INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL PREVALÊNCIA DO ANTÍGENO DE SUPERFÍCIE DA HEPATITE B HEPATITE B EM PARTURIENTES INTERNADAS NO IMIP MARIA DO SOCORRO AGRA GUILHERME RECIFE – 2002 MARIA DO SOCORRO AGRA GUILHERME PREVALÊNCIA DO ANTÍGENO DE SUPERFÍCIE DA HEPATITE B EM PARTURIENTES INTERNADAS NO IMIP Dissertação apresentada ao colegiado do Mestrado em Saúde Materno Infantil do Instituto Materno Infantil de Pernambuco para obtenção do Título de Mestre em Saúde Materno-Infantil Orientador: Prof. Luiz Cláudio Arraes de Alencar Co-Orientador: Prof. Felipe Rinald Barbosa Lorenzato RECIFE 2002 INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNANBUCO PRESIDENTE DE HONRA Prof. Fernando Figueira Diretoria do IMIP Presidente Bertoldo Kruse Grande de Arruda Vice-Presidente Raul Pereira da Cunha Neto Curso de Mestrado em Saúde Materno Infantil Coordenador Prof. João Guilherme Bezerra Alves Vice-Coordenador Prof. José Eulálio Cabral Filho Corpo Docente Bertoldo Kruse Grande de Arruda Fernando Jorge Simão dos Santos Figueira Felipe Rinald Barbosa Lorenzato Gilliatt Hanois FalboNeto João Guilherme Bezerra Alves José Eulálio Cabral Filho José Marcelino Bandin Luís Cláudio Arraes Melânia Maria Ramos de Amorim MENSAGEM “Se estamos percorrendo o caminho dos nossos sonhos, devemos nos comprometer com ele. Não devemos deixar a porta de saída aberta, através da desculpa: ainda não é bem isso que eu queria. Esta frase guarda dentro dela a semente da derrota. Assumamos o nosso caminho, ainda que precisemos dar passos incertos, ainda que saibamos que poderemos fazer melhor do que estamos fazendo. Se aceitarmos nossas possibilidades no presente, com toda certeza iremos melhorar no futuro. Mas, se negarmos nossas limitações, jamais nos veremos livres delas. Enfrentemos o nosso caminho com coragem, sem medo da crítica alheia e, sobretudo, não nos esqueçamos de que Deus estará presente todos os dias de nossas vidas, pois ele é o Deus dos valentes”. MAKTUB DEDICATÓRIA Aos meus pais, Romero (in memoriam) e Zoraide, que se sacrificaram para que eu realizasse os meus sonhos... Sem o apoio incondicional deles, teria sido impossível chegar até aqui. Minha eterna gratidão. Ao meu marido, pelo apoio incansável durante essa trajetória, quando os obstáculos advindos pareciam intransponíveis. Às minhas filhas, Thaís de onze anos e Ingrid de seis anos, dádivas de Deus e fonte de inspiração para essa conquista. Aos meus tios, Ademar e Nelcy. Um exemplo de vida a ser seguido... “ ...No meio do caminho tinha uma pedra, tinha uma pedra no meio do caminho...” Carlos Drummond de Andrade AGRADECIMENTOS Ao meu orientador, Dr Luís Cláudio Arraes de Alencar, pelo incentivo permanente, pelo entusiasmo e paixão pelo assunto. Em determinados momentos sua solidariedade foi essencial. Ao meu co-orientador, Dr. Felipe Lorenzato, pelo apoio nas horas de desânimo e sobretudo pela dedicação a pesquisa. À Dra Josimar Maria de Mello Nobre, bioquímica do IMIP, pela colaboração em fornecer a relação dos resultados dos 1584 soros maternos submetidos a pesquisa sorológica do HBsAg, pela disponibilidade de fazer novos exames, quantas vezes fossem necessários. A Josiete Correia de Araújo Tavares, assistente social do HEMOPE pela contribuição sobre a prevalência do HBsAg no ano de 1998, 1999, 2000 e 2001 em Recife. À Dra Silvana de Barros Barreto, Chefe do Serviço de Sorologia do Laboratório Municipal de Saúde Pública, pela valiosa colaboração na elaboração dos perfis sorológicos deste estudo. À Universidade Federal do Rio Grande do Norte, especialmente ao Departamento de Ginecologia e Obstetrícia: chefia, professores, funcionários, alunos e colegas, pelo suporte técnico e afetivo. Ao Coronel Médico Ary Paes Lira, Diretor do Hospital Geral do Recife (Ministério da Defesa), que flexibilizou minha carga horária nos plantões da maternidade e nos ambulatórios de Ginecologia e Obstetrícia, durante o primeiro e segundo ano do Mestrado respectivamente; sua colaboração foi fundamental para a conclusão dessa tese. À Odimeres, secretária do Mestrado, pela eficiência e ajuda na digitação desta versão. A todos os colegas do Mestrado: Adriana, Aurélio, Enilson, Flávia, Maria do Carmo, Socorro Ribas e Márcia Jacqueline pela convivência prazerosa que amenizaram as 40 horas semanais exaustivas durante o período de créditos. À professora Melânia Amorim, pelo incentivo inicial pré-mestrado. A todos que contribuíram de forma direta ou indireta para a realização deste estudo. SUMÁRIO CAPA PÁGINA DE ROSTO DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS LISTA DAS ABREVIATURAS E SIGLAS LISTA DE QUADROS E TABELAS RESUMO ABSTRACT INTRODUÇÃO 1 OBJETIVOS 23 MÉTODOS 24 RESULTADOS 36 DISCUSSÃO 43 CONCLUSÕES 58 RECOMENDAÇÕES 59 ANEXO 60 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 62 LISTA DAS ABREVIATURAS E SIGLAS ACOG - Colégio Americano de Ginecologistas e Obstetras AIDS - Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ALT/ SGPT - Alanina Aminotransferase/ Transaminase Glutâmico Pirúvica ANTI – HBe - Anticorpo ANTI- HBe do vírus da Hepatite B ANTI – HBs - Anticorpo de Superfície do vírus Hepatite B ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária AST/SGOT - Alanina Aminotransferase / Transaminase Glutâmico Oxalacética Sérica CAM - Centro de Atenção à Mulher CDC - Centro de Controle de Doenças dos Estados unidos CEP - Comissão de Ética em pesquisa do IMIP CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa DHL - Desidrogenase Láctica DNA - Ácido Desoxirribonucleíco DST - Doença Sexualmente Transmissível ELFA/ELISA - Ensaio Imunoenzimático Fluorescente EPI INFO - Software de domínio público para Análise epidemiológica GAMA GT - Gama Glutamil-Transpeptidase GAMA-GTP - Gama Glutamil Transferase Sérica HBV - Vírus da Hepatite B HBeAg - Antígeno “e” do vírus da Hepatite B HBIG - Imunoglobulina anti-hepatite B HBsAg - Antígeno de superfície do vírus da Hepatite B HEMOPE - Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Estado de Pernambuco IG - Idade Gestacional IGHAHB - Imunoglobulina anti-hepatite B IMIP - Instituto Materno Infantil de Pernambuco INCQS - Instituto Nacional de Controle em Qualidade de Saúde da Fundação Oswaldo Cruz MEIA - Ensaio Imunoenzimático de Partículas OMS - Organização Mundial de Saúde PCR - Reação de Polimerase em Cadeia RN - Recém Nascido SBS - Sistema de Banco de Sangue SPSS - Statistical Package for Social Sciences for personal TGO - Transaminase Glutâmico Oxalacética TGP - Transaminase Glutâmico Pirúvica LISTA DE QUADROS E TABELAS NOMES PÁGINAS QUADRO 1 - Indicações da Imunoglobulina humana anti-hepatite B pós-exposição ao HBV ( vertical ou sexual). 18 QUADRO 2 - Prevalência da Hepatite B na população obstétrica no Brasil e no Mundo. 22 Tabela 1 – Prevalência do antígeno HBsAg em parturientes internadas no período entre 1º de junho a 30 de dezembro de 2001, 36 no IMIP. Recife, 2001. Tabela 2 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) em mães soropositivas para o antígeno HBsAg. 37 Fevereiro 2002, no IMIP, Recife, 2002. Tabela 3 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) em mães soropositivas para o antígeno HBsAg. 38 Setembro 2002, no IMIP, Recife, 2002. Tabela 4 – Distribui0ção da freqüência segundo a idade gestacional (semanas) dos RN de mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no 38 IMIP, Recife, 2001. Tabela 5 – Distribuição da freqüência segundo o peso ao nascer dos RN de mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 39 2001. Tabela 6 – Distribuição da freqüência segundo a idade das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 2001. 