ii
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS – UEA
FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS – FMTAM
MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
RODRIGO DE SOUZA LEITÃO
MANAUS
2007
iii
RODRIGO DE SOUZA LEITÃO
NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós
Graduação
de
Medicina
Tropical
da
Universidade do Estado do Amazonas, em
convênio com a Fundação de Medicina Tropical
do Amazonas, para obtenção do grau de Mestre
em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador: Profº Antônio de Matos Tavares
Co-orientadora: Profª Flor Martinez-Espinosa
MANAUS
2007
iv
FICHA CATALOGRÁFICA
LEITÃO, Rodrigo de Souza
Neutropenia febril em pacientes com Leucemia Linfóide Aguda.
Leitão. – Manaus,AM, 2008.
xiii, 46f.
Rodrigo de Souza
Mestrado – Universidade Estadual do Amazonas. Fundação de Medicina Tropical. Programa
de Pós-graduação em Medicina Tropical.
Febrile neutropenia in acute lymphoblastic leukemia patients.
1. Neutropenia febril 2.Leucemia linfóide aguda
v
FOLHA DE JULGAMENTO
NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE
AGUDA
RODRIGO DE SOUZA LEITÃO
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em
Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de
Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em
convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.
Banca Julgadora:
______________________________________
Prof. Antônio de Matos Tavares, Dr.
Presidente
______________________________________
Profª. Maria das Graças Costa Alecrim, Dra.
Membro
______________________________________
Profª. Maria das Graças Vale Barbosa, Dra.
Membro
vi
DEDICATÓRIA
Para Cidália Leitão e Silva
vii
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus, por ter concedido o dom da minha existência e
sobrevivência no mundo em que vivemos.
A todos os meus familiares, que sempre me amaram e me apoiaram direta ou
indiretamente nos degraus da minha vida, sempre tiveram a compreensão nos
momentos de minha ausência, em especial à matriarca Cidália Leitão e Silva.
À coordenadora do mestrado Professora Dra. Maria das Graças Vale Barbosa,e a
Professora Dra Maria das Graças Costa Alecrim, minhas principais incentivadoras e
responsáveis pela efetivação de mais um passo na minha vida, sem as quais, jamais
teria conseguido.
Aos meus vários amigos que sempre estiveram ao meu lado em momentos de
dificuldades e foram responsáveis pelo incentivo de continuar a trajetória de mais
uma etapa na minha vida, em especial à Ana Kedma Chaves Pacheco, Valeska
Albuquerque Francesconi e Márcia Almeida de Araújo Alexandre.
A todos os meus alunos da Universidade Nilton Lins que me ajudaram direta ou
indiretamente, em especial ao Júlio Nakano, Eron Dantas Alves Ferreira e Alexandre
Arraes Baracho da Silva.
A minha querida Rosana, que vem tendo paciência e compreensão nos momentos
de ausência e também foi principal incentivadora de conclusão desta dissertação.
A todos os colaboradores da FHEMOAM que me ajudaram direta ou indiretamente
na conclusão deste projeto.
Ao laboratório de bacteriologia da FMTAM pela realização das hemoculturas, em
especial à Dra. Rossicléia Lins Monte e ao Dr Geraldo Majela Soares.
À minha co-orientadora Dra. Flor Martinez-Espinosa, que durante a colaboração se
mostrou solidária e amiga.
viii
“A ciência é algo que possuímos ou não possuímos. E se a possuirmos, não
podemos tirar dela somente aquilo de que gostamos. É necessário aceitar o
imprevisto e perturbador”.
Lewis Tomas
ix
RESUMO
A leucemia linfóide aguda (LLA) acomete principalmente crianças, tendo sua
maior incidência entre 2 e 5 anos de idade. A aplasia celular é uma alteração
esperada em pacientes de leucemia após quimitoterapia citoredutora, principalmente
a neutropenia acompanhada de febre que representa na maioria dos casos infecção
bacteriana, fúngica ou viral. A principal dificuldade está em isolar os germes
causadores das infecções, pois a maioria dos serviços consegue isolar apenas em
20 a 30% das hemoculturas. O objetivo deste trabalho foi descrever a ocorrência de
neutropenia febril em pacientes com LLA que receberam quimioterapia citotóxica na
Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas-FHEMOAM. Realizou-se
um estudo descritivo prospectivo com 31 pacientes portadores de LLA e neutropenia
febril pós quimioterapia atendidos na FHEMOAM no período de janeiro a setembro
de 2006. Destes, 68% (n=21) dos pacientes tinha LLA subtipo L1 e 32% (n=10)
subtipo L2. O protocolo mais utilizado foi o alemão Berlim-Frankfurt-Munique-BFM. A
maioria dos pacientes apresentou contagem absoluta de neutrófilos menor que
500/mm³. A média de melhora da neutropenia foi de 13 dias e não foi observada a
melhora com uso prévio de antibióticos. Foram coletadas hemoculturas de 31
pacientes portadores de LLA da FHEMOAM. Houve positividade em 22,6% (n=7)
das amostras analisadas, sendo 57,2% (n=4) para Escherichia coli, 28,6% (n=2)
para Staphyloccoccus coagulase-negative e 14,2% (n=1) para Streptococcus
pyogenes. Houve predominância de germes gram-negativos na flora hospitalar
analisada. A sensibilidade das bactérias gram-negativas (E.coli) foi de 100% para os
principais antibióticos utilizados na FHEMOAM: aminoglicosídeos (amicacina e
gentamicina) e carbapenêmicos (imipenem e meropenem). Houve resistência às
cefalosporinas de 3ª e 4ª geração (ceftriaxona e cefepime respectivamente) em 25%
(n=1) dos casos dos germes analisados.
Palavras chaves: Neutropenia febril; Leucemia Linfóide Aguda.
x
ABSTRACT
The acute lymphoblastic leukemia (ALL) affects mainly children, and their
higher incidence is between 2 and 5 years of age. The cell aplasia is a change
expected in patients of leukemia after chemotherapy, mainly neutropenia
accompanied by fever which represents in most cases a bacterial infection, fungal or
viral. The main difficulty is in isolating the germ causing the infections, because most
services can isolate only in 20 to 30% of blood cultures. The objective of this study
was to describe the incidence of febrile neutropenia in patients with ALL receiving
cytotoxic chemotherapy in Amazonas Hematology and Hemotherapy FoundationFHEMOAM. There was a prospective descriptive study with 31 patients with ALL and
febrile neutropenia after chemotherapy in FHEMOAM seen in the period from january
to september 2006. Of these, 68% (n=21) of patients had ALL subtype L1 and 32%
(n=10) subtype L2. The protocol is the most widely used german Berlim-FrankfurtMunique. Most patients presented absolute neutrophil counting below 500/mm³. The
mean improvement of neutropenia was 13 days and was not seen improvement with
previous use of antibiotics. Blood cultures were collected, 31 patients with ALL of
FHEMOAM. There was positive in 22.6% (n=7) of the samples analysed, and 57.2%
(n=4) for Escherichia coli, 28.6% (n=2) for Staphyloccoccus coagulase-negative and
14.2% (n=1), Streptococcus pyogenes. There was a predominance of gram-negative
bacterial flora in the hospital examined. The sensitivity of gram-negative bacteria (E.
coli) was 100% for the main antibiotics used in FHEMOAM: aminoglycosides
(amikacin and gentamicin) and carbapenems (imipenem and meropenem). There
was resistance to cephalosporins, 3rd and 4rd generation (ceftriaxone and cefepime
respectivaly) in 25% (n=3) of the cases of germs analyzed.
Keywords: Febrile neutropenia, acute lymphoblastic leukemia
xi
LISTA DE ABREVIATURAS
cm
Centímetro
FHEMOAM
Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas
FMTAM
Fundação de Medicina Tropical do Amazonas
LLA
Leucemia Linfóide Aguda
mg
Miligrama
MIC
Concentração Inibitória mínima
mm³
Milímetro cúbico
LNLA
Leucemia Não Linfóide Aguda
BFM
Berlim-Frankfurt-Munique
GBTLI
Grupo Brasileiro de Tratamento para Leucemias Infantil
CAN
Contagem Absoluta de Neutrófilos
xii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com o sexo
20
Figura 2
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com o subtipo de LLA
21
Figura 3
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com o protocolo de quimioterapia
23
Figura 4
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com o dia de melhora da contagem absoluta de
neutrófilos
24
Figura 5
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com a antibioticoterapia utilizada
25
Figura 6
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com a espécie isolada na hemocultura
27
xiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de
acordo com a faixa etária
20
Tabela 2
Tipo de LLA e melhora da neutropenia
21
Tabela 3
Classificação da neutropenia e tipo de LLA
22
Tabela 4
Correlação entre agente etiológico e tipo de LLA
22
Tabela 5
Classificação da neutropenia febril em pacientes com LLA
23
Tabela 6
Classificação da neutropenia e protocolo
24
Tabela 7
Classificação da neutropenia febril e uso prévio de antibióticos
26
Tabela 8
Dias de melhora da neutropenia e o uso prévio de antibióticos
26
Tabela 9
Classificação da neutropenia e agente etiológico
28
Tabela 10
Agente etiológico e protocolo
28
Tabela 11
Agente etiológico e óbito
28
Tabela 12
Antibiograma das espécies isoladas de pacientes com LLA e
Neutropenia febril
29
xiv
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
1.1 Leucemias
1.2 Leucemia linfóide aguda
1.3 Classificação da Leucemia Linfóide Aguda
1.4 Diagnóstico da leucemia Linfóide Aguda
1.5 Protocolos de quimioterapia
1.6 Importância dos neutrófilos X neutropenia
1.7 Neutropenia febril em pacientes com leucemia após quimioterapia
1.8 Agentes microbianos e antibiograma em pacientes com LLA e
neutropenia febril
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
2.2 Específicos
3 METODOLOGIA
3.1 Modelo de Estudo
3.2 População de referência
3.3 População de estudo
3.4 Participantes
3.5 Critérios para definição de neutropenia febril e inclusão de pacientes
no estudo
3.6 Critério para determinação da cor da pele do indivíduo
3.7 Procedimentos
3.8 Análise estatística
3.9 Parecer do comitê de ética em pesquisa - CEP
4 RESULTADOS
4.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide
Aguda (LLA) e Neutropenia febril
4.2 Descrição dos subtipos de LLA
4.3 Classificação da neutropenia
4.4 Tempo de melhora da neutropenia conforme o subtipo de LLA
4.5 Germes bacterianos encontrados
4.6 Protocolos de quimioterapia utilizados
4.7 Evolução clínica dos pacientes
4.8 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com LLA que utilizaram
antibioticoterapia antes do quadro de neutropenia febril
4.9 Agentes microbianos e antibiograma em pacientes com LLA e
neutropenia febril
01
02
03
04
07
07
08
12
15
15
16
16
16
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18
18
19
19
20
21
21
21
22
23
24
25
27
xv
5 DISCUSSÃO
5.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide
Aguda (LLA) e Neutropenia febril
5.2 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com LLA que utilizaram
antibioticoterapia antes do quadro de neutropenia febril
30
32
6 CONCLUSÃO
36
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
37
8 ANEXOS
43
1
1 INTRODUÇÃO
Leucemias
As leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de
leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam
sintomas por comprometimento da medula óssea ocasionando alterações nas
séries: eritrocítica, granulocítica e megacariocítica. Podem infiltrar diversos órgãos
(fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele e testículos) (HOFFBRAND et al,
2004).
