FARMACOLOGIA DA
HEMOSTASE E DA TERAPIA
ANTITROMBOLÌTICA
João Rocha
Laboratório de
Farmacologia
Bruno Miguel epodes
Hemostase
Paragem espontânea da saída de sangue de um vaso
sanguíneo danificado
Factores
procoagulantes
Fibrinólise
Factores
anticoagulantes
Tríade de Virchow: factores de risco
Alterações nas
superfícies de
contacto com o
sangue
Alterações
Fluxo
Sanguíneo
Lesão ou traumatismo
vascular
Fibrilhação Atrial
Disfunção ventricular
esquerda por cardiomiopatia
isquémica/idiopática,
insuficiência cardiaca
congestiva, enfarte do
miocárdio
Doença cardíaca valvular
Substituição de válvulas
cardiacas
Aterosclerose
Imobilização/repouso/paralisia
Enfarte Agudo do Miocárdio
Obstrução venosa por
tumor/obesidade/gravidez
Cateterismo
Alterações nos
componentes
da coagulação
História de Trombose Venosa
Profunda e Embolia Pulmonar
Fracturas
Irritação por subst. químicas
Deficiência em Proteína C / Proteína S / Antitrombina III
Resistência à Proteína C activada
Síndroma dos anticorpos antifosfolípidos
Terapêutica com estrogénios
Gravidez, Tumores, étc..
“Invasão” tumoral
Resposta hemostática imediata a uma lesão num
vaso sanguíneo
vasospasmo
adesão plaquetar
agregação plaquetar
A lesão num vaso sanguíneo inicia uma série de eventos que envolvem
plaquetas, células endoteliais, e factores de coagulação, tendo como
resultado final a formação de um coágulo de plaquetas-fibrina
Classificação dos trombos de acordo com a
localização e composição
Trombo arterial
- Trombo branco
- Composto principalmente por plaquetas, embora contenham
fibrina e leucócitos (ocasionalmente)
- Ocorrem em áreas de fluxo sanguíneo rápido e correspondem à
resposta a um vaso lesado ou com alguma alteração
Trombo venoso
- Trombo vermelho, zonas de fluxo sanguíneo mais lento
- Composto principalmente por fibrina e eritrócitos
- Resposta a lesão vascular após cirurgia ou estase venosa
TXA2
Activação e
desgranulação
plaquetar
ADP
Adrenalina
Serotonina (5-HT)
Activação e
recrutamento de
novas plaquetas
Activação e
recrutamento de
novas plaquetas
Locais de
ligação
fosfolipídica
Activação de
complexos
para formação
de trombina
A activação das plaquetas pelos agonistas leva à activação do receptor
GP IIb/IIIa na superfície celular.
GP IIb/IIIa
Locais de ligação do
fibrogénio, e outras
moléculas de adesão
(FWv e fibronectina)
Agregação
plaquetar
(endpoint)
Activação da cascata da coagulação:
o papel chave da trombina (Factor IIa)
- Para além da trombina, o complexo [TF-Factor VIIa] tem um papel
fundamental no desencadear da cascata da coagulação e formação de
fibrina
- O complexo [TF/VIIa/Ca2+] converte o Factor X em Xa, que por sua vez
converte o factor II (protrombina) em factor IIa (trombina)
- A trombina formada promove a clivagem do fibrinogénio em fibrina, que
estabiliza o coágulo primário de plaquetas formado num coágulo
permanente
- Outra via de activação da passagem de protrombina a trombina é a via
intrínseca, iniciada com a activação do Factor XII
Para além da conversão da fibrina, a trombina activa o factor de coagulação
XIII que estabiliza e cria uma rede nas moléculas solúveis de fibrina de
forma a tornar insolúvel o coágulo de fibrina
Activação da cascata da coagulação:
o papel chave da trombina (Factor IIa)
- por activar outros factores e co-factores de