39 Tabela 7 – Distribuição da freqüência segundo a Escolaridade das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 2001. 39 Tabela 8 – Distribuição da freqüência segundo o estado civil das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 2001. 40 Tabela 9 – Distribuição da freqüência segundo a ocupação das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 2001. 40 Tabela 10 – Distribuição da freqüência segundo a renda familiar das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, Recife, 2001. 40 Tabela 11 – Distribuição da freqüência segundo número de parceiros sexuais das mães soropositivas para o antígeno HBsAg. no IMIP, 41 Recife, 2001. Tabela 12 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) nos lactentes de mães soropositivas para o antígeno HBsAg. Setembro 2002, no IMIP, Recife, 2002. 42 RESUMO INTRODUÇÃO: a hepatite B representa um problema mundial de Saúde Pública, sobretudo quando adquirida por transmissão vertical durante o parto, devido ao alto risco dos neonatos contaminados tornarem-se portadores crônicos, podendo no futuro desenvolver cirrose ou carcinoma hepatocelular na vida adulta. OBJETIVOS: 1. Determinar a prevalência do antígeno de superfície da hepatite nas parturientes internadas no IMIP no período de junho a dezembro de 2001. 2. Determinar o perfil sorológico das mães com soropositividade para o HBsAg. 3. Determinar as principais características perinatais (peso ao nascer e idade gestacional dos RN) de mães portadoras do HBsAg. 4. Determinar as principais características biológicas (idade), sócioeconômicas (ocupação, estado civil, escolaridade e renda familiar) e comportamentais (número de parceiros sexuais) dessas parturientes. 5. Determinar o perfil sorológico pós-vacinal dos lactentes de mães soropositivas após a terceira dose da vacina Engerix B. MÉTODOS: realizou-se um estudo descritivo de corte transversal em 1584 parturientes para determinar a prevalência do antígeno de superfície da hepatite B e as principais características sorológicas, biológica, sócio-econômicas e comportamentais das mães soropositivas e as principais características perinatais ( peso ao nascer e idade gestacional) dos lactentes das mães portadoras do HBsAg. Numa segunda etapa, estudou-se longitudinalmente o perfil sorológico materno para o HBV e o perfil sorológico pós-vacinal dos lactentes de mães soropositivas. A pesquisa sorológica do HBsAg foi feita pelo sistema VIDAS HBsAg que utiliza a técnica ELISA. Os outros marcadores foram analisados pelo AxSYM, que emprega a técnica de MEIA. RESULTADOS: a prevalência encontrada foi de 0,57% (IC = 0,20 – 0,94) em 1584 mães avaliadas (9/1584). O perfil sorológico materno das soropositivas (9/1584) mostrou em 100% (9/9) a presença do anti-HBc total e em 88,9% (8/9) a presença de anti-HBe. Apenas 11,1% (1/9) apresentou o HBeAg. Nenhuma delas apresentou antiHBc IgM, nem anticorpos anti-HBs.. A idade média materna foi 24 anos, a maioria tinha o primeiro grau incompleto, pertenciam a classe sócio-econômica baixa, a renda familiar mensal média foi igual a 244,00 reais e exerciam apenas atividades domésticas. O perfil sorológico pós-vacinal dos lactentes mostrou em 80% títulos detectáveis soroprotetores de anti-HBs. CONCLUSÕES: a prevalência da hepatite B nas parturientes do IMIP revelou-se baixa, 0,57% (IC = 0,20 –0,94) em 1584 amostras de soro avaliadas (9/1584). O perfil sorológico materno das soropositivas constatou que todas eram portadoras crônicas (9/9), a grande maioria (8/9) evoluindo favoravelmente para a cura e apenas uma (1/9) delas com propensão a cronicidade. A presença do HBsAg materno não afetou o curso gestacional, nem o crescimento fetal intrauterino. Dois (2/10) lactentes (gemelar) nasceram pré-termo e um deles com baixo peso ao nascer devido a gemelaridade. A maioria das mães soropositivas tinha a faixa etária entre 15 a 30 anos, primeiro grau incompleto, vivia em união consensual, desempenhava atividades domésticas, a renda média salarial de 224,00 reais e tinha parceiro sexual único. O perfil sorológico pósvacinal conferiu imunogenicidade em 80% dos lactentes de mães soropositivas (8/10). Exceto os lactentes nascidos pré-termo e um deles com baixo peso ao nascer, devido a gemelaridade, não apresentaram soroproteção. G956p Guilherme, Maria do Socorro Agra. Prevalência do antígeno da superfície da hepatite B em parturientes internadas no IMIP / Maria do Socorro Agra Guilherme. – Recife, 2002. 87p. Orientador: Luiz Cláudio Arraes de Alencar, Coorientador: Felipe Rinald Barbosa Lorenzato. Dissertação (Mestrado) IMIP. 1. Hepatite B – gestação. 2. Prevalência da Hepatite B – (na gestação) CDU: 616.36-002 ABSTRACT INTRODUCTION: Hepatitis B is a world Public Health problem, particularly when acquired by vertical transmission, due to the high risk for neonates that became infected and chronically sick, thus at risk to develop cirrhosis or hepatocellular carcinoma later in their lives. OBJECTIVES: 1. To determine the prevalence of the hepatitis B surface antigen (HBSAg) in mothers-to-be admitted to IMIP for delivery during the period of June to December 2001. 2. To determine the serologic profile of HBSAg positive mothers. 3. To determine the main perinatal characteristics (birth weight and gestational age) of infantis born to HSBAg positive mothers. 4. To determine the main biological (age), socioeconomic (occupation, marital status, education and family income), and behavioral (number of sexual partners) characteristic of HBSAg positive mothers. 5. To determine the serologic profile, after ther third dose of the Engerix vaccine, ofinfants born to HSBAg positive mothers. METHODS: A prospective cross-sectional descriptive study has been carried out at IMIP and involved 1584 women who delivered their babies there. The detection of HBSAg antigen was undertaken using the VIDAS system, which is based on the ELISA technique. The other serologic markers were analyzed by the AxSYM system that is based on the MEIA technique. RESULTS: The prevalence of HBSAg positive mothers among the 1584 studied was 0.57% (95% CI = 0.20; 0.94). Their serologic profile showed 100% positivity to total anti-HBc and 88% positivity to detectable levels of anti-Hbe. Only 11.1% of the volunteers tested positive for HbeAg. None of the participants tested positive for anti HBc IgM or anti-HBs antibodies. The mean age for the participant mothers was 24 years. The majority of them had only incomplete mid-high school level of education, were from low socioeconomic status (mean monthly family income = 244 Reais – Brazilian currency) and were only occupied with household affairs. The post-vaccinal serologic profile showed 80% positivity of detectable levels for anti-HBs among infats born to HBSAg positive mothers. CONCLUSIONS: The prevalence of hepatitis B in women delivering at IMIP during the study period was low (0.57%). All of them were had a serologic profile compatible with chronic infection, the majority had favorable outcomes tending to cure and only 11.1% were prone to chronicity. The post-vaccinal profile for the infants showedimmunogenicity to hepatitis B in 80% of them (children born to HBSAg positive mothers). The only exceptions (20% that did not present serologic protection) were associated with prematurity and low birth weight (the twins included in the study). I. INTRODUÇÃO As hepatites virais são doenças infecto-contagiosas que podem se apresentar sob diversas formas clínico-patológicas evolutivas: as hepatites agudas benignas, as hepatites agudas graves e as hepatites crônicas. Até o momento, foram identificados seis vírus hepatotrópicos: os vírus A,B,C,D, E e G. Dentre