Embora sejam enfatizadas como possíveis causas: efeitos da irradiação,
exposição a drogas antineoplásicas, fatores genéticos, fatores imunológicos e
exposições a algumas viroses, a etiologia das leucemias é discutida. As leucemias
classificam-se em quatro tipos: agudas e crônicas, que, por sua vez se subdividem
em linfóides e mielóides (HOFFBRAND et al, 2004). São consideradas agudas ou
crônicas de acordo com o nível de maturação da população neoplásica. As
leucemias agudas caracterizam-se por um grave defeito de maturação, induzindo a
um acúmulo de células imaturas - blastos (LOPES, 2004).
A diferenciação entre linfocítica e não-linfocítica, além de alguns sinais
clínicos característicos de uma ou de outra, é sempre feito pela análise da
morfologia dos blastos da medula óssea e de exames de citoquímica com
colorações específicas destes blastos (LOPES, 2004). Observações clínicas
selecionadas podem ser úteis na diferenciação entre a leucemia linfocítica aguda
(LLA) e não linfocítica (LNLA) (LUKENS, 1998).
A leucemia representa 30% dos casos de cânceres em crianças e 1 % em adultos,
sendo responsável pela doença maligna mais comum na infância (RIBEIRO, 2001;
LOPES, 2004).
2
Leucemia linfóide aguda
As leucemias agudas são um grupo heterogêneo de neoplasias que afetam
células-tronco hematopoiéticas não comprometidas ou parcialmente comprometidas.
Elas diferem entre si, com respeito à célula de origem, apresentação clínica, curso e
resposta à terapia. Antes da disponibilidade de um tratamento efetivo, a
diferenciação das leucemias era irrelevante. Entretanto, à medida que foram sendo
feitos avanços terapêuticos, a diferenciação dos subtipos da leucemia aguda tornouse cada vez mais importante (LUKENS, 1998; MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001).
A LLA tem um pico nos primeiros anos e LNLA na idade avançada.
Entretanto, a superposição é de tal ordem que a idade não é um critério útil em
qualquer paciente considerado. A dilatação do mediastino em decorrência da
hipertrofia do timo é detectada quase que exclusivamente em casos de LLA,
comumente do tipo linfócitos T. Do mesmo modo, o infarto maciço dos linfonodos
(diâmetro maior que 2 a 3 cm) é muito mais observado em LLA que LNLA. O
envolvimento extenso de gengivas é observado caracteristicamente em casos de
leucemia monocítica aguda. Embora seja sugestivos, nenhum desses aspectos
clínicos deverá ser considerado como diagnosticamente definitivo (LUKENS, 1998;
RIBEIRO, 2001).
O tratamento moderno baseia-se na caracterização fenotípica das células
leucêmicas por ocasião do diagnóstico. Além da classificação morfológica, essa
avaliação pode depender da avaliação citoquímica, imunológica, imunoquímica,
citogenética e por microscopia eletrônica (LUKENS, 1998).
A leucemia linfóide aguda (LLA) é uma doença que resulta da proliferação
clonal de precursores linfóides anormais na medula óssea (MARTINS; REGO;
FALCÃO, 2001), caracterizando-se pelo acúmulo de linfoblastos em numerosos
órgãos e tecidos (BARRIOS; LAKSA, 2001). Pode acometer qualquer idade, todavia,
se observa uma maior incidência em crianças de dois a cinco anos de idade,
diminuindo entre adolescentes e adultos jovens, voltando a aumentar após a sexta
década de vida (MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001; LOPES, 2004).
3
A freqüência de LLA é de 1:25.000 em indivíduos de zero a 14 anos de
idade. O risco de uma criança desenvolver leucemia nos dez primeiros anos é de
1:2.880 (LOPES, 2004).
Até 1980, a leucemia era a principal causa de óbitos pediátricos com câncer,
posteriormente, ocorreu uma diminuição progressiva em decorrência do surgimento
de tratamentos quimioterápicos mais agressivos. A LLA constitui 75% a 80% de
todos os casos de leucemias agudas em crianças e 20% de todos os casos em
adultos (RIBEIRO, 2001; LOPES, 2004).
De acordo com os registros do serviço de arquivo médico (SAME) da
Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas (FHEMOAM), foram
atendidos 66 casos de leucemias agudas no ano de 2003 sendo: 44 casos de LLA
(66,7%) e 22 casos de Leucemia Mielóide Aguda -LMA (33,3%).
A sobrevida livre de doença observada pela maioria dos autores, em média
de cinco anos, após o início do tratamento, é de 30% a 40% em pacientes adultos e
de 80% de crianças. Tal fato se explica em parte, devido os adultos possuírem uma
baixa freqüência de alterações citogenéticas de bom prognóstico, principalmente
adultos com idade superior a sessenta anos onde se observa uma pior evolução. Os
melhores resultados terapêuticos são observados em indivíduos entre 25 e 35 anos
de idade (BARRIOS; LAKSA, 2001).
1.3 Classificação da Leucemia Linfóide Aguda
As leucemias agudas são classificadas com base na célula de origem
presumida. Em qualquer paciente pode ser possível identificar experimentalmente os
aspectos de uma ou outra linhagem celular, com base apenas na morfologia.
Morfologistas experientes são capazes de classificar reprodutivamente cerca de
70% das leucemias agudas como LLA ou LNLA pelo aspecto dos blastos em
esfregaços corados por corantes do tipo Romanovsky (LUKENS, 1998).
4
A diferenciação baseia-se em aspectos nucleares e citoplasmáticos. A
cromatina nuclear talvez seja a característica morfológica mais útil. Em linfoblastos,
a cromatina está caracteristicamente aglomerada e distribuída irregularmente. Os
nucléolos têm um aspecto proeminente e é devido à condensação da cromatina ao
longo das membranas nucleolar e nuclear. A cromatina em LNLA é delicada,
finamente pontilhada, ou rendado e as membranas nucleolar e nuclear são
indistintas. Os núcleos dos linfoblastos freqüentemente estão fendidos, enquanto
que em casos de LNLA estão dobrados ou convolutos. O citoplasma dos blastos da
LLA tende a ser escasso e sem grânulos, enquanto que nos blastos da LNLA é mais
abundante e pode conter grânulos finos, similares aos observados nos promielócitos
normais (LUKENS, 1998).
Em 1976 foi criado um sistema de classificação uniforme para as leucemias
agudas e síndromes mielodisplásicas, através de um comitê chamado FAB (French,
American, British), composto por pesquisadores internacionais, para evitar erros e
divergências de interpretações (LUKENS, 1998; LOPES, 2004). Tal comitê
uniformizou a nomenclatura de acordo com as características morfológicas com que
os blastos se apresentam à microscopia na medula óssea e blastos sangüíneos
corados pelo método de Romanovsky, complementado, quando necessário por
corantes citoquímicos. (LUKENS, 1998; LOPES, 2004).
De acordo com Martins, Rego e Falcão (2001); Lopes (2004) e Lukens (1998),
a classificação da LLA facilita o diagnóstico, aumenta a reprodutividade entre os
estudos, identifica fatores prognósticos e permite a detecção precoce de recaída da
doença. Os critérios utilizados para a classificação da LLA são:
a) Morfológico: adotado pelo Sistema de Classificação Franco-AmericanoBritânico – FAB: Com base no diâmetro celular, forma do núcleo, número e
protuberância dos nucléolos e quantidade e, aspectos relativos do citoplasma, são
diferenciados três subtipos de LLA. O linfoblasto L1 é uma pequena célula com uma
elevada relação núcleo/citoplasma, um núcleo regular ou fendido e um nucléolo
pequeno e inaparente. O linfoblasto L2 é uma célula maior com membrana nuclear
irregular, um ou mais nucléolos proeminentes e uma abundância relativa de
citoplasma. Os linfoblastos L3 são morfologicamente idênticos aos observados no
5
linfoma de Burkitt, são grandes, com núcleos redondos ou ovais, nucléolos
proeminentes e citoplasma intensamente basofílico.
Esta classificação é um previsor altamente significativo da duração da
remissão e da sobrevida. Pacientes com células do subtipo L1 têm melhor
desempenho que pacientes com subtipo L2, as remissões são curtas e de difícil
obtenção em casos de LLA com células do subtipo L3.
