NEUTROPENIA FEBRIL
Sessão Clínica de Infectologia – Hospital Universitário Professor Edgard
Santos
Talita Barreto Macêdo MR1
Coordenação Prof. Roberto Badaró
CONCEITOS
• Neutropenia : uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
<1500 células/microL
▫ Neutropenia grave: ANC <500 células/microL, ou uma queda
esperada na ANC <500 células/microL nas próximas 48
horas.
• Febre em pacientes neutropênicos : única medida da
temperatura oral >38.3°C (101°F) ou uma temperatura >38.0°C
(100.4°F) por um período de 01 hora.
• O risco de infcções clínicas significativas : contagem de
neutrófilos < de 500 cells/microL ou > com uma duração
prolongada da neutropenia (>7 dias).
PATOGÊNESE-
NEUTROPENIA FEBRIL
▫ Os efeitos diretos da quimioterapia na barreira mucosa e
no sistema imune
▫ Mucosite quimioterapia-induzida : flora do
endógena do trato gastrointestinal- corrente
sanguínea.
▫ Obstrução linfática, do trato biliar, brônquica,
gastrointestinal, ou urinária pelo tumor ou como
resultado de procedimentos cirúrgicos também são
causas comuns de infecção.
▫ Defeitos imunes relacionados a desordens hematológicas
prévias
▫ Em um estudo, pacientes que desenvolveram
infecção grave ou faleceram, tiveram uma queda
importante na ativação fagocitária dos
neutrófilos comparada com uma infecção leve,
sugerindo que os neutrófilos devem ser préativados e tem função reduzida antes do início
da quimioterapia
▫ Além disso, a administração de quimioterapia,
não apenas reduz o número de neutrófilos, mas
também resulta em defeitos quimiotáticos e
fagocíticos.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic
patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.
Safdar A, Armstrong D. Infections in patients with hematologic neoplasms and hematopoietic stem cell
transplantation: neutropenia, humoral, and splenic defects. Clin Infect Dis 2011; 53:798
NEUTROPENIA FEBRIL
• The International Immunocompromised Host
Society classifica a neutropenia febril em 03
categorias:
▫ Infecção Microbiológica documentada Neutropenia febril com foco de infecção
clínica e associada a um patógeno.
▫ Infecção Clínica Documentada –
Neutropenia febril com foco clínico (EX:
Celulite, pneumonia), mas sem isolamento de
um patógeno associado.
Cont.
▫ Febre Inexplicada– Neutropenia febril sem
foco clínico de infecção nem identificação de
patógeno.
From the Immunocompromised Host Society. The
design, analysis, and reporting of clinical trials on the
empirical antibiotic management of the neutropenic
patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis
1990; 161:397.
NEUTROPENIA FEBRIL
Outros conceitos:
• A Primeira neutropenia febril : 1° episódio febril no
período da neutropenia induzida por quimioterapia.
• A Neutropênia febril pesrsitente: um episódio febril sem
defervecência, após início de antibióticoterapia empírica
de amplo espectro
▫ 05 dias - pacientes de alto risco
▫ 02 dias - pacientes de baixo risco.
• A Neutropenia febril recrudescente é o epsódio que
recorre após defervecência inicial, durante o curso de
antibióticoterapia de amplo espectro.
• Síndrome de reconstituição : febre e novo foco
inflamatório ou progressão de um foco inflamatório préexistente , durante uma recuperação neutrofílica de uma
aplasia.
RISCO DE COMPLICAÇÕES
• O foco da avaliação inicial é na estimativa do risco de
complicações graves.
• A avaliação do risco define os passos da terapia, uso de
antibióticos, tempo de hospitalização.
• Pacientes de baixo risco : neutropênicos(ANC < 500
células/microL) por ≤7 dia e sem comorbidades ou
evidência de disfunção hepática e renal.
• Pacientes de alto-risco : neutropênicos (ANC <500
cells/microL) por >7 dias, comorbidades em progressão
ou evidência significativa de disfunção renal e hepática.
Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient
management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American
Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013; 31:794
Diagnostic evaluation fever and neutropenia
Item
Purpose
Comments
Targeted history
Seek sites suspicious for infection
Allows detection of symptoms of infection
Physical exam with emphasis on skin, oral cavity,
oropharynx, lungs, abdomen, perianal area*
Pain and/or erythema may point to infection; pus is not
found due to lack of neutrophils; chest exam may be
Detection of sites suspicious for infection; guides selection unremarkable even with pneumonia; abdominal
of cultures and imaging
tenderness may suggest neutropenic enterocolitis;
perianal or hemorrhoidal tenderness may point to gramnegative or anaerobic infection
Complete blood count with differential
Defines the depth of neutropenia
The lower the initial neutrophil count, the greater the
likelihood of serious infection or bacteremia; daily counts
allow prognostication
Creatinine, liver function tests, electrolytes
Defines comorbid conditions
Allows optimal selection and dose of antimicrobial
agent(s) and serial monitoring of toxicities
Blood cultures (2 sets, one peripheral and one from
central venous catheter); antimicrobial susceptibility
testing
Detection of bacteremia
Fever may be the only sign of bacteremia; allows
adjustment of antibiotic regimen if necessary
Cultures and stains of samples from suspected sites of
infection
Detection of infectious etiology
Bacterial and fungal stains can be helpful
Detection of infectious site
Computed tomography (CT) scans are generally more
useful than plain radiographs; pulmonary infiltrates may
be inapparent by plain radiography during deep
neutropenia and may become manifest only upon
neutrophil recovery; thickened bowel walls are seen by CT
scan with neutropenic enterocolitis
Imaging studies (generally recommended only if site is
suspected from history or exam)
Neutropenia and infectious risk
Absolute neutrophil count
Risk management
>1500/microL (>1.5 x 109/liter)
None
1000 to 1500/microL
No significant risk of infection; fever can be
managed on an outpatient basis
500 to 1000/microL
Some risk of infection; fever can occasionally be
managed on an outpatient basis
<500/microL
Significant risk of infection; fever should always
be managed on an inpatient basis with parenteral
antibiotics; few clinical signs of infection
<200/microL
Very significant risk of infection; fever should
always be managed on an inpatient basis with
parenteral antibiotics; few or no clinical signs of
infection
EPIDEMIOLOGIA
• Em 20 a 30 % dos episódios, identifica-se uma fonte
infecciosa.
• Frequentemente a única evidência de infecção é
bacteremia - documentada em 10 de 25 % dos
pacientes.
• Em aproximadamente 80% das infecções identificadas
acredita-se crescer da flora endógena .
• Bactérias gram-positivas são as causas mais comuns em
pacientes neutropênicos.
• Bactérias gram-negativas
(ex: P. aeruginosa) são
geralmente associadas com infecções mais graves.
Cont.
• Patógenos como fungos são mais comuns em pacientes
de alto risco, com persistência ou recrudescência da
síndrome de neutropenia febril.
• Candida spp and Aspergillus spp ocorrem nas infecções
fúngicas mais invasivas durante a neutropenia.
▫ Candidemia
 Febre é frequentemente a única manifestação
 Candidas albicans são as mais comuns
 Uma grande porção estão associadas a Candida não
-albicans , após profilaxia com fluconazol.
• Candida spp está comumente associada a infecção
fúngica de cateter venoso central e pode levar a
candidíase disseminada.
.
Opportunistic fungal infection among cancer
patients. A ten-year autopsy study.
• Em um estudo de autópsia de pacientes que
morreram após neutropenia febril prolongada,
69 % dos pacientes tinham evidência de infecção
fúngica invasiva . Este estudo foi realizado antes
da profilaxia, diagnóstico ou tratamento de
infecções fúngicas invasivas se tornarem
rotineiras.
Cho SY, Choi HY Am J Clin Pathol 1979; 72:617.
PROFILAXIAS E TRATAMENTO
• PROFILAXIA PRIMÁRIA- envolve a administração de
uma droga para prevenir infecção em pacientes com
risco aumentado.
• PROFILAXIA SECUNDÁRIA – administração de drogas
antimicrobianas profiláticas para prevenir infecção
recorrente.
• TRATAMENTO EMPÍRICO - Em pacientes com
neutropenia induzida por quimioterapia ;
• Envolve o início do tratamento da neutropenia febril,
antes do diagnóstico de infecção estabelecida.