esses, merecem relevância os vírus das hepatites B e C, devido a sua larga distribuição geográfica e a possibilidade de evolução para doença hepática crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular (HOOFNAGLE & DI, 1994). Apesar dos avanços nos campos da virologia e da biologia molecular terem possibilitado notáveis progressos no diagnóstico, no tratamento e nos métodos de avaliação da resposta à terapia instituída, algumas hepatites crônicas diagnosticadas histologicamente permanecem sem etiologia definida, podendo, no futuro, serem atribuídas a novos vírus hepatotrópicos ou a fenômenos de auto-agressão não ainda caracterizados (ROCHLING et al, 1997). Breve Histórico As referências às icterícias são muito remotas, datam da Grécia Antiga. Foi, no entanto, apenas em 1885 que ocorreu a primeira correlação direta entre casos de icterícia e transmissão por soro humano, após uma campanha de vacinação antivariólica (os soros e vacinas na época continham plasma humano) na Alemanha (AACH, 1981). Outras descrições reforçaram essa associação (AACH, 1984). A determinação da etiologia exata da hepatite B, então chamada sorohomóloga, data de 1965, com a descoberta do “antígeno Austrália” em portadores sãos por BLUMBERG et al (1967). Introdução 1 Finalmente, ADAMS et al (1965) relacionaram as hepatites virais com a gestação. Este antígeno revelar-se-ia ser apenas uma partícula, o antígeno de superfície, do vírus completo, que teria sua descrição finalizada alguns anos após por DANE, CAMERON, BRIGGS (DANE et al, 1970). A terminologia, atualmente em uso, de hepatite por vírus B, foi estabelecida, em 1973 pela Organização Mundial de Saúde - OMS . O VÍRUS B E SEUS MARCADORES À descoberta do antígeno de superfície (HBsAg) seguiu-se a identificação de outros marcadores sorológicos do vírus da hepatite B (HBV). Este vírus foi o primeiro dentre os causadores de hepatites humanas a ter suas proteínas e seu genoma identificados e caracterizados (KANN & GERLICH, 1999). A correta interpretação desses marcadores passou a ter importância diagnóstica, assim como prognóstica e preditiva. SIGNIFICADO DOS MARCADORES DO HBV • HBsAg: o HBsAg é um antígeno de superfície que surge aproximadamente seis semanas após a infecção e desaparece em torno do terceiro mês. Sua persistência por mais de seis meses pode significar a progressão para a cronicidade, ou seja, para o estado de portador crônico. Há portanto a necessidade de novos testes para esses marcadores (DIENSTAG & ISSELBACHER, 1998). É o primeiro marcador a aparecer no soro precedendo a sintomatologia clínica. Quando evolui para a cura deixa de ser detectado. Introdução 2 • Anti-HBs: é um anticorpo neutralisante, geralmente considerado o marcador de cura e de imunidade. A vacinação contra o HBV objetiva incitar a produção específica desse anticorpo, o que nem sempre acontece. Entretanto, níveis não detectáveis de Anti-HBs, dependentes da resposta individual, podem ser protetores contra o HBV. (ZUCKERMAN, 1996). Por outro lado, níveis detectáveis não significam necessariamente imunidade protetora e ausência do vírus. Nesse sentido, a concomitância de Anti-HBs e HBsAg está bem estabelecida. Uma possível interpretação para esse perfil sorológico pode ser que o anti -HBs presente se dirija a epitopos de cepas de HBV diferentes daquela responsável pela infecção atual do paciente (CHAU et al, 1991). A detecção do anticorpo Anti-HBs permite estimar uma evolução favorável, consequentemente de imunidade. Este anticorpo, quando presente isoladamente indica imunidade vacinal. • HBeAg: a presença desse marcador indica replicação viral e maior infectividade. No entanto, a ausência desse antígeno não afasta a possibilidade de transmissão, uma vez que infecções por cepas mutantes incapazes de sintetizar HBeAg podem manter a infectividade (AKARCA & LOK, 1995). • Anti-HBe: o anticorpo anti-HBe está geralmente associado à imunidade protetora, ausência de HBeAg e perda da infectividade do HBV. Entretanto, esse conceito não pode ser tomado de modo definitivo, uma vez que a concomitância de Anti-HBe e HBV-DNA já foi demostrada (BONINO et al, 1986). • Anti-HBc: o anticorpo Anti-HBc é o primeiro anticorpo a ser detectado quando da infecção pelo HBV. Em geral, aparece logo após o HBsAg, permanecendo positivo por muitos anos, seja qual for o destino desta infecção, cura ou cronicidade. A persistência desse anticorpo o torna o melhor indicador de infecção passada Introdução 3 (ALMEIDA, RUBINSTEIN, STOTT, 1971; GUIMARÃES & VILELA, 1981; HOOFNAGLE, 1973). Quando detectado juntamente com outro marcador, a correta interpretação é pouco controversa. Associado ao HBsAg indica estado de portador do vírus, aguda ou cronicamente infectado. (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). Como discutido acima, quando acompanhado do Anti-HBs geralmente traduz imunidade ao vírus, embora, isto nem sempre ocorra. A presença isolada do AntiHBc, na ausência de outro marcador, pode gerar interpretações diversas, quais sejam: 1. Paciente imune com queda de Anti-HBs e Anti-HBe aquém do nível de detecção, porém com persistência de Anti-HBc; 2. Portador do HBV com níveis baixos de HBsAg; 3. Exames falsos positivo, decorrentes de erros técnicos no laboratório ou ainda de reações cruzadas. (HOOFNAGLE, 1981; MUSHAHWAR et al, 1981); 4. “Janela imunológica”, período onde já não se detecta HBsAg e o Anti-HBs ainda não aumentou a níveis detectáveis (HBsAg e anti-HBs negativos), porém a caracterização da infecção pelo HBV pode ser feita através da detecção de AntiHBc-IgM (DIENSTAG, 1983). A evolução mais provável é para a cura com o aparecimento posteriormente do anti-HBs e a persistência do anti-HBc. Nas três primeiras situações hipotéticas, a definição quanto ao diagnóstico de hepatite, presente ou pregressa, pelo HBV não é possível com avaliação limitada aos testes sorológicos. Nessas condições requer o concurso de técnicas de biologia molecular (EVANS & LONDON, 1999). Introdução 4 EPIDEMIOLOGIA DO HBV O vírus da hepatite B representa um problema mundial de saúde pública pela alta morbidade e letalidade. A OMS (Organização Mundial de Saúde) estima existir em todo o mundo mais de 350 milhões de portadores crônicos do vírus da hepatite B e acima de um milhão de mortes por ano devido a doença crônica progredir para cirrose ou carcinoma hepatocelular (WHO, 2000). Sendo este último tão freqüente, que o vírus da hepatite B é considerado pela OMS como o mais importante carcinógeno humano depois do tabaco. Sua distribuição é universal, endêmica em algumas regiões como no Sudeste Asiático, Extremo Oriente e África, a prevalência dos portadores na população pode chegar a 35% (LIEMING et al, 1993). Na China são encontrados mais da metade de todos os portadores crônicos do mundo (LIEMING et al, 1993). Nessas áreas de elevadas prevalências, a infecção pelo HBV foi adquirida predominantemente no período neonatal, subsequente a transmissão vertical (MARGOLIS et al, 1991). A transmissão vertical, em termos mundiais, representa a via mais importante de disseminação do vírus da hepatite B. A transmissão do HBV também pode ocorrer através de sangue infectado ou hemoderivados, secreções vaginais e sêmen (caracterizando-se a hepatite B como uma doença sexualmente transmissível – DST) (DARAMI et al, 1974). Embora haja maior risco de transmissão no contato anogenital, observou-se uma redução na transmissão homossexual nos últimos anos (ALEXANDER, 1988) e um aumento significativo na transmissão por via heterossexual, infectando as mulheres e consequentemente acarretando um progressivo aumento de transmissão vertical (ALTER, 1992). Introdução 5 De