A FAB classifica os linfoblastos leucêmicos em L1 (85%), L2 (14%) e L3 (1%)
em crianças e L1 (30-40%), L2 (50-60%) e L3 (2-5%) em adultos. Transferindo para
a prática clínica, observa-se melhor prognóstico em crianças porque o subtipo L1
representa a maioria dos casos nesta faixa etária, contrastando com os adultos que
têm o subtipo L2 predominado e que tem pior evolução.
b) Imunofenotipagem: a LLA é classificada de acordo com a linhagem e com o
estágio da diferenciação linfóide. O subtipo mais comum é a LLA de células B,
representando 80% a 85% dos casos em crianças e 70% a 75% em adultos. A
linhagem T é observada em 15% das LLA(s) em crianças e 25% em adultos.
c) Citogenética: as anormalidades citogenéticas são as variáveis de maior
impacto prognóstico no resultado do tratamento de LLA. As anormalidades
cromossômicas são observadas em 60% a 80% dos casos em adultos e 90% em
crianças.
1.4 Diagnóstico da leucemia Linfóide Aguda
No início, a LLA apresenta-se por sintomas não específicos que incluem malestar, anorexia, irritabilidade e febre baixa. Pode assemelhar-se a diversas doenças
não malignas como a mononucleose infecciosa, coqueluche e citomegalia (LOPES,
2004).
6
O diagnóstico é baseado em critérios clínicos e laboratoriais, sendo
mandatório o aspirado de medula óssea (LOPES, 2004; MARTINS; REGO;
FALCÃO, 2001).
Os pacientes evoluem com anemia, plaquetopenia ocasionando petéquias,
epistaxes, equimoses e outras manifestações hemorrágicas, linfonodomegalias,
hepatoesplenomegalia (50%), aumento do volume mediastinal (14%), envolvimento
do sistema nervoso central, desencadeando cefaléia, vômitos, letargia, rigidez de
nuca (4-7%) e febre (50%) (BARRIOS; LAKSA, 2001). Em crianças também se
observam dores ósseas (comprometimento do periósteo e osso), artralgias e
dispnéia (MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001).
Como existe infiltração de blastos na medula óssea, as alterações
hematológicas ocorrem nas três séries: eritrocítica, granulocítica e megacariocítica
(LOPES, 2004).
O hemograma completo pode apresentar-se com leucocitose, presente em
mais da metade dos casos (59%), normal (14%) e com leucopenia (27%)
(BARRIOS; LAKSA, 2001). Em média 1/5 dos casos têm leucócitos acima de
50.000/ml e é indicativo de mau prognóstico (LOPES, 2004).
Em 92% dos casos de LLA, observam-se células imaturas (blastos) em
sangue periférico. A neutropenia intensa (menor que 500 cel/mm³) é observada em
23%, enquanto a plaquetopenia (menor que 25.000 plaquetas) ocorre em 30% dos
doentes. Hiperuricemia ocorre em metade dos enfermos; a hipercalcemia é rara, a
desidrogenase láctica (LDH) geralmente está aumentada e pode ocorrer coagulação
intravascular disseminada (CIVD) em 4% dos pacientes (BARRIOS; LAKSA, 2001).
Deve ser realizado aspirado e biópsia de medula óssea, esta por sua vez
apresenta-se preenchida com mais de 50% de blastos (BARRIOS; LAKSA, 2001). A
maioria dos autores considera o resultado positivo para leucemia, quando o aspirado
de medula apresenta-se com mais de 30% de linfoblastos (LOPES, 2004). Punção
lombar pode ser realizada para análise do líquor (BARRIOS; LAKSA, 2001).
7
1.5 Protocolos de quimioterapia
Existem disponíveis no Brasil dois protocolos de quimioterapia para a
citorredução de células blásticas, o GBTLI (Grupo Brasileiro para Tratamento de
Leucemias Infantil), cujas drogas principais são a vincristina, doxorrubicina,
dexametasona, L-asparaginase, methotrexate (MTX), citarabina e dexametasona
intratecal (BORIM et al, 2000) e o BFM (Berlim-Frankfurt-Munique), protocolo alemão
conhecido e mais utilizado internacionalmente, utiliza a estratificação dos pacientes
conforme os grupos de risco para ocorrência de recidiva. As principais drogas são:
adriblastina, citarabina, etoposide, tioguanina e Aracytin intratecal (LAKS et al, 2003;
MARTÍNEZ, 2006).
1.6 Importância dos neutrófilos X neutropenia
Um indivíduo é protegido de enfermidades e/ou invasão de microrganismos
através das barreiras de proteção e mecanismos específicos e inespecíficos de
defesa do hospedeiro. Qualquer alteração em um destes sistemas poderá predispor
à infecção no indivíduo. Os leucócitos desempenham papel importante na proteção
e no controle de infecção bacteriana, para tanto, depende da produção apropriada
de neutrófilos, tanto no número de células quanto na sua migração para o sítio de
infecção (NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997).
Os valores observados para o início de uma infecção em neutropênico é
abaixo de 1000/mm³ neutrófilos e, com um risco maior para bacteremia e sepse com
neutrófilos abaixo de 100/mm³, geralmente associado à quimioterapia agressiva
(NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997). Santolaya considera um valor crítico para
infecção com CAN abaixo de 500/mm³. Em um estudo desenvolvido por PIZZO et
al.1993, foram avaliados 282 pacientes neutropênicos e encontrados 55% de
contagem absoluta de neutrófilos menor que 100/mm³.
Pacientes com leucemia aguda têm mais predisposição para desenvolver
maior tempo e maior queda de neutrófilos (principalmente menor que 100/mm³)
(BUCANEVE et al, 2005; FELD et al, 2002). A maioria dos autores classifica a
8
contagem de neutrófilos em: leve, quando o número absoluto de neutrófilos estiver
entre 1.000 e 1.500/mm³, moderado, entre 500 e 1.000/mm³, grave, entre 100 e
500/mm³ e muito grave ou severa com risco de bacteremia e sepse, quando abaixo
de 100/mm³ (PIZZO, 1993; SERODY; KELLEY; COHEN, 1998; CAVALCANTE,
2000; BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; HORMAECHEA et al, 2004;
HUGHES et al, 2002).
1.7 Neutropenia febril em pacientes com leucemia após quimioterapia
É definida como a redução significativa no número absoluto de neutrófilos no
sangue periférico: leve, quando o número absoluto de neutrófilos estiver entre 1.000
e 1.500/mm³, moderado, entre 500 e 1.000/mm³, grave, entre 100 e 500/mm³ e
muito grave ou severa com risco de bacteremia e sepse, quando abaixo de 100/mm³
(PIZZO, 1993; SERODY; KELLEY; COHEN, 1998; CAVALCANTE, 2000; BICALHO;
FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; HORMAECHEA et al, 2004; HUGHES et al, 2002). A
neutropenia que pode ser quantitativa ou qualitativa, é usualmente secundária a
administração de agentes quimioterápicos para câncer (SERODY; KELLEY;
COHEN, 1998).
A importância da neutropenia nos riscos de infecções graves em pacientes
com câncer que receberam quimioterapia citotóxica foi primeiramente reconhecida
há quarenta anos (PIZZO, 1993; DONOWITZ et al. 2001). Há duas décadas a
conduta padrão para terapia de pacientes com câncer, febre e neutropenia era a
hospitalização para antibioticoterapia parenteral (SANTOLAYA et al. 2002).
A neutropenia associada ao tratamento de leucemia/linfoma e transplante de
medula óssea é o principal fator de risco relacionado com infecção. A neutropenia
representa 2% de taxa de infecção hospitalar em pacientes com neutrófilos abaixo
de 1000/mm³ (CAVALCANTE, 2001). A infecção é a causa mais comum de morte
em crianças com câncer, mas seu diagnóstico pode ser dificultado pela ausência de
resposta inflamatória (MIRANDA et al. 2002; PAGANINI, 1999). Dos neutropênicos
9
com febre, 60% estão desenvolvendo nova infecção e 20% apresentam bacteremia
(CAVALCANTE, 2001).
A febre geralmente é a única manifestação de infecção, ocorre em
decorrência da liberação de substância pirogênicas nos locais de inflamação ou
destruição tecidual. É uma complicação freqüente em pacientes submetidos à
quimioterapia durante o período de mielossupressão (MIRANDA et al. 2002; PIZZO,
1999).
Os atuais regimes de quimioterapia para pacientes com leucemia aguda são
intensivos e ocasionam neutropenia intensa (HERNANDEZ et al. 2000). Observa-se
uma neutropenia mais freqüente principalmente com contagem de neutrófilo inferior
a 500/mm³. Além da neutropenia, observam-se alterações na função fagocítica e
dano da barreira da mucosa resultando em mucosite (COREY; BOECKH, 2002).
Apesar desta situação, observam-se melhores resultados obtidos na evolução da
doença, ou seja, maior número de remissões, aumento na sobrevida livre de doença
e maior freqüência de cura (HERNANDEZ et al. 2000).
Os patógenos envolvidos na infecção podem ser: fungos, vírus e bactérias,
dentre estas, algumas multirresistentes (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).
Nas décadas de 1960 e 1970, as bactérias Gram-negativas eram os agentes
predominantes, principalmente Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e
Klebsiella sp. . A partir da década de 1980, observa-se uma diminuição destes
germes e um aumento das infecções por bactérias Gram-positivas, especialmente os
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis. Tal fato pode ser explicado
pelo uso prolongado de cateteres, uso de quimioterapias mais intensas que
ocasionam dano da mucosa e o uso de antibióticos induzindo resistência (PIZZO,
1993; BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; PAGANINI, 1999; DONOWITZ et al.
2001).