• abordagens para terapia inicial em pacientes neutropênicos febris de alto risco :
▫ Iniciar monoterapia com agente betalactâmico
anti-pseudomonas como cefepime,
meropenem, imipenem-cilastatina ou
piperacillina-tazobactam.
▫ Monoterapia com Ceftazidime também se
mostrou efetiva e continua sendo usada em
alguns centros oncológicos, apesar de ser
evitada em monoterapia por causa do
aumento das taxas de resistência entre
bactérias gram-negativas e sua atividade
limitada contra gram- positivos,comparadas a
novas alternatvas.
Cont.
▫ Outros antibióticos (ex:
aminoglicosideos, fluoroquinolonas,
e/ou vancomicina) podem ser
adicionados no regime inicial de
pacientes complicados (ex: hipotensão
ou alteração do estado mental ),
achados focais ( pneumonia or celulite)
ou resistência antibiótica suspeita ou
comprovada.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis 2011;
Initial management of fever and neutropenia. *Limited data to support recommendation.
Freifeld A G et al. Clin Infect Dis. 2011;52:e56-e93
. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the
critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589.
. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock
in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit
Care Med 2010; 38:1045.
• Estudos em pacientes com mortalidade documentada por
neutropenia febril , as taxas foram de > 70% quando iniício de
antibióticos foram atrasados.
• Em um estudo de coorte retrospectivo de 2731 pacientes com
choque séptico, (apenas 7 % dos quais eram neutropênicos)
cada hora atrasada no início do uso de antibiótico reduz iu a
sobrevida em aproximadamente 8 %.
• Em outro, a mortalidade hospitalar entre pacientes com sepse
severa ou choque séptico caiu de 33 para 20% (odds ratio 0.30,
95% CI 0.11-0.83) quando o tempo de triagem para início de
terapia antimicrobiana apropriada foi uma hora ou menos,
comparada com mais de 01 hora.
Neutropenic sepsis guidelines. Northern Ireland Cancer Network, Belfast
2010. p. 1-11. Bell MS, Scullen P, McParlan D, et al.
Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional
Therapy of Unexplained Fever,). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S105.
• Importante reconhecer neutropenia febril
precocemente e iniciar terapia antibacteriana
empírica sistemática prontamente, para evitar
progressão de sepse ou morte.
• Em todos os pacientes com câncer apresentando
neutropenia febril, terapia antibiótica empírica
deve ser iniciada imediatamente após coleta de
hemoculturas e antes da investigação ser
completada.
Azole susceptibility and resistance in Candida
dubliniensis
Microbiology Research Unit, Division of Oral Biosciences, School of Dental Science and Dublin Dental Hospital,
University of Dublin, Trinity College, Dublin 2,
Republic of Ireland
• Candida dubliniensis foi recentemente descrita como
espécie de levedura patogênica que compartilha
muitos fenótipos com a Candida albicans.
• É primariamente associado com colonização e
infecção oral em indivíduoss portadores do HIV.
Cont.
C. dubliniensis é geralmente suscetível a agentes
antifúngicos imidazólicos, mas tem sido observada
resistência em isolamentos clínicos e pode ser
induzida por exposição in vitro.
O mecanismo molecular da resistência aos
imidazólicos na C. dubliniensis inclue efluxo
aumentado da droga, modificações na enzima alvo e
alterações na via de biossíntese do ergosterol.
(a)Photomicrograph of C. albicans
C. dubliniensis
(b)
(c)
Colonies of different species of Candida after growing for 48 h at 37°C in CHROMagar
Candida medium supplemented with Pal's agar.
Sahand I H et al. J. Clin. Microbiol. 2005;43:5768-5770
Neutropenia in human immunodeficiency virus infection: data from the
women´s interagency HIV study
Arch Intern Med 2006; 166:405.
Hematologic Manifestations of the human immune deficiency virus(HIV)
Br J Haematol 1987; 66:251.
• A incidência de neutropenia em indivíduos varia de 5 a 10% nas
fases inicias e assintomáticas da infecção a 50 a 70% em
pacientes com doença avançada.
• As causas de neutropenia em indivíduos infectados pelo HIV
incluem uso de medicações antivirais e antibacterianas que
suprimem a produção de granulócitos, infecções oportunistas,
malignidade concomitante e alterações secundárias a infecção
intrínseca pelo HIV (tabela 1).
Cont.