acordo com os dados do CDC, nos Estados Unidos são detectados anualmente 200.000 a 300.000 casos de infecção pelo HBV, mais de 10.000 requerem hospitalização e 250 morrem de doença fulminante (CDC, 1990). Os principais fatores de risco para o HBV são a atividade heterossexual (responsável por 27% dos casos), o uso de drogas injetáveis (14%) e a atividade homossexual (11%) (ALTER, 1992). Embora na maioria dos casos (30%) de infecção pelo HBV nenhum fator de risco possa ser HBV identificado, o mais comum é a atividade heterossexual (ALTER, 1994). Uma incidência significativa ocorre em adultos entre 20 e 39 anos de idade (SHAPIRO, 1993). Estima-se em 5000, o número de mortes anuais causadas pela cirrose e carcinoma hepatocelular, ocorrendo na 5ª década da vida (BEASLEY, 1982). A prevalência do HBsAg no Brasil aumenta no sentido sul-norte, sendo de 0,5% a 1,0% na região Sul (prevalência baixa), 1,0 a 3,0% no Sudeste e 1,5% a 3,0% no Nordeste e Centro-Oeste (prevalência intermediária) e 5,0% a 15% na região Norte (prevalência alta) (HADLER et al, 1987). A prevenção da hepatite B através da disponibilidade de vacinas altamente seguras e eficazes contra o HBV, é a medida mais efetiva para controlar a infecção na população. Programas de vacinação direcionados apenas aos grupos de riscos, como os inicialmente implementados, são importantes para a proteção individual, mas não eliminarão a transmissão viral, visto que 70% dos casos de hepatite B são adquiridos pela atividade sexual ou são de origem desconhecida (BONANNI, 1999). Mais de 120 países, incluíram a imunização contra hepatite B como uma vacinação de rotina disponível a todas as crianças e/ou adolescentes (KANE, 1998). Introdução 6 ASPECTOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS DA HEPATITE B CRÔNICA Na grande maioria dos casos a infecção evolui por vários anos de forma assintomática, sendo descoberta casualmente durante uma doação de sangue ou em exames de “check-up” de rotina, em que uma hepatomegalia é detectada durante um exame físico ou pela detecção de um aumento nas aminotransferases séricas. Alguns doentes, entretanto, refere mal-estar, fadiga, desconforto no hipocôndrio direito e quadro de anorexia acompanhando o quadro da infecção crônica pelo vírus B (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). Não é incomum encontrar pacientes já com as complicações da cirrose hepática, tais como ascite, hemorragia digestiva alta, encefalopatia hepática e outras, decorrentes da insuficiência hepatocelular ou hipertensão portal. Inclusive em alguns pacientes, a primeira manifestação tem sido o carcinoma hepatocelular (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). Excepcionalmente, obtêmse destes indivíduos uma história pregressa de hepatite aguda ictérica, pressupondo-se, portanto, que a maioria dos cronicamente infectados pelo HBV não desenvolve lesão hepática clinicamente manifesta (BORTOLOTTI et al, 1990). Admite-se que cerca de 5% das pessoas que contraem hepatite B mostram infecção persistente, mais comumente sob a forma de portador são*, embora um percentual bem menor mostre evidências bioquímicas e histológicas de hepatite crônica (SEEF et al, 1987). * Portador são: é o indivíduo que é assintomático, apresenta níveis de transaminases (= aminotransferases) normais e soropositividade para o HBs Ag, podendo transmitir o vírus. Embora o soro seja reagente para o HBsAg (HBsAg+), os marcadores de replicação viral são negativos (HBV-DNA, DNA polimerase e HBeAg), anti-HBc IgM não reagente, histologia hepática normal ou com mínimas alterações e ainda HBsAg presente no tecido hepático, com HBcAg negativo. Introdução 7 O diagnóstico da infecção crônica pelo HBV se baseia fundamentalmente no achado do HBsAg e anti-HBc no sangue, conjuntamente com dados laboratoriais e histológicos de inflamação hepática. Nos primeiros anos da doença a replicação viral é intensa e pode ser confirmada pela presença do HBeAg e do DNA-HBV (DNA do vírus da hepatite B), este medido por testes de hibridização, reação de polimerase em cadeia (PCR) ou DNA de cadeia ramificada (LAU & WRIGHT, 1993). Destes três, a PCR é a mais sensível e específica, sendo considerada “padrão ouro”. Não é utilizada de rotina devido ao alto custo e técnica mais difícil de ser realizada. É reservada para os casos de elucidação diagnóstica, onde não for possível com os marcadores sorológicos. Durante o período de replicação viral as aminotransferases estão elevadas e a atividade histológica é proeminente. Com o passar do tempo, esta replicação viral pode diminuir espontaneamente, havendo desaparecimento do HBeAg e do DNA-HBV, a despeito da continuada presença do HBsAg (HOOFNAGLE et al, 1981). Nesta fase ocorre uma exacerbação transitória da atividade histológica, onde os fenômenos lobulares inflamatórios se acentuam transitoriamente, podendo-se demonstrar inclusive sinais de necrose grave. Esta exacerbação transitória da atividade histológica que acompanha a soroconversão possivelmente é devida a um “clearence” imune dos hepatócitos infectados pelos vírus; pois este patógeno não é citopático e sua eliminação do parênquima hepático depende fundamentalmente da ação dos linfócitos T citotóxicos e de outras células imunologicamente ativas (HOOFNAGLE et al, 1981). Dessa forma ocorre diminuição progressiva das aminotransferases e redução da atividade inflamatória à biópsia hepática. Ao longo dos anos pós-soroconversão HbeAg-anti-HBe, muitos pacientes clareiam o antígeno HBsAg e desenvolvem anti-HBs tornando-se, portanto, livres da infecção (KORENMAN et al, 1991). Entretanto, nem todos os indivíduos portadores de hepatite B crônica apresentam esta sequência de eventos. Além Introdução 8 disso, apesar da soroconversão HBeAg-anti-HBe, pode haver persistência do DNAHBV e da atividade bioquímica e inflamatória à biópsia, circunstância esta que demonstra a presença de uma mutante do vírus B, denominada pré-core. Esta variante do VHB leva a um bloqueio da síntese do HBeAg (FATTOVICH et al,1992). Por outro lado, embora menos freqüentemente, pode-se observar pacientes já soroconvertidos que retornam à fase replicativa com reaparecimento do HBeAg e do DNA-VHB devido ao uso de drogas imunossupressoras ou em pacientes HIV positivos com contagens baixas de linfócitos T CD4 (LEVY et al, 1990). Imprescindível, sem dúvida, durante a avaliação de um paciente com hepatite B crônica é a realização da biópsia hepática para estudo histopatológico. Os termos hepatite lobular, persistente e ativa estão obsoletos (DESMET et al, 1994). Atualmente a nomenclatura histológica tem sido utilizada baseada em “scores”, avaliando-se a atividade inflamatória, as alterações arquiteturais e a fibrose presentes no órgão. Marcadores virais podem ser detectados em tecido hepático por técnicas imunohistoquímicas ou PCR (DESMET et al, 1994). Mecanismos de Cronicidade: O vírus da hepatite B não é citopático. Os danos hepáticos intracelulares dependem da resposta imune-celular do hospedeiro. Portanto a recuperação ou a cronificação é explicada pela eficiência ou não deste mecanismo. A persistência do HBV no parênquima hepático por períodos superiores a seis meses deve-se provavelmente à falha da resposta imune celular em promover o “clearence” viral dos hepatócitos (THOMAS, 1982). Embora o ataque imune a estas células exista, ele é insuficiente para eliminar o patógeno, mantendo-se portanto contínua necrose hepatocelular e inflamação portal e periportal. Esta falha ocorre em geral em Introdução 9 imunodeprimidos com neoplasias hematológicas, em transplantados, portadores de AIDS e em neonatos. Muitos doentes com infecção crônica