Características do ritmo cardíaco anormal antes do diagnóstico clínico de
enterocolite necrosante
Abnormal heart rate characteristics before clinical diagnosis of
necrotizing enterocolitis
Stone ML, Tatum PM, Weitkamp JH, Mukherjee AB
J Perinatol 2013;33:847-50
Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista
Coordenação: Dr Marília Aires
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul/Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF
Brasília, 28 de dezembro de 2013
www.paulomargotto.com.br
A Enterocolite necrosante (ECN) é a doença
intestinal adquirida mais comum em recémnascido pré-termo (RNPT) e apesar dos
avanços na UTIN a mortalidade ainda continua
alta em torno de 30%1-3, além do risco de
problemas nutricionais e neurológicos a longo
prazo4-6.
 Um dos principais desafios para melhorar é
identificar e tratar os recém-nascidos (RN) nos
primeiros estágios da ECN, quando os sinais
clínicos podem ser sutis e inespecíficos.


Descobrir marcadores da ECN que aparecem
antes dos sinais clínicos evidentes facilitaria
precocemente terapias dirigidas o que
poderia melhorar os resultados.
 Características
do ritmo cardíaco
anormal(HRC) foram estabelecidos como um
biomarcador para sepse neonatal tardia e
mortalidade dos pacientes na UTIN8.


Griffin e Moorman9 mostraram que redução da
variabilidade da frequência cardíaca e
desacelerações transitórias ocorrem
frequentemente na fase pré-clinica da sepse.
Esta constatação inspirou o desenvolvimento de
um monitor que calcula um índice de
características anormais da frequência cardíaca
(HRC), uma representação matemática da
diminuição da variabilidade e desacelerações
da frequência cardíaca que é o aumento de
vezes na probabilidade de septicemia serem
diagnosticadas no próximo 24 h10,11.
 Em
um recente ensaio clínico randomizado de
3003 crianças , monitoramento HRC reduziu a
mortalidade em recém-nascido de muito baixo
peso (RNMBP) de 10,2 para 8,1 % , um
resultado estatisticamente significativo e um
resultado clinicamente importante12.
 A fisiopatologia da ECN e sepse dividem
semelhanças, como a resposta inflamatória
sistêmica, o comprometimento hemodinâmico
e a hipoperfusão dos órgãos14.



Nesse estudo e em outros têm demonstrado que
níveis de circulação elevados de citocinas pró-inflamatórias
contribuem para a diminuição da variabilidade da frequência
cardíaca15-18.
Na ECN o nível de citocinas no sangue são elevados,
especialmente quando existe uma significativa necrose intestinal
ou bacteremia19. Quando associada a hipomotilidade intestinal,
distensão do intestino e íleo tem sido visto um aumento do
tônus vagal e alteração de HRC em adultos20,21.
Estudos do atores do presente estudo em modelos pré-clínicos
indicam que administração peritoneal de bactérias ou fungos,
ativa vias nervosas do vago que conduzem a desacelerações
transitórias da frequência cardíaca semelhantes aos observados
em RN com sepse22. Mudanças do índice HRC pode refletir
ativação da via colinérgica anti- inflamatória, que tem um papel
crítico na defesa do hospedeiro23.

O índice HRC anormal anteriormente não foi
estudado em crianças com NEC e portanto, os
autores realizaram uma análise retrospectiva de
casos de NEC em RNMBP durante um ensaio
clínico randomizado prospectivo com
monitoramento do índice HRC.
O objetivo do presente estudo foi determinar se o
índice HRC
poderiam identificar precocemente os pacientes
na fase pré-clínica da doença quando o
instituído o tratamento agressivo melhoraria os
resultados.

A população de estudo
• Identificados retrospectivamente todos os casos de estágio 2 e 3 de BELL´s nos
RN de muito baixo peso (< 1500g) admitidos a partir de janeiro de 2005 a abril
de 2010 em três centros participantes em um ensaio clínico randomizado
prospectivo de monitoramento do índice de HRC . No ensaio clínico
randomizado do índice de HRC (HeRO) , 3003 RNMBP em nove UTIN teve HRC
continuamente monitorado e foram randomizados para ter seu índice HRC
exibido, ou não exibidos clinicamente, por 120 dias ou até a morte ou alta da
UTIN. Os resultados deste estudo foram publicados em 201112. O Institucional
Review Boards de cada instituição aprovou o ensaio , que requereu
consentimento dos pais e revisão retrospectiva dos dados do paciente
identificados para análise atual . Os três centros participantes da
análise atual foram a Universidade de Virginia , Wake Forest University
(Hospital de Brenner Crianças e Forsyth Medical Center) e Vanderbilt
University.
• Na Universidade de Virginia , o principal local para o ensaio, os RN de muito
baixo peso que não estavam matriculadas no julgamento do HRC era
monitorado, mas não exibida para os médicos . Nas outras Unidades , as
crianças que não estavam matriculadas no ensaio não tinha monitorização do
índice HRC .

