Exposição a antibiótico na UTI
neonatal e o risco de enterocolite
necrosante
J Pediatr 2011;159:392-7
Apresentação: Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – internato Pediatria /
HRAS
Brasília, setembro de 2011
www.paulomargotto.com.br
Ddas Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele
ENTEROCOLITE NECROSANTE
(ECN)
•
•
•
•
Ocorre principalmente em prematuros
1-5% RN de muito baixo peso
Taxa de mortalidade de 25-30%
Doença multifatorial
– Prematuridade
– Baixo peso ao nascer
– Alimentação enteral
– Alteração na colonização bacteriana do trato
gastrointestinal
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
ECN
• Recém-nascido a termo (RNT) em aleitamento
materno
– Colonizados por várias espécies de micróbios
(Bifidobacterium e Lactobacillus)
• Resistência a colonização por bactérias altamente
patogênicas
• Estimula a produção de citocinas anti-inflamatórias
• Recém-nascido pré-termo (RNPT) hospitalizados
– Menor diversidade microbiana e poucos anaeróbios
– Colonizados por Escherichia coli, espécies de
Enterococcus e Klebsiella pneumoniae
• Invasão da parede intestinal, translocação e produção de
citocinas inflamatórias The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Objetivo
• Determinar se a duração da exposição a
antibiótico em neonatos é um fator de risco
independente para ECN.
Uso
de
ATB
Diminuição
da flora
intestinal
normal
Injúria na
barreira
epitelial
intestinal
Colonização
aberrante
do intestino
Crescimento
de
organismos
patogênicos
ECN
Metodologia
• Retrospectivo
• 2:1 controle-caso
• DN: 1º de janeiro de 2000 a 31 de
dezembro de 2008
• Local: Newborn Special Care Unit
(NBSCU) do Yale-New Haven Children’s
Hospital
• NBSCU: 54 leitos, UTIneo nível IIIc
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Metodologia
1 caso
• neonato com estádio ≥IIA de Bell
2 controles
• neonatos sem ECN
• emparelhamento:
–
–
–
–
idade
idade gestational (±1 semana)
PN (±200 g)
ano de admissão no hospital (±1 ano)
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Metodologia
• Critérios de exclusão
– Malformações congênitas importantes
– Neonatos transferidos de outros hospitais
• Banco de dados eletrônico e entrevista
– Dados demográficos
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Metodologia
– Potenciais fatores de risco
•
•
•
•
•
•
•
Exposição antenatal a corticosteróides
Apgar 5º minuto
PIG
Síndrome do desconforto respiratório
PCA
Hemocultura
Uso de cateter umbilical
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Metodologia
• Prática alimentar
–
–
–
–
Dia da primeira dieta enteral
Tipo de dieta (LME, fórmula ou combinação)
Volume máximo alcançado na dieta enteral (ml/kg/dia)
Dia de vida que foi alcançado dieta enteral plena
• Exposição a antibiótico
– Duração (nº cumulativo de dias)
– Terapia antimicrobiana empírica
» Sepse precoce  ampicilina e gentamicina
» Sepse tardia  vancomicina e gentamicina
» ECN  ampicilina + gentamicina e clindamicina
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Metodologia
– Consequências
•
•
•
•
•
Displasia broncopulmonar
Duração da ventilação mecânica
Duração da nutrição parenteral
Duração da internação
Morte
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Definições
• Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR): desconforto
respiratório e necessidade de oxigênio indicando intubação e
administração de surfactante.
• Displasia broncopulmonar (DBP): necessidade de oxigênio
suplementar em recém-nascido (RN) com 36 semanas de
idade gestacional (IG) pela data da última menstruação
(DUM), associado a alterações radiográficas.
• Persistência do canal arterial (PCA): presença de sinais
clínicos (sopro contínuo, precórdio hiperdinâmico, pulsos
amplos, pressão de pulso elevada, aumento da trama
vascular e cardiomegalia na radiografia de tórax, aumento da
necessidade de oxigênio), confirmação ecocardiográfica por
um cardiologista pediátrico, e tratamento subsequente com
indometacina ou ibuprofeno.
• Sepse: confirmação laboratorial
de infecção
hemocultura
The Journal
of Pediatrics, na
Vol. 159,
nº 3, September 2011
de acordo com os critérios do CDC.
Análise estatística
•
•
•
•
•
Análise retrospectiva
bivariada  significativo  multivariada
OR não-ajustado e ajustado
α < 0,05
Aprovado pelo Human Investigation
Committee da Yale University School of
Medicine.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Foram pareados 124 casos de ECN com 248 controles.
• Os RN com ECN foram diagnosticados, em média, com 1520 dias de vida, dos quais 51% receberam tratamento clínico
e 49% intervenção cirúrgica.