pelo vírus B não produzem interferons de forma adequada.Estas proteínas aumentam a capacidade de ataque dos linfócitos T citotóxicos sobre os hepatócitos infectados e também estimula a produção de interleucina 2, cuja atividade contribui para a eliminação viral (KATO et al, 1992) e (KUKUMU, 1988). A falha do sistema imunológico em eliminar os hepatócitos infectados têm vários mecanismos, muitos dos quais ainda permanecem desconhecidos (IKEDA et al, 1986 ; KATO et al, 1992). Tratamento da hepatite B crônica: A terapia antiviral deve ser indicada somente aos pacientes com evidências de elevada replicação viral (presença no soro do HBeAg, do HBV-DNA e do HBsAg, conjuntamente com a presença do HBcAg nos hepatócitos/não detectável no soro), elevações das aminotransferases e com hepatite crônica à biópsia. A terapia com interferon tem como objetivo bloquear a replicação viral, diminuindo consequentemente a atividade inflamatória hepática (HOOFNAGLE & DI BISCEGLIE, 1994). A lamivudina, amplamente utilizada nos pacientes infectados pelo HIV, tem se demonstrado a droga mais promissora na terapia da hepatite B crônica, principalmente nos pacientes cirróticos com elevada replicação viral, que toleram mal a terapia com interferon alfa (BENHAMOU et al, 1996; LAI et al, 1997). Introdução 10 HEPATITE B E GRAVIDEZ A associação hepatite viral aguda e gravidez é pouco freqüente, no entanto esta infecção é a causa mais comum de icterícia na gestação ( SMOLENIEC et al, 1993). As hepatites agudas podem ser assintomáticas ou apresentar sintomas de gravidade variável podendo evoluir para a hepatite fulminante em 0,1% a 0,5% dos casos. Nos adultos a evolução para a cronicidade ocorre em 5% a 10% dos casos e nas crianças pode chegar a 90%, quando a transmissão é vertical (SAMUEL & COHEN, 1992). A gravidez não aumenta o risco, nem altera o curso nem o prognóstico da hepatite B (MISHARA et al, 1992). Independente da etiologia viral da hepatite, a grávida poderá ser assintomática ou apresentar quadro clássico de hepatite. O diagnóstico etiológico da Hepatite viral só é possível através da presença ou ausência no soro de antígenos ou anticorpos específicos. Na maioria dos casos, a hepatite B aguda se apresenta sob a forma de doença benigna assintomática ou com sintomas inespecíficos comuns a outras patologias, tais como gripes, intoxicações alimentares e outras viroses. Entre os sintomas mais comuns temos anorexia, náuseas, vômitos, adinamia, dores musculares e abdominais difusa ou localizada no hipocôndrio direito. Devido à similaridade de alguns dos distúrbios encontrados com fenômenos gastrointestinais e neurovegetativos que ocorrem durante a gravidez, o diagnóstico pode passar inteiramente despercebido. Além disso, a icterícia raramente está presente (evidenciada em apenas 20% dos casos), dificultando mais ainda o diagnóstico. Em relação à hepatite B crônica e gravidez, a maioria das gestantes encontramse em estado de portadoras, sendo portanto assintomáticas e com soropositividade para o antígeno HBsAg. É raro uma mulher com uma doença hepática significativa préIntrodução 11 existente tornar-se grávida. Uma redução importante na fertilidade tem sido observada em pacientes com cirrose hepática (LEE, 1992). As gestantes com doença hepática crônica apresentam um maior risco de perdas fetais (LEE, 1992). Muitas grávidas assintomáticas, mas com hepatite B crônica são diagnosticadas casualmente após o achado sérico de elevação nos níveis das aminotransferases. Os outros exames laboratoriais são normais, exceto se a paciente tiver cirrose hepática assintomática ou função hepática levemente anormal. O exame físico pode ser normal ou a paciente ter achados sutis consistentes com início de cirrose, incluindo eritema palmar, esplenomegalia e um fígado pequeno com enlargamento do lobo esquerdo. O exame abdominal é dificultado pelo útero globoso no estágio mais avançado da gravidez, tornando a palpação do fígado e baço prejudicada. Certas manifestações clínicas de doença hepática crônica podem ocorrer na gestação normal em mais de 60% das pacientes, como as teleangiectasias aracniformes (tórax, dorso e face) e o eritema palmar fisiológicos devido a hiperestrogenemia, desaparecendo logo após o parto. O fígado não se apresenta aumentado de tamanho, embora sua avaliação esteja dificultada pelo útero gravídico. A avaliação laboratorial bioquímica apresenta algumas alterações. A concentração de albumina sérica pode diminuir de 10% a 60% em decorrência da hemodiluição. As enzimas hepáticas (aminotransferases e fosfatase alcalina) permanecem com valores normais. O colesterol sérico aumenta gradativamente até o fim da gestação, o que não acontece com a fração esterificada. A bilirrubina pode apresentar valores entre 1 e 2mg% em 2 a 15% das gestações. As globulinas alfa e beta, os lipídeos e o fibrinogênio aumentam. A gamaglobulina diminui, acompanhando a queda da albumina (FAGAN, 1994). Introdução 12 O tratamento antiviral da hepatite B crônica está contra-indicado na gravidez, porque os efeitos do interferon sobre o feto são desconhecidos (LEE, 1992). Transmissão Vertical A transmissão vertical (mãe-filho) do vírus B é um mecanismo importante pelo qual o vírus se mantém na população e representa a principal via de disseminação da hepatite B em várias regiões do mundo. Essa transmissão geralmente (90%) ocorre durante o parto (através do sangue, líquido amniótico ou secreções maternas), sendo rara pela via transplacentária do vírus, leite materno ou exposição subseqüente ao nascimento (SAMUEL & COHEN, 1992). Uma característica importante desta infecção vertical pelo HBV no momento do parto é o alto risco dos neonatos contaminados tornarem-se portadores crônicos, podendo no futuro desenvolver cirrose ou carcinoma hepatocelular na vida adulta (AREVALO, 1988). Os neonatos quando infectados, devido a imaturidade do sistema imunológico não estão competentes para eliminar o vírus dos hepatócitos infectados, tornando-se complacentes. Para se livrar do vírus, é imprescindível a eficácia do sistema imune do hospedeiro, pois o vírus não é citopático. Os danos celulares hepáticos dependem da resposta imune do hospedeiro (HYAMS, 1995). Não ocorrendo eliminação do vírus, o DNA viral poderá se integrar ao genoma do hospedeiro, dificultando ainda mais a eliminação do HBV e aumentando as chances de cirrotização e do desenvolvimento de hepatocarcinoma (THOMAS, 1982). Fatores que aumentam os riscos de transmissão vertical estão associados com alta carga viral materna, incluindo altos títulos de HBsAg, a presença do antígeno e (HBeAg) ou níveis elevados do DNA-HBV. Nas mães HBeAg positivas, este risco é Introdução 13 maior, em torno de 90% e naquelas com HBeAg negativo ou anticorpos anti-HBe presentes é de apenas 10% (SAMUEL & COHEN, 1992). A infecção fetal ou neonatal após uma hepatite B aguda auto-limitada durante a gravidez vai depender do período gestacional em que a infecção ocorrer. Se a infecção ocorrer no primeiro trimestre aproximadamente 10% dos neonatos serão HBsAg positivos (SWEET, 1990). Ocorrendo no terceiro trimestre da gestação, 80 a 90% torna-se-ão HBsAg positivos (AREVALO, 1988). Leite materno A transmissão vertical (mãe-filho) do HBV poderá ocorrer através do leite materno de mãe infectada (XU, 1991). Embora não exista evidências que o aleitamento materno aumente o risco de transmissão da hepatite B nos neonatos de mães soropositivas (HBsAg +) submetidos a imunoprofilaxia (vacina e imunoglobulina) (DINSMOOR, 1997), o Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia e a Academia Americana de Pediatria contra- indicam o aleitamento materno para