O risco de infecção é inversamente proporcional ao número de granulócitos,
células encarregadas da defesa contra germes invasores, e diretamente
10
proporcionais à duração da neutropenia (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001;
RENDÓN, 2000; LORENZETI, 1998).
Os pacientes com contagem de neutrófilos menor que 100/mm³ são
considerados de gravidade extrema e com ameaça de vida. Pacientes com
neutropenia durando menos de 7-10 dias, geralmente evoluem sem complicações e
a velocidade de queda no número de neutrófilos está diretamente relacionada com o
risco de infecção. O início da antibioticoterapia deve ser empírico e precoce, no
máximo dentro de uma hora após as primeiras evidências de infecção (BICALHO;
FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).
Alguns fatores são predisponentes para o desenvolvimento de infecção:
alteração da imunidade humoral e celular, perda da integridade da pele e mucosas,
presença de cateteres venosos, desnutrição, modificação da microflora normal, uso
prolongado de antibióticos e hospitalização (MIRANDA et al. 2002; COREY;
BOECKH, 2002).
Os pacientes neutropênicos podem receber antibioticoterapia ambulatorial,
desde que não apresentem fatores de risco: comorbidades, neutropenia menor que
100/mm3 ou de instalação rápida ou prolongada, pneumonia, idade avançada,
receptores de transplante de medula óssea, câncer avançado, dor abdominal,
neutropenia há mais de dez dias (FREIFELD et al. 1999; PAGANINI et al. 2003).
A alternativa para o antibiótico oral é válida principalmente porque evita a
hospitalização prolongada, infecção por organismo multirresistente, qualidade de
vida, baixo custo e uso desnecessário de cateteres venosos (KERN et al. 1999;
NIHO et al. 2004).
Estudos demonstraram efeitos similares do uso do antibiótico oral com o
parenteral (KERN et al. 1999). A maioria dos autores utiliza a ciprofloxacina
associada à amoxilina/ clavulanato (HUGHES et al. 2002; KERN et al. 1999;
PAGANINI et al. 2003).
11
O aumento das infecções principalmente por cocos Gram-positivos tem-se
atribuído ao uso profilático de quinolonas (CORDONNIER et al. 2003), o uso deste
grupo de antibióticos em pacientes com câncer e neutropenia é controverso e não é
uma intervenção recomendada. Os estudos existentes ainda são poucos e os
resultados obtidos são insuficientes para provar a real utilização da profilaxia das
quinolonas (BUCANEVE et al, 2005).
A utilização de antifúngico profilático pode induzir a bacteremia (VISCOLI et
al. 2001). Devido a dificuldade de diagnosticar infecções fúngicas em pacientes
neutropênicos e com persistência da febre, é aceitável a utilização de antifúngico
empírico, entre eles a anfotericina B convencional é a mais utilizada, principalmente
por ser mais acessível nos serviços hospitalares e se mostrar sensível a maioria dos
fungos, salvo em espécies resistentes. Nestes casos, o mercado dispõe de
alternativas: a anfotericina B lipossomal, o voriconazol e a caspofungina , todas com
indicações para infecções fúngicas invasivas e resistentes ou em pacientes com
riscos de toxicidade pela droga (KLASTERSKY, 2004).
Alguns estudos consideram válida a iniciativa de iniciar cobertura para fungos
empiricamente, no entanto, é de fundamental importância ficar atento às
complicações
da
droga,
principalmente
nefrotoxicidade,
hepatoxicidade
e
ocasionalmente toxicidade pulmonar. Contudo, desde o advento do fluconazol como
rotina profilática, a freqüência de resistência aos azólicos vem aumentando
(COREY; BOECKH, 2002).
A persistência da febre em pacientes com neutropenia que utilizaram
antibiótico de amplo espectro pode ser indicação clínica única de uma infecção
fúngica invasiva (WALSH et al. 2004), especialmente a Candida albicans (COREY;
BOECKH, 2002) que aparece na fase inicial da neutropenia seguida de outros
fungos como o Aspergillus sp a partir da segunda semana (CHANDRASEKAR,
2001; LIN; LU; CHEN, 2001). As hemoculturas em infecções fúngicas demoram a se
tornarem positivas (duas a três semanas em média) e, além disso, algumas
amostras são negativas mesmo em vigência de infecção, alguns casos clínicos
sugestivos de infecção por fungos com utilização de antibiótico de amplo espectro e
12
persistência da febre, como um estudo realizado em Taiwan onde observou-se
hepatoesplenomegalia em candidemia e culturas negativas (LIN; LU; CHEN, 2001).
A dor pode ser um sinal importante, uma vez que o paciente neutropênico não
apresenta quadro clássico de infecção (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001). A
febre, principal achado clínico, é definida no neutropênico como uma única medida
da temperatura axilar maior ou igual a 38,3ºC, ou a temperatura de 38ºC com
duração superior a 1 hora, ou ainda três picos de 38ºC em intervalo de 24 horas, na
ausência de outros fatores que possam ter provocado hipertermia (BICALHO;
FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).
Para o diagnóstico, deverão ser realizados as culturas de sangue, urina,
fezes, cateter, histopatológico e bacteriológico de lesões cutâneas, radiografia de
tórax e seios da face, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância
nuclear magnética se necessário (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).
Os resultados das hemoculturas são positivos em torno de 30% dos episódios
de neutropenia (PUGA et al. 2003). As culturas dependem da coleta adequada,
transporte do material em tempo hábil e da notificação ao laboratório do estado
imunitário do paciente (MIRANDA et al. 2002).
1.8 Agentes microbianos e antibiograma em pacientes com LLA e neutropenia
febril
A
Escherichia
coli
é
uma
espécie
da
família
Enterobacteriaceae
extremamente heterogênea e complexa. Do ponto de vista de suas relações com o
homem, pode-se distinguir dois grandes grupos de amostras: um que faz parte da
flora intestinal (E.coli comensal) e outro que causa diferentes tipos de infecção (E.
coli patogênica). E E. coli comensal pode desenvolver infecções em pacientes
imunodeprimidos. As E. coli patogênicas podem produzir três tipos de infecção:
infeccções intestinais, infecções do trato urinário e sepse-meningite (CAMPOS;
FRANZOLIN; TRABULSI, 2005).
13
A transmissão da E.coli pode ser por via oral, atravessar a barreira gástrica e
migrar para o intestino delgado e/ou grosso. Outra forma de transmissão é por
alimentos contaminados por fezes (enterohemorrágica e enteroinvasora) ou água
(enteroinvasora) (PROCOP; COCKERILL III, 2001). A manifestação clínica principal
é a diarréia, cuja gravidade depende da intensidade da infecção, da idade do
hospedeiro e do estado imunológico (CAMPOS; FRANZOLIN; TRABULSI, 2005;
PROCOP; COCKERILL III, 2001). A E.coli é o agente mais comum de meningite
neonatal, a transmissão é materna (CAMPOS; FRANZOLIN; TRABULSI, 2005).
Os estafilococos são cocos gram-positivos da família Micrococcaceae, 16
espécies são responsáveis por infecções em humanos, entre elas, Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus e outros
(coagulase-negativos). Fazem parte da microbiota de grande parte ou da totalidade
da população, principalmente da pele (BLOCH, 2001). Com potencial patogênico
inferior ao do S.aureus, são invariavelmente oportunistas e hospitalares as infecções
causadas
por
acometendo
S.epidermidis
quase
sempre
e
outros
pacientes
Staphylococus
com
cateteres
coagulase-negative,
intravasculares
ou
intraperitoneais, marca-passos e próteses artificiais ou imunocomprometidos (em
particular pessoas com neoplasias ou submetidas a transplante ou a tratamento
imunodepressor)
e
crianças
prematuras
(KLOOS
&
BANNERMAN,
1994;
BANNERMAN 2003; GONÇALVES; GOUVEIA, 1998).
Só excepcionalmente os Staphylococcus epidermidis (mais comum dentre os
Staphylococcus coagulase-negative) são responsáveis por doença adquirida fora do
ambiente hospitalar (endocardite em válvulas previamente normais e infecções em
pacientes com cateteres para diálise peritoneal crônica). O S.epidermidis é agente
comum de infecções hospitalares bacteriêmicas em imunocomprometidos, em
particular pacientes submetidos a terapêutica imunodepressora, neutropênicos,
leucêmicos, doentes com aids e recém-nascidos prematuros, no qual a porta de
entrada é constituída quase sempre por cateter intravascular (BALDY, 2005 - a).
Em imunocomprometidos, sobretudo em neutropênicos tratados com
antimicrobianos, a porta de entrada da bacteriemia pode ser o trato intestinal,
maciçamente colonizado por esta bactéria (BALDY, 2005 - a).
14
Os Streptococcus são cocos gram-positivos da família Streptococcaceae,
diversas espécies fazem parte da microbiota (flora endógena) do homem com
localização e freqüência variadas. O Streptococcus pyogenes é um beta-hemolítico
pertencente ao grupo A de Lancefield (bacteriologista norte-americana), e é
responsável por cerca de 90% das infecções. (BALDY, 2005- b; DIETZE, 1991;
STEVENS, 2001).
Em um estudo feito por Perin et al (2006), foram encontradas 719 (30,1%)
hemoculturas positivas de um total de 2389. Os patógenos predominantes foram
gram-negativos (53,8%) e gram-positivos (31,2%). Dentre os gram-negativos, a
maioria foi E.coli (14,6%), seguida de Klebsiella pneumoniae (12,2%). Dentre os
gram-positivos, os germes encontrados foram: S.aureus (13,8%), Streptococcus sp
(8,5%) e Staphylococcus coagulase-negative (7,3%). Em 2003, Londoño et al
conseguiram isolar 22,4% (n=32) das hemoculturas positivas em pacientes
neutropênicos e febris, a maioria representada pelos germes gram-negativos e
destes, 58,9% (n=9) correspondia à E.coli, seguida de 18,75% (n=6) de
S.coagulase-negative e 6,25% (n=2) para Streptococcus sp..