coagulação amplifica a sua própria formação
Trombina
- causa a migração de leucócitos e regula o
tónus vascular
- promove a migração e proliferação de células
do músculo liso
Dado o papel central da trombina na hemostase e na trombogénese, o
objectivo de muitos fármacos deste grupo é bloquear a actividade da
trombina ou prevenir a sua formação
Regulação da hemostase
A hemostase é estritamente regulada por inibidores específicos dos
factores de coagulação activados (anticoagulantes naturais):
Cininas
Inibidores
fisiológicos no
plasma
Serpinas (ATIII, Proteína C e Proteína S)
2-macroglobulina
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASE E
DA TERAPIA ANTITROMBOLÍTICA
Fármacos com actividade anticoagulante
Fármacos com actividade antiagregante plaquetar
Fármacos com actividade fibrinolítica
Fármacos com actividade anticoagulante
Inibição indirecta da actividade da trombina
Heparina e HBPM (LMWH)
A heparina consiste numa mistura heterogénea de mucopolissacáridos sulfatados
(resíduos alternados de D-glucosamina e ácido urónico), que se liga à superfície
das células endoteliais
Actividade anticoagulante variável (a clearance  com o tamanho da cadeia)
As cadeias menores possuem maior actividade sobre o factor Xa do que sobre a trombina
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina e HBPM (LMWH)
Exerce o seu efeito anticoagulante por ligação à ATIII
Altera a conformação da ATIII, acelerando principalmente a inibição da
trombina, factor Xa e factor IXa
A heparina participa nestas reacções funcionando como molde para a ligação da
ATIII e trombina, formando um complexo ternário
A inactivação do factor Xa pela ATIII não requer a formação de um complexo ternário
HBPM (<18 resíduos polissacáridos) não servem como molde para formação do
complexo ternário, mas possuem a capacidade de inactivar o factor Xa
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina e HBPM (LMWH)
HEP
ATIII
HEP
IIa
HEP
ATIII
ATIII
IIa
HEP
Xa
ATIII
Xa
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
ATENÇÃO!
Não inactiva o factor Xa ligado às plaquetas nem a trombina ligada à fibrina, que
permanecem enzimaticamente activos
 inibição da trombogénese pela heparina não é completa
Resistência da trombose arterial à terapêutica heparínica
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
Outros efeitos da heparina
- Altera a função plaquetar (inibe a agregação induzida pela trombina e pelo
colagénio)
- Inibe a adesão das plaquetas ao colagénio (interfere com a função do vWf)
- Efeito antitrombótico (ligação ao endotélio com libertação de glicosaminoglicanos
antitrombóticos)
- Aumenta a fibrinólise por aumento da activação do plasminogénio pelo activador
tecidular
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
A heparina é eficaz:
- na prevenção da trombose venosa;
- no tratamento do tromboembolismo venoso profundo e embolia pulmonar
- no tratamento precoce de doentes com angina pectoris instável e enfarte agudo
do miocárdio;
- na prevenção da formação de coágulos nos catéteres utilizados na canulação de
vasos sanguíneos;
Resistência ao tratamento com heparina (variação intra e inter-individual)
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
É fracamente absorvida por via oral
(administração i.v. – bólus + infusão contínua – ou s.c.)