• Idade gestacional: 28,2 ± 3,4 semanas em casos, e 28,1 ±
3,4 semanas em controles.(p = 0,849)
• Peso ao nascer :1162 g± 573g em casos, e 1169 ± 584 g no
grupo controle.(p = 0,902)
• Peso de nascimento:
• <750 g: 647± 60 g em casos vs 660 ±77 g em controles (p
=0,290) ;
• ≥750 g: 1319 ± 567g em casos vs 1324 ± 583 g em controles
(p =0,479).
• Ano de admissão ao NBSCU (p = 1,000).
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Resultados
• O diagnóstico de SDR e PCA foi
significativamente maior no grupo controle em
comparação com os casos. (Tabela I e II).
• Recém-nascidos com ECN apresentaram maior
probabilidade de obter um volume maior de
alimentação enteral ou atingir alimentação enteral
plena (Tabela II); requereram maior tempo em
ventilação mecânica e nutrição parenteral total
durante toda a permanência hospitalar, e tiveram
uma maior taxa de mortalidade antes da alta em
comparação com indivíduos controle (Tabela I).
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Uma proporção maior de neonatos com ECN
foi diagnosticada com a cultura positiva para sepse
(Tabela II).
• O grupo de controle recebeu o diagnóstico de sepse,
em média, uma semana mais cedo do que o
grupo de casos (Tabela II).
• Mais sepse (65%) ocorreu dentro de 24 horas ou
simultaneamente com o diagnóstico ECN no grupo
caso, sendo que 71% desses pacientes foram
submetidos à cirurgia para ECN em seguida.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Nenhuma diferença significativa foi
observada entre os casos e controles com
relação ao sexo, a proporção de
pequenos para a idade gestacional, a
exposição pré natal a corticosteróides,
Apgar de 5 minutos, uso de cateter
umbilical, o momento da primeira
alimentação enteral, DBP e tempo de
estadia na NBSCU (Tabelas I e II).
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Em relação ao tipo de antibiótico usado, houve uma
maior proporção de uso de clindamicina no grupo
caso em relação ao grupo controle.
• Quanto a duração da exposição individual a cada
antibiótico, não foram observadas diferenças
significativas entre casos e controles com relação à
ampicilina (5,2 vs 4,5
dias, p = 0,149), gentamicina (5,9 vs 5,0 dias; p =
0,238),
vancomicina (5,3 vs 4,6 dias; p = 0,893), clindamicina
(5,8 vs
6,0 dias; p = 0,967) e cefotaxima (5,0 vs 6,6 dias, p =
0,337).
• A alimentação enteral plena(p = 0,028) permaneceu
como um preditor significativo de ECN , e SDR (p =
0,018) foi um fator de proteção.
Resultados
• A interação entre sepse e uso de
antibióticos foi significativa (Tabela III).
• Tendências perto da significância incluem
pequeno para a idade gestacional como
um fator de risco e leite materno como um
fator protetor para ECN (Tabela III).
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Quando o grupo com sepse foi analisado, observou-se
uma diminuição do risco de ECN com o aumento da
duração de antibioticoterapia.
• Em neonatos com sepse, o uso de 1-2 dias de
antibiótico prévio, mostrou um risco aumentado de
desenvolvimento de ECN 24,54 vezes.
Este risco diminui gradativamente com o número de
dias de antibiótico: 15,59 por 3 a 4 dias, 9,90 para 5 a 6
dias, 6.29 para 7 a 8 dias, 4,00
de 9 a 10 dias, e 2,54 para> 10 dias.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
SGA: pequeno para a idade gestacional
RDS: Síndrome do desconforto respiratório
NEC:Enterocolite necrosante
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Resultados
• Naqueles sem sepse, 84% da população do
estudo, a exposição aos antibióticos foi um
importante fator de risco independente para
a ECN(Tabela III).
• Foi observado ainda, um risco crescente de
ECN com a duração dos antibióticos.
(Figura)
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
•
Nos RN sem sepse, que representou 84% desta população estudada, a exposição ao antibiótico
foi um risco significativamente independente para ECN. O risco de ECN aumentava assim que a
exposição cumulativa de antibiótico aumentava (veja a figura). Após 1-2 dias de exposição ao
antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a
exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias;
2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)
•
Nos RN sem sepse, que representou 84% desta população estudada, a exposição ao
antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN. O risco de ECN aumentava
assim que a exposição cumulativa de antibiótico aumentava (veja a figura). Após 1-2 dias de
exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a
aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias;
2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)
Discussão
• Aumento da duração à exposição de antibióticos em
pacientes UTIN pode aumentar o risco de ECN
• Devido à relação pouco clara entre uso de antibióticos e
sepse, isso só foi verificado em neonatos que não
tinham bacteremia antes documentada
• Uso de antibióticos em neonatos tem sido descrito como
um fator de risco potencial para o desenvolvimento de
ECN
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Discussão
• Estudo de coorte retrospectivo realizada por Cotten et al
incluiu 4.039 extremo baixo peso ao nascer (<1000 g),
nascidos entre 01.09.1998 a 31.12.2001, com coleta de
dados maternos e neonatais durante os 03 primeiros
dias de vida
– ABT prolongada foi analisada como um fator de risco potencial
para ECN (OR ajustado: 1,07; 95% CI: 1,04-1,10)
– ABT prolongada e aumento do risco de ECN ou
morte (OR ajustado: 1,30; 95% CI: 1,10-1,54)
• Apesar de o tamanho da amostra ser menor, este
estudo também determinou que ABT prolongada pode
ser associado com aumento do risco de ECN entre
crianças sem sepse.