O conhecimento da flora bacteriana e sua sensibilidade aos antibióticos
permitem
que
se
tenham
subsídios
microbiológicos
para
iniciar
uma
antibioticoterapia precoce e adequada, reduzindo custos hospitalares com
antibióticos ineficazes e/ou desnecessários.
15
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Descrever a ocorrência de neutropenia febril em pacientes com LLA que
receberam quimioterapia citotóxica na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do
Amazonas – FHEMOAM.
2.2 Específicos
Descrever características epidemiológicas dos pacientes com neutropenia
febril: gênero; idade e cor;
Descrever os subtipos de LLA de acordo com a classificação da FAB –
Franco-Americano-Britânico (1976): L1, L2 e L3;
Descrever os tipos de neutropenia de acordo com a classificação: leve,
moderada, grave ou severa e melhora da neutropenia após início do antibiótico;
Avaliar os pacientes que utilizaram antibioticoterapia previamente;
Descrever os agentes bacterianos e avaliar a sensibilidade aos antibióticos
utilizados na rotina da FHEMOAM.
16
3 METODOLOGIA
3.1 Modelo de estudo
Foi realizado um estudo descritivo e prospectivo, tipo série de casos, de
pacientes com leucemia linfóide aguda e neutropenia febril pós quimioterapia,
atendidos na FHEMOAM no período de janeiro a setembro de 2006.
3.2 População de referência
O estudo teve como alvo a população de pacientes que procurou
espontaneamente o serviço de hematologia na FHEMOAM.
A FHEMOAM é uma instituição de pesquisa e assistência a pacientes na área
de doenças hematológicas e serviço de hemoterapia em Manaus, abastecendo as
principais agências transfusionais dos serviços de saúde em Manaus. Além dos
laboratórios de pesquisa e ambulatórios, possui uma unidade de internação
composta por um serviço de urgência, enfermarias adulta e pediátrica (composta
cada uma de dez leitos) e isolamentos (dois leitos), funcionando com um total de
vinte e dois leitos.
17
3.3 População de estudo
A população de estudo foi composta de pacientes portadores de leucemia
linfóide aguda diagnosticada na FHEMOAM, que evoluíram com neutropenia febril
após quimioterapia, independente de sua fase, no período de janeiro a setembro de
2006.
3.4 Participantes
Foram incluídos no estudo todos os pacientes de leucemia linfóide aguda,
diagnosticados na FHEMOAM e que estavam em uso de quimioterapia citotóxica,
independente da fase quimioterápica e que, logo após, a sua introdução
desenvolveram neutropenia febril, no período de janeiro a setembro de 2006. Os
pacientes selecionados foram de ambos os sexos, de todas as idades, que
apresentaram ao aspirado de medula óssea (mielograma) confirmação de LLA. Tais
pacientes identificados como neutropênicos febris, foram submetidos à coleta de
hemoculturas e enviadas ao laboratório de bacteriologia da FMTAM.
3.5 Critérios para definição de neutropenia febril e inclusão de pacientes no
estudo
Foram considerados como neutropênicos os pacientes com contagem
absoluta de neutrófilos ≤ 1.500 cel/mm³. A febre foi determinada por aferição axilar
única de 38,3ºC, ou 38ºC por mais de 1 hora ou 3 episódios de 38ºC em 24 horas.
A classificação de neutropenia foi em: leve: contagem absoluta de neutrófilos
≤ 1.500 cel/mm³; moderada: contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1.000 cel/mm³;
18
grave: contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 cel/mm³ e severa: contagem
absoluta de neutrófilos ≤ 100 cel/mm³. Foi considerada como melhora do quadro
neutropênico os pacientes que apresentaram após o início da antibioticoterapia
contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 cel/mm³ Os antibióticos avaliados
previamente foram de pacientes que estavam usando ambulatorialmente ou na
enfermaria (internação).
Foram excluídos os pacientes com contagem de neutrófilos acima de
1.500/mm³, com neutropenia sem febre e aqueles que não concordaram em assinar
o termo de consentimento livre e esclarecido.
3.6 Critério para determinação da cor da pele do indivíduo
Adotou-se critério semelhante ao do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística), que no Brasil é tomada como oficial desde 1991, para fins de estudos
demográficos. Tal classificação tem como diretriz, essencialmente, o fato de a coleta
de dados se basear na autodeclaração. Ou seja, a pessoa escolheu, de um rol de
cinco itens (branco, preto, pardo, amarelo e indígena) em qual deles se aloca.
3.7 Procedimentos
Após esclarecimento do projeto e concordância do paciente ou responsável
em participar do estudo, foi assinado pelo responsável legal ou pelo próprio paciente
o termo de consentimento livre e esclarecido do paciente (Anexo C).
Foram coletadas amostras de sangue para exames de rotina: 3 ml para
realização de hemograma completo. Estes exames foram analisados no laboratório
de análises clínicas da FHEMOAM e posteriormente o paciente encaminhado ao
pesquisador do projeto para as coletas de hemoculturas.
19
O paciente com contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1.500 cel/mm³ e febre, foi
internado para acompanhamento clínico e laboratorial.
Foram coletadas duas amostras de sangue por punção venosa, com métodos
de antissepsia adequados e uso de luvas estéreis, uma em cada antebraço para
realização de hemocultura: 4 ml para as crianças e 5 ml para os adultos. As
amostras foram enviadas ao laboratório de bacteriologia da FMTAM, com
consentimento prévio da gerência de bacteriologia. Foram identificados os germes e
sua sensibilidade foi testada através do antibiograma com o método de difusão em
disco. O princípio deste método baseia-se na difusão, através do agar, de um
antimicrobiano impregnado em um disco de papel-filtro. A difusão do antimicrobiano
leva à formação de um halo de inibição do crescimento bacteriano, cujo diâmetro é
inversamente proporcional à concentração inibitória mínima (MIC). Esse método é
qualitativo, permitindo classificar a amostra bacteriana em suscetível (S),
intermediária (I) ou resistente (R) ao antimicrobiano. As hemoculturas foram
analisadas pelo aparelho semi-automatizado BACT/ALERT (Organon Teknika
Corporation, Durham, NC).
3.8 Análise Estatística
Os dados foram apresentados em gráficos e tabelas de freqüência, utilizandose o software Epi Info versão 6.0. Para o cruzamento das variáveis foi utilizado o
teste não paramétrico qui-quadrado de Pearson.
3.9 Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa – CEP
O projeto foi submetido à análise no CEP - FHEMOAM e aprovado com
parecer 0020-05 versão 02/05.
20
4. RESULTADOS
4.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda
(LLA) e Neutropenia febril
Foram selecionados 31 pacientes. Destes, 58% (n=18) eram do sexo
masculino e 42% (n=13) do sexo feminino (Figura 1).
Figura 1 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o sexo
Quanto à faixa etária, os pacientes estudados tiveram uma mediana de idade
de 15 anos, cuja variação foi entre 1 a 63 anos de idade (Tabela 1). Em relação à
cor, 67,7% (n=20) dos pacientes eram pardos e 32,3% (n=11) eram brancos.
Tabela 1 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a faixa
etária
Pacientes com LLA e neutropenia febril – FHEMOAM
Faixa Etária (anos)
N
%
01-05
10
32,3
06-10
8
25,9
11-15
3
9,7
16-20
3
9,7
21-25
1
3,2
25-30
1
3,2
31-35
0
0
36-40
0
0
41-45
2
6,4
46-50
1
3,2
> 50
2
6,4
Total
31
100
21
4.2 Descrição dos subtipos de LLA
Em relação aos tipos de LLA encontrados nos 31 pacientes selecionados,
68% (n=21) eram do subtipo L1 e 32% (n=10) do subtipo L2 (Figura 2).
Figura 2. Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o subtipo
de LLA
4.3 Classificação da neutropenia
Quanto a classificação da neutropenia, 51,6% (n=16) dos pacientes
desenvolveram neutropenia severa; 22,5% (n=7) neutropenia grave; 19,4% (n=6)
neutropenia moderada e 6,5% (n=2) neutropenia leve (Tabela 2).
Tabela 2 - Classificação da neutropenia febril em pacientes com LLA
Classificação
Leve
Moderada
Grave
Severa
Total
Contagem de
neutrófilos
≤ 1500
≤ 1000
≤ 500
≤ 100
N
%
2
6
7
16
31
6,5
19,4
22,5
51,6
100
4.4 Tempo de melhora da neutropenia conforme o subtipo de LLA
De acordo com o subtipo de LLA, foi observado o tempo de melhora da
neutropenia, sem que houvesse associação estatisticamente significativa, e no
22
subtipo L1 10 pacientes levaram 10 ou mais dias para apresentarem melhora (tabela
3). Pacientes subtipo L1 também desenvolveram mais neutropenia severa (52,3%),
seguida de neutropenia grave (19,1%), moderada (19,1%) e leve (9,5%).
Tabela 3 - Tipo de LLA e melhora da neutropenia
Tipo de LLA
Melhora da neutropenia (dias)
Total
0 -3
4-6
7-9
≥ 10
L1
1
5
4
10
20
L2
0
3
0
6
9
Total
1
8
4
16
29
p= 0,437
Pacientes de LLA L2, também apresentaram predomínio de neutropenia
severa (50%), seguida pela moderada (30%) e pela neutropenia grave (20%), sem
que representasse relevância estatisticamente significativa (Tabela 4).