Monitorização laboratorial (aPTT = 1.5-2.5 vezes o controlo normal)
Baixa biodisponibilidade
Molécula carregada negativamente  liga-se em elevada % a proteínas
plasmáticas, lipoproteínas de baixa densidade, fibrinogénio e fvW
- Metabolização hepática e excreção renal mínima
- PM elevado  não atravessa membrana placentária, não passa para o leite
materno
FÁRMACO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ (ausência de efeitos teratogénicos)
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
Toxicidade e Efeitos Adversos
- Hemorragia, mesmo em doses terapêuticas
hemorragias benignas (epistaxes, equimoses)
grandes complicações hemorrágicas (> injecções intermitentes)
- Trombocitopénia (<100000/l)  reversível, raro e grave
- Osteoporose
- Aumento das transaminases
- Inibição da síntese de aldosterona ( K+ plasmático)
- Alopécia transitória
- Reacções de hipersensibilidade
Fármacos com actividade anticoagulante
Heparina não fraccionada
ANTAGONISMO DO EFEITO
SULFATO DE PROTAMINA
Extraído do esperma do peixe
Proteína básica de baixo peso molecular
Possui alguma actividade anticoagulante
É imunogénica
Pode originar: reacção anafilática, vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular
direita, hipotensão, neutropénia transitória
Fármacos com actividade anticoagulante
HBPM (LMWH)
As HBPM são obtidas por fraccionamento:
- hidrólise química
1000 a 10000 kDa
heparina não fraccionada
- despolimerização
(5000 kDa)
ATENÇÃO
As HBPM obtidas por diferentes processos de fraccionamento possuem
diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas
Fármacos com actividade anticoagulante
HBPM (LMWH) - Enoxaparin
DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE
- A razão antitrombina/factor Xa passa de 1:1 para 1:4
- as propriedades farmacocinéticas diminuem a variabilidade inter-individual, pelo
menos em parte devido à menor ligação às proteínas;
- existe menor interacção com as plaquetas, quando em comparação com a heparina
Semi-vida aprox. 4 horas
Tmax (s.c.) 2 - 3 h
BD = 90% (HPNF = 20%) – s.c.
Não requer monitorização LAB!
Fármacos com actividade anticoagulante
Inibição directa da actividade da trombina
Hirudina (lepidurina)
- é uma proteína de 65 aminoácidos (7 kDa)
- extraída das glândulas salivares de Hirudo medicinalis é antagonista
específico da trombina
- a proteína de origem recombinante, a lepidurina, é derivada da cultura de
leveduras e está em utilização clínica
DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE
A lepidurina e os seus derivados inibem selectiva e directamente a trombina, de
forma independente da ATIII e não afectando a função plaquetar
Fármacos com actividade anticoagulante
Inibição directa da actividade da trombina
Hirudina (lepidurina)
Não estão associados a trombocitopénia!
Semi-vida aprox. 60 minutos
(sofre rápida hidrólise)
Excreção renal
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K
1924
Doença hemorrágica do gado  ingestão de trevo doce deteriorado
(bishidroxicumarina  dicumarol)
1948
Wisconsin Alumni Research Foundation + coumarin
Warfarin
Raticida!
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K
Factor II, VII, IX e X
Cofactores (proteína C e S)
Síntese dependente da
vitamina K
a) Derivados da 4-hidroxicumarina: dicumarol, acenocumarol,
varfarina, femprocumom e biscumacetato de etilo;
b)
derivados do indano-1,3-diona: fenindiona, difenadiona, e
anisindiona
antagonistas
da vitamina K
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K
MECANISMO DE ACÇÃO
Bloqueio da -carboxilação de
variados resíduos de glutamato
na protrombina e factores VII, IX
e X, bem como das proteínas
anticoagulantes endógenas C e S
Carboxilase dependente da forma
hidroquinona (vitamina KHz)
O epóxido de vitamina K é regenerado por