mães HBsAg positivas. NAUD et al (1993) recomendam a lactação desde que a mãe não apresente fissuras sangrantes nos mamilos. Pelo fato das superfícies cutâneomucosas intactas servirem como uma barreira eficaz contra a infecção viral, a penetração desse agente faz-se através de lacerações microscópicas ou não, dessas estruturas. É fundamental avaliar o risco teórico de transmissão e os benefícios do aleitamento de acordo com a realidade de cada caso. Nas áreas onde a mortalidade infantil no primeiro ano de vida é elevada, a amamentação não deve ser contra-indicada. A hepatite B tem como fator causal principal a transmissibilidade vertical, podendo esta ser profilaticamente evitada. Embora a vacina possa ser realizada em Introdução 14 qualquer idade, a medida mais efetiva na prevenção da transmissão vertical é a vacinação universal de todos os neonatos contra a hepatite B. À associação da imunoglobulina (HIBG) a vacina contra hepatite B, nos neonatos de mães portadoras crônicas (HBsAg+) ou que tiveram hepatite B aguda no terceiro trimestre de gestação, reduz significativamente a transmissão vertical. Se este procedimento for feito nas primeiras doze horas logo após o parto, menos de 5% dos neonatos tornar-se-ão portadores crônicos, reduzindo em mais de 90% a transmissão vertical (STEVENS et al., 1987). Rastreamento Pré-Natal Da Hepatite B (“Screening” Na Gestação) Nos Estados Unidos, o Centro de Controle de Doenças (CDC) e o Colégio Americano de Ginecologistas e Obstetras (ACOG) recomendam o rastreamento sorológico para hepatite B em todas as gestantes, independente da presença de fatores de risco. A identificação das mães portadoras assintomáticas com base no rastreamento apenas das populações de risco, não é capaz de detectar até dois terços dos portadores, segundo SAMUEL & COHEN (1992). Adicionalmente esta medida possibilita aos lactentes de mães HBsAg positivas receberem a imunoglobulina anti-hepatite B (HBIG) associada à vacina. Estudos comparando esta dupla estratégia (HBIG mais vacina) com a vacinação isolada, concluíram diferença estatisticamente significante quando se associa a HBIG à vacina (HSU H-M et al, 1988; SEHGAL et al, 1992). O rastreamento pré-natal da hepatite B é realizado pela pesquisa sorológica do antígeno de superfície da hepatite B no primeiro trimestre da gravidez, sendo repetido no terceiro trimestre caso tenha sido inicialmente negativo. Os outros marcadores Introdução 15 sorológicos serão solicitados somente no caso de soropositividade para o antígeno (HBsAg +). Profilaxia materna A imunização ativa (vacina) ou passiva (imunoglobulina) pode ser realizada em todas as mulheres susceptíveis, independentemente do estado gravídico. A gravidez não contra-indica a vacinação, uma vez que a vacina contra a hepatite B é preparada por método de engenharia genética, contendo apenas uma parte do genoma, não sendo, portanto, infectante. Poderão se beneficiar da vacina as gestantes susceptíveis (HBsAg negativas, anti-HBs e anti-HBc negativas), expostas (profissionais da área de saúde, parceiros HBsAg +, toxicômanas, antecedentes de DST, antecedente de hemotransfusão, profissionais do sexo, etc) e não expostas (AYOOLA & JOHNSON, 1987; LEVY & KOREN, 1991; EVANS & NISWANDER, 2000). Os parceiros susceptíveis (HBsAg negativos) de pacientes portadoras (HBsAg +) deverão ser vacinados. A administração de imunoglobulina anti-hepatite B deve ser indicada para as gestantes não vacinadas após exposição ao vírus, caso a exposição parenteral (contato com sangue infectado) ou sexual (contato sexual eventual com parceiro portador ou vítima de abuso sexual) ao HBV ocorra casualmente durante a gestação. Além da adoção das normas universais de biossegurança (uso de material descartável e/ou esterilizado, luvas, óculos). Introdução 16 Profilaxia do concepto A vacinação universal de todas as crianças menores de um ano de idade tem sido a melhor estratégia para combater a hepatite B, uma vez que a infecção pelo HBV quando adquirida no período neonatal, subsequente a transmissão vertical apresenta pior prognóstico; porque 90% dessas crianças tornam-se cronicamente infectadas e 25% delas terão na idade adulta o risco de desenvolver cirrose e carcinoma hepatocelular (AREVALO, 1988). Esta estratégia já foi introduzida no Brasil. Recentemente, no Brasil, observou-se um aumento significativo da soroprevalência do HBV na adolescência, indicando que a atividade sexual constitui uma outra importante via de transmissão (CLEMENS et al, 2000; TANAKA, 2000). Tornou-se necessária a ampliação da faixa etária de vacinação universal até os menores de 20 anos. Haja vista a importância da transmissão vertical e o impacto da transmissão sexual nas taxas de soroprevalência da hepatite B no Brasil, impõe-se a adoção dessa dupla estratégia da vacinação universal (infantil e adolescente) o que seria a solução ideal, garantindo uma proteção vacinal antes do período de maior risco. Estudos na Itália demonstraram que esta dupla estratégia de vacinação levará a uma cobertura vacinal da população entre as idades de 0 a 24 anos dentro de 12 anos e após este período somente neonatos precisarão ser vacinados (BONANNI, 1995). Além da imunoprofilaxia ativa (vacinação), a imunoprofilaxia passiva com a imunoglobulina hiperimune contra hepatite B (HBIG ou IGHAHB) deve ser indicada aos recém-nascidos de mães HBsAg + ou que tiveram hepatite B no terceiro trimestre de gestação, grupos de riscos, exposição acidental com sangue contaminado (ou infectado) (CDC, 1988; MORIYA et al, 1995). Introdução 17 No Quadro 1, encontra-se esquematizado as recomendações do Comitê Técnico Assessor de Imunizações do Ministério da Saúde para imunoprofilaxia contra-infecção pelo HBV no Brasil, de acordo com um documento preliminar que ainda está para ser publicado, no qual a administração da imunoglobulina anti-hepatite B está incluída aos recém-nascidos de mães HBsAg. Quadro 1 – Indicações da Imunoglobulina humana anti-hepatite B pós-exposição ao HBV ( vertical ou sexual). GRUPOS IMUNOBIOLÓGICOS Recém – nascido de mãe Imunoglobulina sabidamente HBsAg+ HBsAg+ com humana Nas primeiras doze horas anti-hepatite B + vacina Recém – nascido de mãe Imunoglobulina após o nascimento. humana Nas primeiras doze horas ≤ anti-hepatite B + vacina peso OBSERVAÇÕES após o nascimento. 2000gr ou ≤ 34 semanas de Esquema de quatro doses da gestação; vacina (0,1,2,e 6 meses) Recém – nascido de mãe Imunoglobulina simultaneamente humana Nas primeiras doze horas HIV+ e anti-hepatite B + vacina HBsAg+ após o nascimento. Esquema de quatro doses da vacina (0,1,2,e 6 meses) Vítima de abuso sexual Imunoglobulina humana Aplicar (sem vacinação prévia) anti-hepatite B + vacina o mais precocemente possível, no máximo 14 dias depois da exposição Comunicantes sexuais de Imunoglobulina caso agudo de hepatite B humana Aplicar anti-hepatite B + vacina (sem vacinação prévia) o mais precocemente possível, no máximo 14 dias depois da exposição Exposição quando caso sangüínea Imunoglobulina índice humana Se possível 24 horas após o for anti-hepatite B + vacina acidente HBsAg+ ou de alto risco e o profissional de saúde não vacinado contra hepatite B Introdução 18 Atualmente, estão disponíveis as vacinas obtidas por técnica de biologia molecular, em que o antígeno vacinal (HBsAg) é obtido pela técnica de engenharia genética, sofisticada e altamente confiável, onde foi possível fazer a identificação e a clonagem molecular da parte do genoma do vírus do HBV que codifica o HBsAg , tornando possível a produção de uma nova vacina. Esta vacina, de DNA recombinante, é a vacina utilizada atualmente pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI). Estas vacinas recombinantes não apresentam risco de infecção, pois não utilizam a partícula viral completa ou qualquer outro agente contaminante, inclusive o HIV (CDC, 1983). PREVALÊNCIA DA HEPATITE B NA POPULAÇÃO OBSTÉTRICA NO BRASIL E NO MUNDO: A prevalência da hepatite B em gestantes é bastante diversificada, variando de acordo com a endemicidade da infecção na região geográfica e população estudada. Em Bobo Dioulasso, Burkina Faso-África, DAO et al (2001) estudando a prevalência do HBsAg positivo, em 917 grávidas, encontraram 98 mulheres portadoras do HBsAg, equivalendo a 10.7% de soropositividade. Um estudo realizado por MADZIME et al (1999) em 984 parturientes assistidas na maternidade escola da Universidade de Zimbabwe em Harare-África, no período compreendido entre junho de 1996 a junho de 1997, constatou uma prevalência de 25% de soropositividade para o HbsAg (246/984). Na cidade de Delhi, Índia, PRAKASH et al (1998), estudando 1112 gestantes, encontraram 9.5% de gestantes HBsAg positivas. Percentuais menos elevados (3.5% de positividade para o HBsAg) foram apontados por RUMI et al (1998), em 1800 parturientes atendidas num hospital público na cidade de Bangladesh-Índia. Neste Introdução 19 mesmo estudo, nas 63 parturientes HBsAg positivas, foram identificadas 19 pacientes portadoras do antígeno e (HBe). Na Suíça, uma pesquisa realizada no Centro Hospitalar Universitário, Lausanne, onde se investigou 9006 parturientes, BART et al (1996), identificaram que 61 foram soropositivas para o HBsAg, correspondendo respectivamente a 0.67% . ISACSOHN et al (1994), em Jerusalém, Israel, avaliaram 6572 mulheres no momento do parto, encontraram uma soroprevalência de positividade para o HBsAg de 0.64%, representando as 42 parturientes HBsAg positivas. Em um estudo realizado no Hospital de Ginecopediatria México, ARRIAGA et al (2000) encontraram uma soropositividade de 0.33% para o HBsAg em 1500 gestantes de baixo risco. MUÑOZ et al (1997), estudaram 6253 gestantes no México, submetidas a pesquisa sorologógica para o vírus da hepatite B, encontrando uma prevalência significativamente maior nas mulheres com gestação de (alto) risco (2.4%), quando comparáveis as gestantes saudáveis (1.67%, p<0.05). Uma pesquisa em Cuba, realizada por MILIÁN et al (1999) em 5837 gestantes entre junho de 1990 a junho de 1994, detectaram 20 casos com antígeno de superfície positivo para a hepatite B, resultando numa prevalência de 0.3%. No Instituto Materno Perinatal do Peru, localizado em Lima, uma área de baixa endemicidade, 2086 gestantes foram avaliadas por VASQUEZ et al (1999), encontrando-se oito gestantes HBsAg positivas, correspondendo a uma prevalência de 0.38%. Nos Estados Unidos, ERNEST et al (1990) examinaram a incidência de HBsAg em 5580 pacientes obstétricas, na Carolina do Norte, entre elas, oito apresentaram testes positivos, produzindo, assim, uma prevalência de 0.14%. BUTTERFIELD et al (1990) investigaram a prevalência do HBsAg em 1466 gestantes do Texas, identificando doze Introdução 20 mulheres (0.82%) soropositivas. Na Filadélfia, SILVERMAN & DARBY (1991) estudaram 1763 gestantes e encontraram uma prevalência de 0.8%. No Brasil, em pesquisa realizada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, São Paulo, DUARTE et al (1997) encontrou uma prevalência de 0.95% de soropositividade para o HBsAg em 7992 gestantes estudadas. SABINO et al (1992), pesquisaram 477 soros de gestantes obtidos de oito diferentes centros de saúde da região metropolitana de São Paulo e encontraram uma prevalência de 0.4% (2 mulheres HBsAg+). No Rio de Janeiro, OLIVEIRA et al (1993) num período de doze meses, avaliaram 1299 gestantes na hora do parto, para o estado de portadora do antígeno de superfície do HBV, encontrando uma soroprevalência de 0.6% (8/1299). Em Goiânia/GO, CARDOSO et al (1996) encontrou uma prevalência de 0.5% em 1459 soros de gestantes testados para o HBsAg. Em Salvador/BA, uma pesquisa realizada na Universidade Federal da Bahia, em 1382 gestantes, SILVA (1984) encontrou uma prevalência de 1.7% (23/1382). Em Recife/PE, BALTAZAR JÚNIOR (2000) detectou uma prevalência de 3.1% (14/450) em 450 mulheres que faziam prénatal no Centro Integrado de Saúde Amaury de Medeiros – CISAM. O quadro adiante mostra de forma compacta a “Prevalência da hepatite B na população obstétrica no Brasil e no mundo” (Quadro 2). No Brasil, o rastreamento sorológico do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) não faz parte dos exames de rotina da assistência pré-natal dos Serviços de Saúde Pública, mesmo quando os fatores de risco para hepatite B estão presentes. Diante da escassez de estudos sobre a real prevalência da hepatite B na população obstétrica brasileira, este estudo torna-se relevante. Sobretudo no IMIP, onde pela primeira vez mais de 1500 gestantes foram submetidas a investigação sorológica do HBsAg. Introdução 21 Quadro 2 - Prevalência da Hepatite B na população obstétrica no Brasil e no Mundo País Tamanho da Prevalência Referências amostra N % África (Bobo Dioulasso – 917 98 10,7 DAO et al, 2001 Burkina Faso) África (Harare Zimbawe) 984 246 25,0 MADZIME et al, 1999 Índia (Norte da Índia) 1112 106 9,5 PRAKASH et al, 1998 Índia (Bangladesh) 1800 63 3,5 RUMI et al, 1998 Suíça (Lausanne) 9006 61 0,67 BART, et al 1996 Israel (Jerusalém) 6572 42 0,64 ISACSOHN et al, 1994 México 1500 5 0,33 ARRIAGA et al, 2000 México 6253 113 1,67 MUÑOZ et al 1997 Cuba 5837 20 0,3 FERNÁNDEZ et al, 199 Peru (Lima) 2086 8 0,38 VASQUEZ et al, 1999 Estados Unidos (Carolina do 5580 8 0,14 ERNEST et al, 1990 1466 12 0,82 BUTTERFIELD et al, Norte) Estados Unidos (Texas) 1990 Estados Unidos (Filadélfia) 1763 14 0,8 SILVERMAN & DARBY, 1991 Brasil (Ribeirão Preto) 7992 76 0,95 DUARTE et al, 1997 Brasil (São Paulo- SP) 477 2 0,4 SABINO et al, 1992 Brasil (Rio de Janeiro) 1299 8 0,6 OLIVEIRA et al, 1993 Brasil (Recife) 450 14 3,1 JÚNIOR, 2000 Brasil (Salvador) 1382 23 1,7 SILVA, 1984 Brasil (Goiânia – GO) 1459 8 0,5 CARDOSA et al, 1996 Total 57935 927 1,6 Introdução 22 II. OBJETIVOS 2.1.Geral Determinar a prevalência do antígeno HBsAg em parturientes internadas na maternidade do IMIP no período de junho a dezembro de 2001. 2.2.Específicos 2.2.1. Realizar, entre as parturientes HBsAg positivas, a pesquisa dos outros marcadores sorológicos do vírus da hepatite B (anti-HBc frações IgM e IgG, HBeAg, anti-HBe e anti-HBs). 2.2.2. Determinar as principais características perinatais (idade gestacional e peso ao nascer) dos recém-nascidos de mães portadoras do HBsAg. 2.2..3. Determinar as principais características biológicas (idade), sócio-econômicas (ocupação, escolaridade e renda familiar) e comportamentais (número de parceiros sexuais) das portadoras do HBsAg. 2.2.4. Determinar o Perfil sorológico pós-vacinal (após a terceira dose da vacina de DNA recombinante) dos lactentes de mães HBsAg positivas. Objetivos 23 III. MÉTODOS 3.1. Local do estudo: O estudo foi desenvolvido na maternidade do Instituto Materno Infantil de Pernambuco – IMIP. O IMIP é uma entidade não governamental, sem fins lucrativos, voltada à assistência materno-infantil, localizado na cidade do Recife, capital do estado de Pernambuco, Brasil. A maternidade do Centro de Atenção à Mulher (CAM) do IMIP dispõe de 75 leitos obstétricos. Cerca de 6000 partos são assistidos anualmente na maternidade do IMIP. Além do Mestrado em Saúde Materno Infantil, credenciado pelo Ministério da Educação, o IMIP dispõe de estágios curriculares e programas de Residência Médica e de Enfermagem em várias especialidades. É conveniado ao SUS e as duas universidades locais (Universidade Federal de Pernambuco e Universidade de Pernambuco). O IMIP é credenciado pelo Ministério da Saúde como Centro de Referência Nacional para assistência integral a saúde da mulher e da criança. 