Tabela 4 - Classificação da neutropenia e tipo de LLA
Classificação da
neutropenia
Leve
Moderada
Grave
Severa
Total
L1
N
2
4
4
11
21
%
9,5
19,1
19,1
52,3
100
Tipo de LLA
L2
N
%
0
0
2
20
3
30
5
50
10
100
Total
2
6
7
16
31
p= 0,723
4.5 Germes bacterianos encontrados
Foram encontrados germes bacterianos predominantemente nos pacientes
com LLA L1, sendo: 66,6% (n=4) Escherichia coli, 16,7% (n=1) Staphylococcus
coagulase-negative e 16,7% (n=1) Streptococcus pyogenes. Apenas um paciente de
23
LLA L2 apresentou Staphylococcus coagulase-negative. A relação não foi
significativa (Tabela 5).
Tabela 5 - Correlação entre agente etiológico e tipo de LLA
Agente etiológico
Escherichia coli
Staphylococcus coagulase - negative
Streptococcus pyogenes
TOTAL
N
4
1
1
6
Tipo de LLA
L1
L2
%
N
%
66,6
0
0
16,7
1
100
16,7
0
0
100
1
100
Total
4
2
1
7
p= 0,232
4.6 Protocolo de quimioterapia utilizados
A maioria dos pacientes utilizou o protocolo alemão BFM (Berlim-FrankfurtMunique), correspondendo a 61% (n=19) dos casos e 39% (n=12) utilizou o GBTLI
(Grupo Brasileiro de Tratamento para Leucemia na Infância) (Figura 3).
BFM
61%
GBTLI
39%
Figura 3 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o
protocolo de quimioterapia
24
4.7 Evolução clínica dos pacientes
O tempo decorrente entre o paciente apresentar a neutropenia febril em sua
residência ou hospital até coletar a primeira hemocultura variou de 1 a 23 dias, com
média de sete dias.
Do total dos pacientes, 29 (93,5%) apresentaram melhora clínica e dois
(6,5%) evoluíram para o óbito. A maioria dos doentes apresentou melhora da
contagem absoluta de neutrófilos após o décimo dia de tratamento com antibióticos;
a média desta melhora foi de 13 dias, com variação de 1 a 62 dias (Figura 4).
Embora sem que associação estatisticamente significativa fosse evidenciada,
pacientes que foram submetidos ao protocolo BFM, 63,2% (n=12) evoluíram com
neutropenia severa, 26,3% (n=5) neutropenia grave, 10,5% (n=2) neutropenia
moderada (Tabela 6).
Figura 4- Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o dia de
melhora da contagem absoluta de neutrófilos.
Tabela 6 - Classificação da neutropenia e protocolo
Classificação da
neutropenia
Leve
Moderada
Grave
Severa
Total
p= 0,081
Protocolo de quimioterapia
GBTLI
BFM
Total
N
%
N
%
2
16,6
0
0
2
4
33,4
2
10,5
6
2
16,6
5
26,3
7
4
33,4
12
63,2
16
12
100
19
100
31
25
4.8 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com LLA que utilizaram
antibioticoterapia antes do quadro de neutropenia febril
Dos 31 pacientes, 16 (51,6%) utilizaram antibioticoterapia antes ou na
vigência do quadro clínico de neutropenia febril e antes da coleta de sangue para
hemocultura. A média de dias com o uso dos antibióticos foi de sete dias. Foram
vários esquemas terapêuticos utilizados, como a cefalexina, ceftriaxona+oxacilina,
amoxicilina, vancomicina+ceftazidima, vancomicina e antifúngicos (Figura 5).
Figura 5 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a
antibioticoterapia utilizada.
Quando relacionamos o uso prévio de antibióticos e a classificação da
neutropenia, observamos que o desenvolvimento de neutropenia severa foi
semelhante no grupo de pacientes que utilizou 53,4% (n=8) e no que não utilizou
antibioticoterapia 50% (n=8) (Tabela 7).
26
Tabela 7- Classificação da neutropenia febril e uso prévio de antibióticos
Classificação da
neutropenia
Leve
Moderada
Grave
Severa
Total
N
1
2
4
8
15
Uso prévio de antibióticos
Sim
Não
Total
%
N
%
6,6
1
6,3
2
13,4
4
25
6
26,6
3
18,7
7
53,4
8
50
16
100
16
100
31
p= 0,854
Quanto ao uso de antibiótico prévio e a melhora da neutropenia, observamos
que não houve relação estaticamente significativa. Quinze pacientes
usaram
antibiótico prévio, destes, 46,6% (n=7) melhoraram a neutropenia com mais de dez
dias, 13,4% (n=2) com melhora entre 7 e 9 dias, 33,4% (n=5) entre 4 e 6 dias e
6,6%(n=1) entre 0 e 3 dias (Tabela 8). Os dois pacientes que morreram não
utilizaram antibióticos previamente. Em relação às hemoculturas, 7 ( 22,6%) foram
positivas e destas, 4 pacientes não utilizaram antibióticos previamente
Tabela 8 - Dias de melhora da neutropenia e o uso prévio de antibióticos
Melhora da
neutropenia
0 – 3 dias
4 – 6 dias
7 – 9 dias
≥ 10 dias
TOTAL
p= 0,630
N
1
5
2
7
15
Uso prévio de antibióticos
Sim
Não
Total
%
n
%
6,6
0
0
1
33,4
3
21,4
8
13,4
2
14,3
4
46,6
9
64,3
16
100
14
100
29
27
4.9 Agentes microbianos e antibiograma em pacientes com LLA e neutropenia
febril
Foram coletadas amostras de sangue para a realização de hemoculturas dos
31 pacientes com LLA e neutropenia febril. Destas amostras, 22,6% (n=7)
apresentaram resultado positivo, com as seguintes espécies isoladas: Escherichia
coli 57,2% (n=4), Staphylococus coagulase negative 28,6% (n=2) e Streptococus
pyogenes 14,2% (n=1) (Figura 6).
Figura 6- Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a espécie
isolada na hemocultura
Das amostras em que se isolou E. coli, duas positivaram em pacientes com
neutropenia severa, uma em neutropenia grave e uma em neutropenia moderada.
Todas as amostras em que se isolou S.coagulase-negative, os paientes
desenvolveram neutropenia severa e a amostra que apresentou S.pyogenes o
paciente desenvolveu neutropenia moderada (Tabela 9). Embora a associação não
seja significativa, após a relação do tipo de protocolo com as espécies bacterianas
28
encontradas, observam-se que seis das sete bactérias isoladas foram do protocolo
GBTLI (Tabela 10). O paciente do qual se isolou S.pyogenes evoluiu para óbito
(Tabela 11).
Tabela 9 - Classificação da neutropenia e agente etiológico encontrado
Agente etiológico
Classificação da
neutropenia
Total
E. coli
S. coagulase negative
S. pyogenes
Leve
0
0
0
0
Moderada
1
0
1
2
Grave
1
0
0
1
Severa
2
2
0
4
Total
4
2
1
7
p= 0,357
Tabela 10 - Agente etiológico e protocolo
Agente etiológico
E. coli
S. coagulase - negative
S. pyogenes
Total
Protocolo quimioterapia
GBTLI
BFM
Total
N
%
n
%
4
66,6
0
0
4
1
16,7
1
100
2
1
16,7
0
0
1
6
100
1
100
7
p= 0,232
Tabela 11- Agente etiológico e óbito
Agente etiológico
E. coli
S. coagulase - negative
S. pyogenes
Total
p= 0,030
Sim
N
0
0
1
1
%
0
0
100
100
Óbito
Não
n
%
4
66,6
2
33,4
0
0
6
100
Total
4
2
1
7
29
Após serem isoladas as bactérias, foi realizado o antibiograma apenas para
E. coli e Streptococus pyogenes.
Foram isoladas E. coli de quatro pacientes. Houve 100% de sensibilidade de
todas elas aos aminoglicosídeos (amicacina e gentamicina), uma das amostras de
E.coli resistente às cefalosporinas (cefalotina, ceftriaxona e cefepime). Observa-se
também resistência a cefalotina em todas as amostras de E. coli. O S. pyogenes foi
sensível a todos os antibióticos testados. (Tabela 12).
Tabela 12- Antibiograma das espécies isoladas de pacientes com LLA e Neutropenia febril
ANTIBIÓTICOS
Amicacina
Amoxacilina+clavulanato
Ampicilina
Aztreonam
Cefalotina
Cefepime
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftriaxona
Cefuroxime
Ciprofloxacina
Cloranfenicol
Ertapenem
Gentamicina
Imipenem
Meropenem
Sulfametoxazol+Trimetropim
Tetraciclina
Ticlacilina+clavulonato
Tobramicina
S= Sensível R= resistente
Espécies isoladas
Escherichia
coli 1
Escherichi
a coli 2
Escheric
hia coli 3
Escherich
ia coli 4
S
R
R
S
R
S
S
S
S
S
R
R
S
R
R
R
R
R
R
S
R
S
S
S
S
R
R
R
R
S
R
R
S
R
R
S
R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
R
R
R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
R
R
S
S
S
S
S
S
R
R
R
S
Streptococus
pyogenes
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
30
5 DISCUSSÃO
5.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda
(LLA) e neutropenia febril
Os pacientes portadores de leucemia linfóide aguda após a realização da
quimioterapia citotóxica iniciam um processo de aplasia medular, desencadeando
anemia, trombocitopenia e neutropenia, esta, por sua vez, é a mais temida, pois é
responsável pelas infecções de diversas etiologias (virais, bacterianas, fúngicas ou
parasitárias). Alguns pacientes, no decorrer da neutropenia, podem desenvolver
febre como único sinal de infecção. De acordo com Lukens (1998), foi observada em
um grupo de estudos nos Estados Unidos uma ligeira predominância em homens
(57%) em todas as análises demográficas da doença. A incidência do sexo
masculino sobre o feminino é de 1.4:1.0 respectivamente (BERG; STEUBER;
POPLACK, 2000). A leucemia linfóide aguda é mais comum no sexo masculino
(OLIVEIRA, 1978). Neste estudo foi observado também uma discreta predominância
no sexo masculino em 58% (n=18) dos casos.