via de uma redutase
Formação de moléculas
incompletas, biologicamente
inactivas na coagulação
Anticoagulantes orais
Varfarina
- Administrada via oral na forma sódica possui 100% biodisponibilidade;
- Elevada ligação às proteínas plasmáticas (albumina) =  volume de distribuição
- Semi-vida plasmática longa (36 horas)
- Ausência de excreção na forma inalterada
Mistura racémica
S-varfarina 4 x >
R-varfarina
Anticoagulantes orais
Varfarina
- início de acção retardada (justificação mecanística)  8-12 horas até efeito
- ineficaz quando se pretende um efeito imediato
Semi-vida dos factores de coagulação
II – 50 horas
IX – 24 horas
VII – 6 horas
X – 36 horas
Anticoagulantes orais
Varfarina
Interacções farmacológicas (I)
Salicilatos e quinidinas – diminuem a síntese dos factores de coagulação
Esteróides anabolizantes, tiroxina – aumentam o catabolismo dos factores de
coagulação, são fármacos que  afinidade para o receptor
Fármacos que  disponibilidade da vitamina K – AB de largo espectro, clofibrato,
metotrexato, colestiramina
Fármacos que desloquem o anticoagulante da ligação às proteínas plasmáticas
Fármacos que actuam por inibição enzimática – antidepressivos tricíclicos,
dissulfiran, contraceptivos orais, isoniazida, cloranfenicol, alopurinol
Anticoagulantes orais
Varfarina
Interacções farmacológicas (II)
Fármacos que diminuem o efeito anticoagulante
 Inibindo a absorção de anticoagulante
(Mg(HO)2, laxantes, griseofulvina)
 Induzindo as enzimas de metabolização hepática
(barbitúricos, meprobamato, álcool)
 Estimulando a síntese de factores de coagulação
(vitamina K - fitonadiona, corticosteróides)
Anticoagulantes orais
Varfarina
Farmacocinética
ABSORÇÃO completa (mistura racémica possui absorção rápida a partir do TGI)
DISTRIBUIÇÃO elevada ligação às proteínas plasmáticas (99%), passa a
membrana placentar, não é secretada no leite materno
METABOLIZAÇÃO hepática e renal (atenção na insuf. renal e hepática); os
metabolitos são inactivos
ELIMINAÇÃO urina e fezes (urina cora de vermelho-alaranjado devido aos
derivados da fenidiona)
SEMI-VIDA muito variável (devido à extensa ligação às proteínas plasmáticas)
Anticoagulantes orais
Varfarina
Efeitos Adversos
Hemorragia
 Compressão de estruturas vitais (clinicamente visíveis)
intracraniana, pericárdica, medula espinal
 Hemorragia massiva de diagnóstico não-imediato
gastrointestinal, intraperitoneal, retroperitoneal
Embriopatia varfarínica
1º Trimestre – Lesões no feto são muito graves (condrodisplasia punctata)
2º - 3º Trimestre – Alterações no SNC
Anti-agregantes plaquetários
Regulação da função das plaquetas
Agentes gerados no exterior da plaqueta e que com ela
interagem (catecolaminas, colagénio, trombina, prostaciclina)
Agentes gerados no interior da plaqueta e que interagem
com os receptores membranares (ADP, PGD2, PGE2 e
serotonina)
Agentes gerados no interior da plaqueta e que actuam
localmente no seu interior (TXA2 AMPc, GMPc, e Ca2+)
Anti-agregantes plaquetários
Estratégias de modulação farmacológica
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP
Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
TXA2
AGREGAÇÃO plaquetar
- alteração da forma
- libertação do conteúdo dos grânulos
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
TXA2
AGREGAÇÃO plaquetar
- alteração da forma
- libertação do conteúdo dos grânulos
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
TXA2
AGREGAÇÃO plaquetar
- alteração da forma
- libertação do conteúdo dos grânulos
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
TXA2
AGREGAÇÃO plaquetar
- alteração da forma
- libertação do conteúdo dos grânulos
Acetilação irreversível da
enzima COX
Ac. Araquidónico
PGH2

TXA2
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
COX-1
Plaquetas
TXA2
Anucleadas !