• A propenção a infecção acompanha um declínio
na contagem absoluta de neutrófilos(ANC) em
indíviduos com infecção pelo HIV.
• A presença de neutropenia é também um fator
de risco independente para aumento da
mortalidade.
Causes of neutropenia in HIV
Zidovudine
Other antiretroviral agents (much less common)
Foscarnet
Trimethoprim-sulfamethoxazole
Other sulfonamides
Pyrimethamine
Acyclovir
Pentamidine
Amphotericin B
5-flucytosine
Interferon alfa
HIV
Cytomegalovirus
Epstein-Barr virus
Influenza
Infectious hepatitis
Dengue fever
Salmonella infection
Tularemia
Brucellosis
Kala-azar
Disseminated mycobacterial infection
Disseminated fungal infections
Bacteremia/sepsis
Malignancy
Lymphoma (small, non-cleaved cell non-Hodgkin's lymphoma
most common)
intervenção inicial neutropenia HIV
• iniciar a terapia antiretroviral associada a descontinuação de
drogas potencialmente implicadas
▫ tratamento agressivo de infecções associadas ou
malignizações.
• O uso do fator estimulador de colônias (G-CSF) pode ser
justificado em pacientes com alto risco de infecções
bacterianas graves ou aqueles com infecção bacteriana
documentada e neutropenia.
• A terapia pode , também, permitir tratamento agressivo de
infecções associadas ou malignidades.
Nosocomial Outbreaks Caused by Leuconostoc mesenteroides
subsp. mesenteroides
Germán Bou,* Jesús Luis Saleta,*Juan Antonio Sáez Nieto,† Mar Tomás,* Silvia Valdezate,† Dolores Sousa,*Francisco Lueiro,* Rosa Villanueva,*
Maria Jose Pereira,* and Pedro Llinares*
• Leuconostoc é um microorganismo gram-positivo,
catalase-negativa com morfologia cocoide.
• Em 1985, Buu-Hoi et al. descreveram os primeiros casos de
infecção por Leuconostoc em humanos.
• A partir de então, Leuconostoc spp. tem sido relacionadas a
uma variedade de infecções, principalmente em pacientes
em tratamento com vancomicina e imunocomprometidos.
• Entretanto, essas espécies nunca haviam sido consideradas
causas de surtos hospitalares que ameassem a vida de um
grande número de pessoas.
Cont.
• De Julho de 2003 a Outubro de 2004, 42 pacientes foram
infectados por cepas de Leuconostoc mesenteroides (LM)
subsp. mesenteroides (genotipo 1) em diferentes
departamentos do Hospital de Juan Canalejo, no nordeste da
Espanha.
• Durante o ano de 2006, 6 pacientes, de diferentes
departamentos do hospital,também foram infectados
(genotipos 2–4).
• Nutrição parenteral foi a provável fonte de infecção.
• A infecção por LM pode levar, ainda hoje , a surtos
indetectáveis, e deve ter investigação realizada com foco na
nutrição parenteral ou em produtos manufaturados dentro do
hospital
Leuconostoc mesenteroides are Gram positive.
This means that they
have an outer cell wall made of peptidoglycan. A purple color indicates peptidoglycan.
Infection due to Leuconostoc species: six cases
and review
Rev Infect Dis. 1990 Jul-Aug;12(4):602-10
• Foram descritos 06 casos de bacteremia por leuconostoc
e 11 casos revisados na literatura.
• Quinze pacientes com bacteremia: neonatos - 78 anos.
• Todos
hospitalizados, doenças
subjacentes,
antibioticoterapia prévia e procedimentos .
• A bacteremia associada a: febre, leucocitose e queixas
gastrointestinais .
Cont.
• Oito
de
quinze
pacientes:
bacteremia
polimicrobiana, sete dos oito com espécies
estafilocócicas.
•O
isolamento
clínico
do
Leuconostoc
confundido com o streptococcus viridans .
• Todos demonstraram um
resistência a vancomicina.
alto
nível
de
• Os regimes de tratamento do Leuconostoc: altas
doses de penicilina, clindamicina e remoção de
catéteres infectados.
• Testes de suscetibilidade para bactérias gram
positivas foram recomendados.
Leuconostoc mesenteroides.
Muito prazer em conhecê-lo.
Obrigada !