Diagnóstico e aspectos clínicos da ECN
• Através da revisão de banco de dados, foram identificados todos os
casos de ECN nos três centros, em seguida, identificados casos
atendendo aos seguintes critérios : Idade gestacional (IG)IG < 34
semanas, clínica e evidência radiográfica de estágio de Bell II para III ,
pelo menos 7 dias de idade no diagnóstico e pelo menos 7 dias de
tratamento com repouso intestinal e antibióticos.
Os sinais clínicos incluíam distensão abdominal, íleo e hematoquezia.
Os sinais radiográficos iincluíram dilatação de alças fixas,
pneumatose intestinal gás venoso no sistema porta e
pneumoperitônio. Foram excluídos os pacientes nos quais o
diagnóstico de perfuração intestinal espontânea foi feita no momento
da laparotomia, bem como episódios repetidos de ECN no mesmo
paciente .
Os prontuários médicos foram revisados para variáveis demográficas
e clínicas.
O diagnóstico da ECN foi dado pelo inÍcio da clinica abdominal e
radiológica. Os casos foram classificados como clinico ou cirúrgico
(este último foi definido como a colocação de dreno ou laparotomia no
prazo de 7 dias do diagnóstico ECN. A mortalidade foi considerado no
prazo de 14 dias do diagnóstico ECN .

Monitorização do Índice HRC
• O monitor HRC ( Predictive Medical Science Corporation,
Charlottesville, VA, EUA ) usa a monitoração
eletrocardiograma padrão ao lado do leito da UTIN para
o cálculo contínuo do índice HRC. O algoritmo
matemático a partir do qual o índice de HRC é derivado,
incorpora a diminuição da variabilidade e
desacelerações transitórias, com o uso da regressão
logística e representa o aumento na probabilidade de ser
diagnosticada sepse nas próximas 24 h . O monitor exibe
continuamente o índice HRC, que é atualizadas a cada
hora e representa o índice HRC nos últimos 12 h. No
estudo randomizado , os médicos foram informados
sobre o índice HRC, mas não o curso de ação foi
mandatória para pacientes com uma pontuação subindo.
 Análise estátistica
• Comparações de índice HRC por hora entre os dois
grupos (clinica e ECN cirúrgica) foram feitas pelo
teste t para variáveis contínuas e do teste de Fisher
para variáveis categóricas.
• Teste pareado de ranqueamento foi usado para
analisar o aumento do índice HRC antes do
diagnóstico ECN. Média do índice HRC ± s.d. é
dado, salvo indicação em contrário . As análises
estatísticas foram realizado em MatLab (MathWorks ,
Natick , MA, EUA), com um nível bicaudal de
significância de 0,05

A demografia dos doentes e evolução clínica
• Foram identificados 97 episódios da fase da ECN estágio II
para III em RN de muito baixo peso , 34 semanas de gestação
com dados disponíveis do índice de HRC no tempo de
diagnóstico. Trinta e três destes pacientes foram submetidos à
laparotomia ou colocação de dreno peritoneal no prazo de 7
dias do diagnóstico e foram classificados como ECN cirúrgica
para este análise. As características clínicas e os resultados são
mostrados na Tabela 1 . Os pacientes que tiveram intervenção
cirúrgica (laparotomia ou colocação de dreno peritoneal)
dentro de 1 semana de diagnóstico ECN tinham menor idade
gestacional, eram mais propensos a ter hemocultura positiva e
eram mais propensos a morrer dentro de 14 dias diagnóstico
ECN.
• A Figura 1 mostra a tela do monitor HRC com corresondentes
exemplos de HRC normal e anormal, ocorrendo antes da
apresentação clínica da ECN.

Capturas de tela do monitor características da
freqüência cardíaca ( HRC) , mostrando HRC
normal e HRC anormal em um paciente com
enterocolite necrosante (ECN)
Em ( a) monitor HRC para um paciente
individual com HRC normal. O painel inferior
mostra os últimos 30 minutos da freqüência
cardíaca (verde ), com uma linha de base de
frequência cardíaca (FC) de 150 batimentos
por pequenas acelerações e desacelerações
freqüentes normais. O painel superior mostra
a evolução do índice de HRC com 5 dias , que
é derivado de medidas de variabilidade da
freqüência cardíaca e desacelerações
transitórias e é a probabilidade do paciente
serão diagnosticados com sepse no próximo
24 h. Neste paciente , o índice HRC tem sido
baixo ( <1 ) durante 5 dias, indicando HRC
normal e baixa probabilidade de sepse. O
atual índice HRC é exibido no canto superior
direito ( 0,42) . Em ( b) tela do monitor HRC
para um paciente com ECN e bacteremia por
Escherichia coli . O tempo de diagnóstico
clínico de ECN é indicado pela seta cor
laranja, no momento em que o índice HRC FOI
>45. Quatorze horas antes do diagnóstico DA
ecn ( linha vertical ), o índice HRC subiu para
2,36 refletindo diminuída acelerações e
desacelerações transitórias como visto no
corresponde traçado da FC ( erde, de baixo)
Figura 1