– Diferenças entre os dois estudos
ABT: antibioticoterapia
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Discussão
•
Não foram observadas diferenças com relação à duração da ABT
comparando casos e controles
•
Causa infecciosa para a ECN foi sugerida anteriormente pela ocorrência
periódica de ECN em grupos e associações entre ECN e infecção por
Enterobacterias, Clostrídios e Estafilococos coagulase-negativo
•
Acredita-se que infecção em pacientes com ECN é decorrente de uma
deficiência na barreira intestinal levando a translocação da flora intestinal e
bacteremia
•
No estudo, sepse ocorreu simultaneamente com o diagnóstico de ECN
– Separados da maioria da coorte
•
Naqueles com sepse, o risco de ECN foi maior no 1° e 2° dias de ABT e
diminuiu à medida que o tempo de exposição aumentava
•
Associação íntima entre sepse e ECN, com diagnostico simultâneo
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Discussão
•
•
•
Excluídos os fatores confundidores de sepse, a duração da ABT aumentou a
probabilidade de ECN em 20% por dia de exposição (OR = 1.2)
ATB por mais de 10 dias praticamente triplica o risco de desenvolvimento de ECN
Aproximadamente 93% recebeu pelo menos 5 dias de ABT empírica
– Resultado preocupante comparado com Cotten et al
•
Estudo retrospectivo recente observacional aplicada no Center for Disease Control
and Prevention’s, com base em diretrizes para avaliar a prescrição de
antimicrobianos em quatro UTINs
– Aproximadamente 25% dos cursos de antibióticos e dias de antibiótico,
com base nestas orientações, foram considerados inapropriados
– A maioria da utilização inadequada de antibióticos ocorreu com a
continuação, e não com a iniciação
•
Implementação de um programa de controle de antibióticos em
UTIN pode ajudar a evitar o uso de antibióticos em excesso e, potencialmente,
diminuir o risco de morbidades associadas.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Discussão
•
Existem várias limitações devido à natureza retrospectiva do estudo
•
Pode ter sido útil a coleta de dados adicionais com fatores de risco
maternos
– Modo de entrega, corioamnionite, antibioticoterapia materna, hipertensão e
deslocamento placentário
– Não foi coletado dados sobre uso de bloqueadores H2 - fator de risco
independente para ECN
•
É possível que a duração da ABT seja apenas um marcador de gravidade
– Inclusão de escore de gravidade da doença pode ter sido útil
•
Inclusão de um grupo controle maior e critérios mais precisos
para correspondência, provavelmente teria melhorado a validade dos
resultados.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Conclusão
• Aumento da exposição a antibióticos em
recém-nascidos na UTIN está associada com
um risco aumentado de desenvolvimento de
ECN
• A abordagem cautelosa para o início e
continuação de antibióticos, especialmente
em recém-nascidos com culturas estéreis,
devem ser consideradas, dada esta
associação.
The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011
Abstract
•
•
•
•
Objective To determine whether duration of antibiotic exposure is an
independent risk factor for necrotizing enterocolitis (NEC).
Study design A retrospective, 2:1 control-case analysis was conducted
comparing neonates with NEC to those without from 2000 through 2008.
Control subjects were matched on gestational age, birth weight, and birth
year. In each matched triad, demographic and risk factor data were
collected from birth until the diagnosis of NEC in the case subject. Bivariate
and multivariate analyses were used to assess associations between risk
factors and NEC.
Results One hundred twenty-four cases of NEC were matched with 248
control subjects. Cases were less likely to have respiratory distress
syndrome (P = .018) and more likely to reach full enteral feeding (P = .028)
than control subjects. Cases were more likely to have culture-proven sepsis
(P < .0001). Given the association between sepsis and antibiotic use, we
tested for and found a significant interaction between the two variables (P =
.001). When neonates with sepsis were removed from the cohort, the risk of
NEC increased significantly with duration of antibiotic exposure. Exposure
for >10 days resulted in a nearly threefold increase in the risk of developing
NEC.
Conclusions Duration of antibiotic exposure is associated with an
increased risk of NEC among neonates without prior sepsis. (J Pediatr
2011;159:392-7).
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OBRIGADA!
Dr. Paulo R. Margotto , Ddas Juliana Lobato, Mariana Amui,
Mariana Fontenele