A LLA é a forma mais comum de leucemia em crianças, sua incidência é mais
alta entre 3 e 7 anos de idade, caindo em torno dos 10 anos (HOFFBRAND;
PETTIT; MOSS, 2004). De acordo com os registros do Hospital do Câncer em São
Paulo em 2004, Lopes identificou que a faixa etária de maior freqüência está entre 2
e 5 anos de idade, dado também observado por Oliveira em 1978, sendo menos
freqüente crianças apresentarem LLA abaixo dos 2 anos e acima dos 10 anos.
Segundo Lukens (1998), nos Estados Unidos aproximadamente 75 % das LLA eram
crianças com menos de 15 anos de idade. A maior ocorrência está entre 2 e 3 anos
de idade (BERG; STEUBER; POPLACK, 2000). Após a infância, a distribuição etária
da doença é relativamente uniforme com uma idade mediana de 30 a 40 anos.
Neste estudo, verificou-se que a faixa etária mais acometida foi de crianças entre 1 a
14 anos de idade, representando 61,2% (n=19) dos casos. Também confirma a tese
de todos os autores que a LLA é responsável pela maioria dos casos de leucemias
agudas na faixa etária pediátrica, principalmente com idade inferior a 5 anos de
idade, onde observou-se neste estudo 32,3 % (n=10) dos casos.
31
A LLA é muito mais comum em brancos (LUKENS, 1998). Na população
deste estudo, entretanto, 67,7 % dos pacientes eram de cor parda, muito
provavelmente por este ter sido realizado na região norte do Brasil. Em nosso país,
há uma mistura de raças, sendo muito difícil caracterizar um indivíduo como branco
ou negro puro. Segundo o IBGE, a cor parda engloba mulatos, caboclos, morenos e
similares “não-brancos”, daí pode-se então justificar a predominância desta cor
neste trabalho, pois é também a cor predominante na região onde o mesmo foi
realizado.
Quanto aos subtipos encontrados neste estudo, a predominância foi do
subtipo L1, representando 68% (n=20) dos casos. Foram realizadas várias
correlações com o subtipo de LLA, mas nenhum valor de p foi significativo. Neste
estudo, observou-se que os pacientes de LLA L1 demoraram mais tempo para
reverter a neutropenia, a maioria com mais de dez dias. Neste estudo, teve-se como
referência de melhora da neutropenia CAN acima de 1500/mm³. Foi observado
ainda, que a maioria dos germes isolados também foi do subtipo L1. Tal fato se
explica talvez, por haver um predomínio de pacientes com tal subtipo, tanto é, que
houve uma coincidência de predominância de neutropenia severa tanto no subtipo
L1 quanto no L2.
Neste estudo, a maioria dos pacientes foi submetida ao protocolo BFM.
Quando se analisou a influência deste protocolo sobre o grau de neutropenia,
mesmo que o valor de p não tenha sido significativo, verificou-se que as
neutropenias mais baixas (grave, moderada e severa) foram nestes pacientes.
Provavelmente porque este protocolo é constituído de drogas citotóxicas mais
agressivas (MARTINEZ, 2006). Pode-se deduzir também, pelo fato de a maioria dos
pacientes terem sido submetidos a este protocolo e, portanto, terem sido mais
expostos.
Neste estudo, cuja população de estudo foi de pacientes de leucemia,
portanto, já é um fator de risco para neutropenia, e, que se submeteram à
quimioterapia, 74,1% (n=23) apresentaram CAN menor que 500/mm³, subdividindo
em 22,5% (n=7) para neutropenia grave (CAN entre 100 e 500/mm³) e a
predominância com 51,6% (n=16) para neutropenia severa (CAN menor ou igual a
32
100/mm³). Provavelmente, tal fato é explicado pela quimioterapia agressiva que os
pacientes foram submetidos e pelo protocolo utilizado (BFM), pois 19 pacientes
foram tratados por este protocolo. A patologia também predispõe tal alteração,
diferente de outras neoplasias, onde se observam quedas mais brandas dos
neutrófilos e menor risco para infecção (BUCANEVE et al, 2005).
Em um grupo de estudo de pacientes randomizados em 1986 por PIZZO,
verificou-se de 282 pacientes, uma média de nove (variação de 1-84 dias) dias de
neutropenia (tempo de melhora da neutropenia após o início do antibiótico). Já
Bucaneve et al, encontrou uma média de 15 dias, foi avaliado neste estudo 165
pacientes com CAN menor que 1000/mm³, a variação de dias foi de 3-67 dias. A
média de duração da neutropenia (tempo de melhora da neutropenia) em pacientes
com CAN menor que 500/mm³ por episódio foi de 13 dias (variação de 3-179 dias)
(KERN; HEISS; STEINBACH, 2001).
Neste estudo, foi encontrada uma média da melhora da contagem absoluta
de neutrófilos de 13 dias, a maioria apresentou melhora após 10 dias do início do
antibiótico, coincidindo com a literatura pesquisada, a variação foi de 1 a 62 dias.
Observou-se que o uso de antibióticos não influenciou na melhora da neutropenia.
Foi observado ainda que o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos
(granulokine®) não influenciou na melhora ou piora da neutropenia.
5.2 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com LLA que utilizaram
antibioticoterapia antes do quadro de neutropenia febril
Em um trabalho feito por Finberg e Talcott (1999), fez-se a comparação do
uso oral de amoxicilina-clavulanato + ciprofloxacina com ceftazidime injetável em
232 episódios de neutropenia (CAN menor que 500/mm³) e observou-se resolução
da infecção e da neutropenia em menos de 10 dias. O Grupo Cooperativo de
Terapia Antimicrobiana Internacional de Câncer da Europa realizou um estudo
randomizado em 25 hospitais comparando o uso oral da amoxicilina-clavulanato +
ciprofloxacina com o uso intravenoso da ceftriaxona + amicacina (CAN menor que
33
1000/mm³), observou-se efetividade das duas estratégias nos neutropênicos, tanto
para a melhora da neutropenia como a diminuição do uso do antibiótico para menos
de 10 dias (FINBERG; TALCOTT, 1999).
Neste estudo, a maioria dos pacientes utilizou antibioticoterapia previamente
e o grau de neutropenia severa que prevaleceu tanto no grupo que usou antibiótico
prévio quanto o que não usou foi semelhante, ou seja, não foi observado influência
do antibiótico no grau de neutropenia. A maioria dos autores refere que a
antibioticoprofilaxia pode induzir resistência aos germes. Os antibióticos prévios, no
entanto, neste estudo foram, tanto os que eram usados profilaticamente quanto
empiricamente. A maioria fez uso da cefalexina, antibiótico padronizado pela
FHEMOAM, geralmente utilizado ambulatorialmente profilaticamente.
Os outros
antibióticos foram a associação da ceftriaxona com a amicacina e metronidazol,
drogas injetáveis e que são utilizadas na internação.
Houve positividade das hemoculturas em 22,6% (N=7) dos casos para
germes bacterianos, corroborando com a maioria dos trabalhos pesquisados, onde a
positividade das hemoculturas está em torno de 20 a 30 % dos casos. Corrobora
ainda com a maioria da literatura pesquisada recente, nas quais se observa um
predomínio de bactérias gram-negativas, totalizando 57,20% (n=4) dos casos,
representadas pelas E. coli, onde se verifica um maior predomínio destes germes
em neutropênicos, principalmente desencadeando sepse e bacteremia (NOSKIN;
PHAIR; MURPHY, 1997). As bactérias gram-positivas foram responsáveis por 42,8%
(n=3) dos casos e foram identificadas: Staphylococcus coagulase-negative e
Streptococcus pyogenes, representando respectivamente 28,6% (n=2) e 14,2%
(n=1) dos casos isolados.
Apenas três pacientes fizeram uso de antibiótico prévio, não havendo uma
diferença significativa entre o uso prévio de antibiótico a e a positividade da
hemocultura, reforçando a necessidade de colher as culturas mesmo em vigência de
antibiótico.
Embora a quantidade de pacientes estudados tenha sido pequena,
proporcionalmente, a positividade das hemoculturas foi semelhante aos vários
34
trabalhos pesquisados. Alguns autores observam um predomínio de gram-positivos,
entretanto, grande parte dos trabalhos vem demonstrando prevalecer um aumento
de germes gram-negativos, principalmente E.coli. Sabe-se que a flora hospitalar é
variável, e dependente de cada ambiente hospitalar (SCHECHTER,1998). Na
FHEMOAM, observou-se um predomínio de bactérias gram-negativas (E.coli),
provavelmente pela quimioterapia citorredutora agressiva aos que os pacientes
foram expostos, embora o valor de p não tenha sido significativo, o protocolo mais
utilizado foi o BFM, o qual vem sido usado com mais freqüência nos últimos dois
anos neste serviço.
Outro mecanismo possível a ser analisado futuramente é a possibilidade da
transmissão por alimentos contaminados, uma vez que não existe na fundação um
serviço de nutrição adequado, pois, os pacientes podem eventualmente receber
alimentação externa, não tendo um controle rigoroso hospitalar. Neste caso, a
transmissão via alimentos pode ser uma possibilidade.
Os
Staphylococcus
consideradas
contaminação,
coagulase-negative,
uma
vez
que
neste
foram
estudo,
isolados
não
de
foram
pacientes
imunodeprimidos, neutropênicos pós quimioterapia agressiva e com febre sem outra
causa e com várias portas de entradas entre elas: acesso vascular, lesão de pele,
mucosite e flebite, lembrando ainda que estes germes são emergentes em
neutropênicos(NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997; KERN; HEISS; STEINBACH,
2001).