Índice HRC em crianças com ECN com tratamento clínico e cirúrgico
O índice HRC de base de 1 a 3 dias antes do diagnóstico da ECN foi
maior em pacientes que desenvolveram ECN cirúrgicA vs ECN clinica
(2,06 ± 1,98 vs 1,22 ± 1,10, P = 0,009) , e esta diferença persistiu
após o ajuste para a idade gestacional e peso ao nascer. Nas horas que
antecederam o diagnóstico clínico da ECN, houve uma significativa
alteração no índice HRC ao longo de 24 h antes da linha de base dos
pacientes (Figura 2).Isto ocorreu 16 horas antes do diagnóstico clínico de
ECN cirúrgico e 6 h antes do diagnóstico da ECN clinica.
No momento do diagnóstico, os doentes com ECN cirúrgico teve um maior
índice médio HRC em comparação com aqueles com ECN clínica (3,3 ± 2,2 vs
1,9 ± 1,7, P<0.001 ) e os pacientes que morreram tiveram um
maior índice HRC em comparação com sobreviventes (4,0 ± 1,9 vs 2,5 ± 1,7 ,
P = 0,004, Tabela 1 ). A hemocultura no prazo de 24 h do diagnóstico da ECN
foi positiva em 22 casos, negativa em 74 e não obtidos em 1. O índice HRC
em pacientes com hemocultura positiva foi de 3,0 ± 1,5 e no
aqueles com hemocultura negativa foi de 2,6 ± 1,9 ( P =0,44) .



Considerando-se apenas os pacientes com hemocultura negativa no
tempo de diagnóstico da ECN, houve um índice HRC significativamente maior
naqueles com ECN cirúrgica em comparação com aqueles com ECN clinica
(3,8 ± 2,0 vs 2,2 ± 1,7, P = 0,007).
Após o diagnóstico da ECN , o índice HRC aumentou em ambos os grupos,
com um pico 15 horas após o diagnóstico clínico (Figura 2) . Em geral
anestesia e cirurgia levam a HRC anormal e a figura portanto, exibe o índice HRC
apenas antes da intervenção cirúrgica.
Visualização Índice HRC vs não- exibição
Dos 97 pacientes com a ECN, 88 pacientes haviam sido matriculados com
consentimento parental , em um ensaio clínico randomizado, em que o índice HRC foi
exibido tanto para os clínicos ou não exibido (47 randomizados para exibir o índice HRC
e 41 para não não exibir o indice HRC) . Os restantes nove pacientes foram
na Universidade de Virginia e não foram incluídos no ensaio, mas
tinham índice HRC monitorados e não foi exibido para os médicos, por unidade
protocolo . Assim , havia 47 pacientes com índice HRC exibido e 50
não mostrado. A Figura 3 mostra o índice HRC em torno do tempo do diagnóstico da
ECN em pacientes no grupo de não exibição em comparação com o grupo de exibição
do índice HRC.
Figura 2
Figura 3

Identificação de biomarcadores para a previsão ou a
detecção precoce de ECN tem sido objeto de
investigação intensa , o que é necessário em virtude
da alta incidência e potencialmente devastadora
consequências da doença . Na análise atual de
RNMBP admitidos em três Centros durante um
ensaio randomizado e controlado de monitoramento
do HRC, os autores descobririam que o HRC
anormal semelhantes aos observados na sepse
também ocorre em prematuros antes da
apresentação clínica da ECN. Se os médicos são
alertados para esta mudança fisiológica, podem
avaliar de perto o paciente e considerar mais testes
e tratamentos, com melhores resultados através de
intervenção precoce.



Estudos anteriores de biomarcadores da ECN ainda não renderam
clinicamente testes úteis. Cálculo diário do Score for Neonatal
AcuteFisiologia -II (SNAP-II), que inclui medidas de hipotensão ,
hipotermia, acidose e oxigenação, foi mostrado não prever ou
detectar a ECN25.
Testes de susceptibilidade genética ECN, amostragem de
respiração do hidrogênio e testes de marcadores inflamatórios no
sangue ou fezes, foi demonstrado que têm limitado valor
diagnóstico26. Medidas de alteração do fluxo mesentério,
mudança na microbiota intestinal27,28 na prevenção ou detecção
da ECN estão em fase inicial de investigação, no entanto, tem-se
mostrado promissores.
O presente estudo indica que um monitor disponível no mercado
aprovado pelo FDA que relata HRC anormal em recém-nascidos
pode detectar alterações biológicas associadas com a ECN até um
dia antes dos clínicos reconhecerem que um paciente está doente.