- sem síntese proteica
- expressam apenas COX-1
- não conseguem sintetizar a enzima
nos 10 dias de vida que possuem
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
500 mg/d
325 mg/d
Estudo Britânico revelou que nesta dosagem
ocorre um aumento da incidência de úlcera
péptica e hemorragia gastrointestinal
FDA
Prevenção primária do enfarte do miocárdio
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
COX-1
COX-2
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
COX-1
COX-2
200 x > afinidade
200 x < afinidade
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
COX-1
COX-2
200 x > afinidade
200 x < afinidade
O uso de aspirina como antitrombótico (COX-1) requer
menores quantidades do que como anti-inflamatório (COX-2)
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
325 mg +
160-325 mg/d
80 mg/d
DOSE DE CARGA
Aspirina mastigável
+ dosagem a manter durante a hospitalização
Dose de manutenção pós-hospitalização
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)
- ADP
- Catecolaminas
- Trombina
Agonistas
(retêm a capacidade de activar plaquetas)
A hemostase regressa ao normal 36 horas após última dosagem
do fármaco (libertação de novas plaquetas)
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Inibidores reversíveis da COX
COX-1
TXA2
Agregação plaquetar
Inibição
Competitiva
e Reversível
INDOBUFEN  potente inibidor COX-1
200 mg/bid inibe em 95% a [TXA2] no soro
Sem vantagens óbvias
sobre AAS
Anti-agregantes plaquetares
Inibição do metabolismo das prostaglandinas
Formação de PGI3 (~ PGI2 )
Hábitos alimentares
Formação de TXA3
(muito menos activo que o TXA2 )
 3 (EPA)
The Cyclooxigenase Pathway
C
FA
C
AA
Lipids
lipases
lipases
FA
C
EPA
C
FA
C
PLA2
C
FA
5-Lipoxigenase
Arachidonic acid
Eicosapentanoic Acid
COX
PGG2
LTA4
LTB4
LTC4
LTE4
PGG3
PGH2
PGE2
PGD2
PGF2
PGH3
TXA2
PGI2
LTA5
PGE3
PGD3
PGF3
TXA3
PGI3
LTB5
LTC5
LTE5
The Cyclooxigenase Pathway
C
FA
C
AA
Lipids
lipases
lipases
 3 (EPA)
FA
C
EPA
C
FA
C
PLA2
C
FA
5-Lipoxigenase
Arachidonic acid
COX
PGG2
LTA4
LTB4
LTC4
LTE4
PGH2
PGE2
PGD2
PGF2
Eicosapentanoic Acid
TXA2
PGI2
Series 3:
PGG3
inflamatory activity
LTA5
 contractile
activity
PGH3
 vasodilator action
PGE3
TXA3 LTB5

agregating
properties
PGD3
LTC5
PGI3
PGF3
LTE5
Anti-agregantes plaquetares
Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP
Clopidogrel
Inibidores do receptor para o ADP
Ticlopidina
• Não afecta a via da COX-1/-2
• Impedem a ligação do fibrinogénio ao receptor GP IIb/IIIa
• A ticlopidina interfere com a ligação do FvW ao receptor
membranar GP Ib
• Efeitos da inibição são irreversíveis
• Efeito sinérgico qd utilizados com aspirina ou antagonistas do
receptor GP IIb/IIIa
Anti-agregantes plaquetares
Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP
Ticlopidina
Clopidogrel
• Livremente hidrossolúveis, derivados acídicos da tienopiridina
• Absorção rápida e completa a partir do TGI
• Efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 dias
• Metabolização extensa e excreção renal
• Maior eficácia do que a aspirina na prevenção das recidivas dos
episódios trombóticos (500 mg dose carga + 250 mg/bid)
• Podem não ser eficazes quando se pretende um efeito rápido
Anti-agregantes plaquetares
Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP
Ticlopidina
Clopidogrel
• Incidência de hemorragia TGI é ligeiramente menor que com
aspirina
• Alguns efeitos de supressão da medula óssea (neutropénia,
agranulocitose)
NOTAS:
- Clopidogrel possui menores efeitos supressores da medula
- Para obtenção dos mesmos efeitos, a dose de clopidogrel é
apenas 10% da dose de ticlopidina
Anti-agregantes plaquetares
Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
Inibem de forma irreversível a agregação das plaquetas
ARG – GLY – ASPARTIC ACID
Sub-unidade IIIa
Sub-unidade
IIb
Anti-agregantes plaquetares
Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
Sequência RGD presente no
fibrinogénio, FvW, fibronectina
ARG – GLY – ASPARTIC ACID
4 segmentos,
locais de ligação
do Ca2+
Sub-unidade
IIb
Sub-unidade IIIa
Anti-agregantes plaquetares