Na FHEMOAM diversos pacientes desenvolvem flebite durante a internação,
que pode estar relacionada com a quimioterapia. Além disso, são doentes
suscetíveis ao Staphylococcus coagulase-negative, pois apresentam dispositivo
intravascular para administrar a medicação, sendo constantemente manipulado pelo
corpo de enfermagem, predispondo a possíveis contaminações.
O único paciente que foi isolado Streptococcus pyogenes evoluiu para óbito
em torno de 48 horas após o primeiro atendimento, foi uma forma grave de sepse
desta bactéria, provavelmente como porta de entrada lesões vesiculosas
disseminadas em todo o corpo e diagnosticada como varicela (TERRA;
35
GONÇALVES, 1998). Não foi evidenciada resistência bacteriana aos antibióticos
padronizados pela FHEMOAM.
Foi correlacionado o agente etiológico influenciando no grau de neutropenia,
no protocolo utilizado e no óbito, onde, não se evidenciou nenhuma influência das
bactérias nestas variáveis. Os germes isolados fazem parte da flora hospitalar da
FHEMOAM, provavelmente de origem endógena.
Quanto à sensibilidade dos germes aos antibióticos, observa-se pela maioria
dos trabalhos pesquisados os surgimentos de cepas cada vez mais resistentes aos
antimicrobianos, tendo que dispor de antibióticos de amplo espectro e última
geração. Cristano et al (2006), fez uma análise de 719 germes isolados e encontrou:
sensibilidade dos gram-negativos de 63%, 65%, 63%, 71%, 63% e 97% para
cefepime,
amicacina,
ciprofloxacina,
piperacilina-tazobactam,
ceftazidima
e
meropenem respectivamente. Já para os gram-positivos foi de: 30%, 38% e 100%
para oxacilina, levofloxacina e vancomicina respectivamente.
Londoño et al (2003), observaram em 32 hemoculturas positivas para E.coli a
seguinte sensibilidade: 33,4%, 55,5%, 66,7%, 100%, 100% e 100% para
ceftazidime, amicacina, ciprofloxacina, gentamicina, imipenem e meropenem
respectivamente.
Neste estudo, houve uma sensibilidade de 100% (n=4) dos germes gramnegativos (E. coli) aos aminoglicosídeos, gentamicina e amicacina. Foi um resultado
satisfatório, porque ambas as medicações são disponíveis na FHEMOAM e são de
baixo custo. Sempre é associado a outro antimicrobiano, principalmente à
cefalosporina de terceira geração (ceftriaxona), que neste estudo, evidenciou uma
sensibilidade aos germes gram-negativos de 75% (n=3) dos casos. Tal fato pode ser
justificado pelo uso rotineiro de tal antibiótico e talvez pelo uso indiscriminado de
cefalexina profilaticamente. O S. pyogenes foi sensível à todos os antibióticos
testados. O óbito do paciente provavelmente se deve a outros fatores como fatores
imunológicos, recaída da doença, idade, doença subjacente (varicela) e possível
forma fulminante desta espécie.
36
6 CONCLUSÕES
6.1 Em pacientes com LLA que desenvolveram neutropenia febril houve
discreto predomínio de pacientes de LLA do sexo masculino, um maior
acometimento da doença em crianças e uma maior predominância de cor parda.
6.2 Neste estudo o subtipo mais freqüente de LLA foi L1 (68,1%). Não foi
observada uma diferença entre L1 e L2 quanto ao grau de neutropenia, ambas
tiveram valores semelhantes de neutropenia severa, entretanto, pacientes de LLA L1
demoraram mais tempo para melhorar a neutropenia, provavelmente por ter um
predomínio de pacientes com este subtipo.
6.3 Verificou-se que a maioria dos pacientes foram submetidos ao protocolo
BFM (61%). Houve um predomínio de neutropenia severa (CAN ≤ 100/ mm³)
relacionada ao protocolo BFM, em torno de 63,2%, sugerindo ser mais agressivo do
que o protocolo GBTLI.
6.4 Dentre os tipos de neutropenia, foi observado uma maior freqüência de
neutropenia severa (51,6%), muito provavelmente relacionado ao tipo de protocolo
utilizado (BFM). O tempo médio encontrado para os pacientes melhorarem da
neutropenia foi de 13 dias.
6.5 Não verificou-se a influência da utilização de antibióticos prévios quanto a
melhora da neutropenia. Entretanto, foi observado que três dos 7 pacientes que
tiveram amostras de hemoculturas positivas utilizaram antibióticos prévios.
Sugerimos que as hemoculturas sejam coletadas independente do uso prévio ou
não de antibióticos.
6.6 Neste estudo, identificou-se um predomínio de bactérias gram-negativas,
todas da espécie E. coli e com boa sensibilidade para os principais antibióticos da
FHEMOAM para gram-negativos. Sugerimos, no entanto, que seja implantado um
serviço de nutrição adequado para que se tenha um maior controle dos alimentos
que os neutropênicos ingerem. Estudos adicionais são necessários para descartar a
transmissão destas bactérias por via oral.
37
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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43
ANEXOS
FICHA DE PACIENTES DO PROJETO “NEUTROPENIA FEBRIL EM
PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA”
NOME:.........................................................................................................................
REGISTRO: ..................... SEXO: ( ) M ( )F
IDADE: .................................
COR: Branco ( ) Preto ( ) Pardo ( ) Amarelo ( ) Indígena ( )
DATA:
Hipótese Diagnóstica.....................................................................................................
Protocolo:......................................... Fase da quimioterapia: ......................................
Início do primeiro pico febril: ................. Tax: ................ N° aferições: .......................
Data da primeira consulta ................ Hora:.................. N° dias neutropenia: .............
Uso de antibiótico prévio: ( ) SIM ( ) NÃO
Qual: ...............................................
Nº dias do antibiótico: .................
Contagem de neutrófilos: .....................
Recorrência de neutropenia: ( ) SIM
( ) Não
Data:.....................................
Melhora da contagem de neutrófilos após antibioticoterapia:
( ) 0-3 dias
( ) 4-6 dias
( ) 7-9 dias
( ) mais 10 dias
Uso de granulokine: ( ) SIM
( ) NÃO
Resultado da hemocultura: POSITIVA ( ) Gram: ( )Positivo ( )Negativo ( ) Outros
NEGATIVA ( )
Espécie isolada.............................................................................................................
44
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
1. NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
Você está sendo convidado para participar de um projeto de pesquisa clínica
e laboratorial, a ser realizado na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do
Amazonas (HEMOAM) e Fundação de Medicina Tropical do Amazonas(FMTAM). É
importante que você leia atentamente todas as informações abaixo para que não
tenha nenhuma dúvida sobre o estudo, podendo perguntar o que for necessário para
o seu esclarecimento. A sua participação não é obrigatória.
2. O QUE É A DOENÇA E PARA QUE SERVE ESTE ESTUDO?
A leucemia é uma doença que afeta o sangue. Após sua descoberta o
paciente precisa fazer um tratamento com drogas muito fortes, chamado de
quimioterapia. Logo após o tratamento o sangue do paciente pode ficar muito fraco e
o organismo fica com a defesa baixa, podendo ocorrer uma ou mais infecções.
Esse estudo é importante, pois através dele, será possível descobrir quais
“bichinhos” (bactérias) estão causando a infecção, para ajudar e tornar mais fácil o
tratamento.
3. O QUE É PRECISO FAZER E COMO SERÁ FEITO?
Caso você concorde em participar da pesquisa, será retirado do seu braço
direito e esquerdo um pouco de sangue para que seja examinado e que se descubra
o “bichinho” que está causando sua infecção. Os exames serão feitos pelo
HEMOAM e pela Fundação de Medicina Tropical e os resultados serão guardados
no seu prontuário.
4. DESCRIÇÃO DOS DESCONFORTOS E RISCOS ESPERADOS.
O desconforto para o paciente será da picada da agulha na hora da retirada
de sangue para os exames, que poderá causar um pouco de dor e uma mancha
roxa no braço. Caso isso aconteça, você poderá colocar compressa de gelo no local.
5. BENEFÍCIOS PARA O PACIENTE.
Participando deste estudo, você nos ajudará a descobrir as bactérias
(“bichinhos”) que causaram sua febre, além de ajudar a melhorar o atendimento de
outros pacientes com a mesma doença que você tem.
6. GARANTIA DA LIBERDADE DA RETIRADA DE CONSENTIMENTO
Você pode deixar de participar do estudo a qualquer momento, sem qualquer
prejuízo para você ou para seu tratamento.
7. DIREITO DE CONFIDENCIALIDADE
Eu me comprometo em não revelar quem você é a outras pessoas sem sua
autorização.
45
8. DESPESAS E COMPENSAÇÕES
Você não gastará nada e nem receberá nada por sua participação neste
projeto além do seu tratamento.
9. COMPROMISSO DO PESQUISADOR DE UTILIZAR OS DADOS E O
MATERIAL COLETADO SOMENTE PARA ESTA PESQUISA
O pesquisador compromete-se em utilizar os dados e o material coletado
somente para esta pesquisa.
10. GARANTIA DE ACESSO AOS REGISTROS MÉDICOS
Em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais da pesquisa
para esclarecimento das eventuais dúvidas.
O principal investigador é o Dr. Rodrigo de Souza Leitão, que pode ser
encontrado na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas
(FHEMOAM), situada na Avenida Constantino Nery, Chapada, Manaus – AM.
O telefone é (0XX92) 3655-0100.
TERMO DE CONSENTIMENTO
Eu,________________________________________________________________,
declaro que após ter entendido as explicações do Dr. Rodrigo de Souza Leitão
concordo em participar da pesquisa NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA, permitindo que sejam realizados os exames
necessários e acompanhamentos clínicos, ambulatorial e laboratorial.
______________________________________________
Assinatura do paciente ou representante legal
Data: ___/___/___
Impressão Digital
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
______________________________________________
Rodrigo de Souza Leitão
Data: ___/___/___
46