Anormal HRC (diminuição da variabilidade e desacelerações)
tem-se associado fortemente com sepse tardia no recém-nascido
pré-termo9,30-32.
Como as características fisiopatológicas da ECN se manifestam
como sepse, não é de estranhar que HRC são anormais em RN no
momento do diagnóstico da ECN. A resposta inflamatória
sistêmica, distensão intestinal e necrose do tecido podem
contribuir indiretamente ( através da ativação do sistema nervoso
autônomo e disfunção ) ou diretamente (via efeitos nas células
marcapasso do nó sinusal) para HRC anormal.
Na análise atual, os autores relataram que o índice HRC
continuou a aumentar após o diagnóstico e início do
tratamento de ECN , em contraste com a sepse em que
anteriormente estes autores mostraram que o pico de HRC ocorre
próximo do momento do diagnóstico e diminui depois do uso de
antibióticos e outras terapias.


O continuado agravamento do HRC em pacientes com ECN
acompanha a evolução clínica destes bebês nos quais
dramática resposta inflamatória sistêmica e, em alguns
casos, significativa necrose do intestino, muitas vezes, leva à
deterioração clínica progressiva mesmo após o início da
terapia .
A relevância clínica desta constatação é que, na UTIN
quando os pacientes começam a usar antibióticos
devido à suspeita de infecção, um aumento contínuo no
índice HRC poderia ser um sinal de um processo
inflamatório em curso e deveria levar a avaliação
clínica cuidadosa e consideração de estudos adicionais
ou terapias.


A maioria dos pacientes na análise atual estava participando
de um ensaio randomizado controlado de 3003 RNMBP , em
que o índice HRC foi monitorado em todos RN, mas exibido
aos clínicos em apenas metade. A mortalidade foi
significativamente reduzido em pacientes que tiveram
seu índice HRC exibido continuamente.
A limitação da análise atual é que amostra era pequena e no
ensaio randomizado e controlado não havia intervenção
obrigatório para RN com um aumento agudo no índice de
HRC. Um maior número de RN com ECN seria exigido
determinar se a exibição do índice HRC resultaria em um
tratamento precoce ou melhora nos resultados.



O diagnóstico precoce da ECN e da instituição de terapias para diminuir
a demanda metabólica, reduzir a distensão intestinal (descompressão
gástrica), tratar a infecção ( antibióticos de largo espectro )e otimizar o
fornecimento de oxigênio aos tecidos (fluidoterapia e suporte a pressão
arterial) pode melhorar os resultados.
Novas terapias para ECN como agentes antinflamatórios também podem
ser mais eficazes, se os pacientes pudessem ser identificados nas fases
iniciais da doença.
A monitorização contínua do HRC oferece aos médicos informações
sobre as alterações fisiológicas sutis associadas a resposta inflamatória
sistêmica que precedem a deterioração clínica associada com a ECN,
levantando a possibilidade de melhorar os resultados dos pacientes
através de uma intervenção mais cedo.
Características do ritmo cardíaco anormal podem
ocorrer antes do diagnóstico clínico de enterocolite
necrosante, sendo de utilidade na detecção precoce e
tratamento

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
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Enterocolite necrosante
Autor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto
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Os custos financeiros da enterocolite necrosante (ECN) são altos, com
estimativa de custos para as crianças afetadas, nos Estados Unidos, entre
500 milhões e 1 bilhão de dólares ao ano.
Este panorama complexo tem levado ao surgimento de uma gama maior
de diagnósticos frente a suspeita de enterocolite necrosante (ECN),
tendência já presente nos primórdios do estudo da doença. Desde o final
dos anos 70, quando surgiram os critérios de Bell, já se falava na ECN
como um espectro de doenças e não como uma entidade específica. Esse
espectro caberia sob o mesmo “guarda chuva” dos critérios de Bell, e se
beneficiaria de sua aplicação. A ECN naquela época atingia
preferencialmente recém nascidos maiores do que 30 semanas. Na era
do surfactante, o perfil da ECN mudou: bebês menores sobreviveram,
e apresentaram-se mais suscetíveis ao supercrescimento bacteriano
intestinal. Nesse período, ferramentas importantes para a prevenção da
ECN foram desenvolvidas, como o uso preferencial de dietas com leite
humano e medidas criteriosas para o início e progressão da
alimentação enteral no prematuro, incluindo uma fase de dieta enteral
mínima.
Dra. Sandra Lins, Dra.Luciana Vilela, Dr. Paulo R. Margotto,
Dra. Fabiana Márcia, Dra. Marília Bahia e Dra Ana Lúcia Moreira