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
Estratégias de modulação farmacológica
Anticorpos monoclonais dirigidos para o receptor
Péptidos com sequência RGD que ocorram
naturalmente (venoma de cobras) ou de origem
sintética, que competem com o fibrinogénio para os
receptores
Pequenas moléculas de origem sintética
Anti-agregantes plaquetares
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
ABCIXIMAB
• Anticorpo monoclonal quimérico ratinho/humano
• Impede a ligação do fibrinogénio e outras moléculas de adesão
ao receptor
• Leva à menor formação de trombina (=efeito antitrombótico)
• O efeito é dependente da dose
• Efeito adverso: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidade
• Semi-vida de 3 dias
Anti-agregantes plaquetares
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
EPTIFIBATIDE (Integrilina)
• Isolado do veneno de cobra
• Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) em
substituição da sequência RGD
• Indicações clínicas similares ao ABCIXIMAB
• A função plaquetar regressa ao normal 2-4 horas após terminada
a infusão do fármaco
Anti-agregantes plaquetares
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
TIROFIBAN (MK-383, AGGRASTAT)
• Derivado não peptídico da tirosina que inibe selectivamente o
receptor
• Possui uma semi-vida de 3 horas (curta vs. ABCIXIMAB)
• Permite administração por via oral
• O efeito é dependente da dose
Anti-agregantes plaquetares
Pequenas moléculas de origem sintética
DIPIRIDAMOLE
• Vasodilatador coronário
• Aumenta os níveis intracelulares de cAMP (inibição da fosfodiesterase)
• Inibe a síntese de TXA2 e potencia o efeito da PGI2
• Dipiridamole 400 mg + Aspirina  redução em 37% do risco de enfarte do
miocárdio
• Dipiridamole + Varfarina  eficaz na inibição da embolia originada por
válvulas cardiacas
Trombolíticos
Anticoagulantes
Prevenção da formação
de trombos
Antiagregantes
Trombolíticos
Intervenção de
tratamento dos trombos
já formados
Trombolíticos
Plasminogénio
Trombolíticos
PLASMINA
Fibrina
Fibrinogénio
Dissolução
do coágulo
Trombolíticos
Trombolíticos
• Utilizados no tratamento de episódios tromboembólicos agudos,
enfarte agudo do miocárdio
• Utilizados no tratamento inicial de:
- oclusão vascular periférica aguda,
- trombose venosa profunda
- embolia pulmonar
Efeito adverso “major” : hemorragia
• Contra-indicações: pericardite aguda, hemorragia interna activa,
AVC recente, feridas profundas em processo de cicatrização, cancro
com metastização
• Possível re-oclusão da artéria coronária pós-tratamento no enfarte
agudo do miocárdio
Trombolíticos
ESTREPTOCINASE (SK)
• muito antigénica
• derivada dos estreptococci -hemolíticos grupo A
• não possui actividade enzimática intrínseca
• após infusão i.v. combina-se com o plasminogénio 1:1, activando
a passagem deste a plasmina
• este complexo hidrolisa os coágulos de fibrina
Trombolíticos
UROCINASE (UK)
• É purificada a partir de células fetais humanas (rim)
• Converte directamente o plasminogénio em plasmina por quebra
da ligação arginina-valina no plasminogénio
• A urocinase degrada directamente fibrina e fibrinogénio
• Por se tratar de uma proteína humana, não induz resposta
antigénica
Trombolíticos
ANISTREPLASE (APSAC)
• SK de síntese com modificação (está pré-ligada a uma molécula
de plasminogénio)
• Enzimaticamente inactivo até sofrer uma desacetilação (após
administração)
• Semi-vida 4 x maior que a SK pelo que pode ser administrada por
bólus i.v.
• Possui características antigénicas
Trombolíticos
ALTEPLASE (rt-PA)
t-PA humano não modificado
• É um “recombinant tissue plasminogen activator” (rt-PA)
• A sua actividade enzimática depende da presença de fibrina
• A alteplase activa o plasminogénio ligado à fibrina rapidamente,
em detrimento do plasminogénio livre na circulação
• Acredita-se causar menor activação do sistema fibrinolítico,
diminuindo os risco de hemorragia
Trombolíticos
RETEPLASE
t-PA humano modificado
• Origem recombinante
• Maior velocidade de perfusão
• rt-PA humano ao qual foram retiradas variadas sequências de
aminoácidos