falha no
mecanismo de apoptose.
Considerações Finais
• Os genes Hox são considerados genes regionalizadores, sendo a sua
expressão dependente da concentração de AR nas células (FGF, Wnt,
etc…)
• A preocupação face aos efeitos teratogénicos do AR, tem retardado a
implementação de programas de combate à carência de vitamina A.
• Os efeitos da suplementação podem diferir de acordo com o estado
nutricional das mulheres.
• O risco de concentração elevada de metabolitos da Vitamina A
depende da sua fonte, sendo menor se esta for natural.
Referências Bibliográficas
• ALEXANDER, T. NOLTE, C. & KRUMLAUF, R. Hox genes and segmentation of the hindbrain and
axial skeleton. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2009; Volume 25: 431-456
• BAYHA, E. et al. Retinoic acid signaling organizes endodermal organ specification along the
entire antero-posterior axis. Plos One 2009; Volume 4 (6): 3-13
• BREMNER, J. D. & McCAFFERY, P. The neurobiology of acid retinoic in affective disorders.
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2008; Volume 32 (2): 1-17
• CLAGETT-DAME, M & KNUTSON, D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients
2011; Volume 3: 385-428
• DESCHAMPS, J. & NES, J. Developmental regulation of
morphogenesis in the mouse. Netherlands
Institute
the Hox genes
during axial
for developmental Biology 2005;
Volume 132: 2931- 2940
• DUESTER, G. Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell 2008;
Volume 134: 920-924
Referências Bibliográficas
•
MARK, M. et al. Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Journal of Nuclear
Receptor Signaling Atlas 2009; Volume 7: 1-5
•
MEDINA, J. M. Alteraciones moleculares del desarrolllo cerebral. Universidad de Salamanca[s.d.]
•
NUNES, A. M. Genes Hox e a padronização do esqueleto axial. Mestrado em Biologia Evolutiva e do
Desenvolvimento 2011. Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências.
•
QUEMELO, P., LOURENÇO, C. & PERES, L. Efeito teratogênico do ácido retinóico em camundongo swiss.
Ata cirúrgica Brasileira, 2007; Volume 22 (6): 451-455
•
THOMPSON-CHAGOYÁN, O. & KAWA-KARASIK, S. Aspectos nutricionales en las malformaciones
craneofaciales. Academia Nacional de Medicina do México 2003; Volume 139 (3): 239-241
•
ZHAO, X. et al. Retinoic acid promotes limb induction through effects on body axis extension but is
unnecessary for limb patterning. Current Biology 2009; Volume 19 (12): 1-16