3.2. Desenho do estudo Foi realizado um estudo descritivo de corte transversal, para determinar a prevalência da soropositividade para o HBsAg+ em parturientes do IMIP e as principais características sorológicas, biológicas, socioeconômicas e comportamentais das pacientes soropositivas e as principais características perinatais dos seus lactentes (peso ao nascer e idade gestacional). Métodos 24 Numa segunda etapa, através de observação longitudinal, estudou-se o perfil sorológico das mães soropositivas e o pós-vacinal de seus lactentes (imunizados com a vacina de DNA recombinante do laboratório SmithKline, sete meses após a primeira dose). 3.3. População do estudo A população do estudo foi constituída pelas parturientes internadas no CAM-IMIP, no período de junho a dezembro de 2001, para assistência e resolução do parto, que concordaram em participar do estudo “Avaliação de imunogenicidade e segurança de vacina recombinante contra hepatite B em população de recém-nascidos e crianças”, cuja triagem sorológica do HBsAg nas mães estava incluída e era um dos critérios de exclusão para a imunização com a vacina da pesquisa, produzida pelo Instituto Butantã de São Paulo (Brasil). Os lactentes de mães soropositivas foram vacinados com a vacina produzida pelo laboratório SmithKline Beecham (Bélgica). 3.4. Tamanho da amostra O cálculo da amostra foi feito utilizando-se o pacote estatístico computadorizado EPI – INFO 2000, calculando-se o tamanho amostral mínimo em levantamento (population survey). Foi adotado o seguinte parâmetro: prevalência esperada de indivíduos HBsAg positivos baseados em estudos prévios de base populacional. O tamanho amostral foi de 1584, obtido através da seguinte fórmula: n = t² x P x Q E² Métodos 25 Onde: t – é a confiabilidade. P – é a prevalência esperada ou conhecida Q – é o complemento, ou seja, é 1 – P. E – é o erro absoluto admitido A prevalência conhecida ou esperada foi calculada baseada nos dados da literatura em relação ao nordeste brasileiro, i.e., um por cento (1%) ou 0.01. O erro absoluto admitido será de meio por cento (0,5%) ou 0.005 e o intervalo de confiança de noventa e cinco por cento (95%). Substituindo na fórmula: n = 2² x 0.01 x 0.99 = 1584 ( 0.005)² 3.5. Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos 3.5.1. Critérios de inclusão: 9 Parturientes que concordaram em participar do estudo após ter assinado o termo de consentimen livre e pós-informado. 9 Parturientes cadastradas nos livros de registros do laboratório do IMIP. 9 Recém-nascidos de mães com soropositividade para o HBsAg. 3.5.2. Critérios de exclusão: 9 As parturientes que se recusaram em participar do estudo. 9 As amostras de soro inadequadas para realização dos marcadores virais do HBV. 3.5.3. Procedimentos para seleção dos sujeitos Na oportunidade do exame de admissão na triagem obstétrica, foram fornecidas as explicações às parturientes sobre os objetivos, riscos e benefícios do estudo. Havendo Métodos 26 interesse voluntário em participar e preenchidos os critérios de inclusão, foram incluídas no estudo após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. 3.6. Definição e operacionalização das Variáveis: 9 Resultado do HBsAg – antígeno de superfície do vírus da hepatite B, um dos marcadores sorológicos do HBV: variável categórica dicotômica: positivo ou negativo. 9 Resultado do HBeAg – antígeno “e” do HBV, um dos marcadores sorológicos do HBV.: variável categórica dicotômica: positivo ou negativo. 9 Resultado do Anti-HBe – anticorpo “e” do HBV, um dos marcadores sorológicos do HBV.: variável categórica dicotômica: positivo ou negativo. 9 Resultado do Anti-HBc total – anticorpo do core do HBV, um dos marcadores sorológicos do HBV.: variável categória dicotômica: positivo ou negativo. 9 Resultado do Anti-HBc IgM – anticorpo core do HBV, um dos marcadores sorológicos do HBV. Variável categórica dicotômica: positivo ou negativo. 9 Resultado do Anti – HBs – anticorpo do HBV, um dos marcadores sorológicos do HBV.: variável categórica dicotômica: positivo ou negativo. 9 Idade materna : variável numérica contínua expressa em anos completos no dia do internamento. 9 Escolaridade: variável numérica discreta correspondendo ao grau de instrução da paciente no momento da admissão. Foi categorizada da seguinte forma: 1° grau incompleto, 1° grau completo, 2° grau incompleto e 2° grau completo. Métodos 27 9 Estado civil: foi categorizada como solteira; casada; separada judicialmente; união consensual e ignorada. 9 Ocupação: variável nominal correspondendo à profissão atual. 9 Renda familiar: variável numérica que corresponde ao somatório das rendas dos que contribuem para o orçamento familiar. Foi categorizada pelo número de salários mínimos vigente no ano em curso (um salário mínimo corresponde a duzentos reais). 9 Peso do RN ao nascer: variável numérica contínua definida como o peso em gramas do recém-nascido, categorizada da seguinte forma: 2000 -2500 g; 2500- 3500g e 3500-4000 g. 9 Idade gestacional do RN: variável numérica definida pelo índice de CAPURRO. 9 Antecedente de DST (Doença Sexualmente Transmissível): variável nominal dicotômica:sim/não. 9 Antecedente de transfusão de sangue ou hemoderivados: variável nominal dicotômica: sim/não. 9 Antecedente de drogas injetáveis: variável nominal dicotômica: sim/não. 9 Número de parceiros sexuais: variável numérica discreta que corresponde ao número de parceiros segundo informação verbal da paciente. 9 Antecedente de hepatite e/ou icterícia: variável nominal dicotômica: sim/não. Métodos 28 3.7. Procedimentos, técnicas, testes e exames: Após o consentimento informado e por escrito, as parturientes foram cadastradas no laboratório do IMIP para a coleta de sangue e realização da pesquisa sorológica do HBsAg. Uma amostra de 10ml de sangue de cada parturiente foi obtida por punção venosa com seringa descartável e posteriormente colocada em recipientes apropriados (tubos estéreis descartáveis). Após a centrifugação, o soro resultante foi estocado a temperatura de –20º C,com identificação individual. Com este soro armazenado* realizou-se o perfil sorológico materno em fevereiro de 2002. Para o perfil sorológico materno de setembro de 2002, uma nova coleta sanguínea materna foi realizada. A detecção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) foi realizada no setor de imunologia do laboratório do IMIP, através de aparelhagem computadorizada denominada VIDAS, utilizando-se o VIDAS HBsAg, que é um teste qualitativo, automatizado no sistema VIDAS, que permite a detecção do HBsAg no soro ou no plasma humano pela técnica ELFA/ELISA (Enzyme Linked Fluorescent Assay – Ensaio imunoenzimático fluorescente). Nos casos de positividade, os testes foram repetidos após centrifugação da amostra. As amostras repetidamente positivas foram confirmadas com VIDAS HBs Confirmation (teste VIDAS HBs confirmatório). (As amostras negativas não precisam ser testadas novamente). O teste VIDAS é do laboratório BIOMÉRIEUX. As mães que tiveram o resultado positivo para o HBsAg e seus lactentes, foram submetidos a investigação sorológica dos outros marcadores virais da hepatite B (anti-HBc IgM, anti-HBc total, HBeAg, anti-HBe e anti-HBs), no Laboratório Municipal de Saúde Pública Julião Paulo da Silva, através da análise automatizada pelo sistema informático Métodos 29 denominado AxSYM. O AxSYM é um ensaio imunoenzimático de micropartículas (MEIA) para a detecção dos marcadores do HBV no soro ou plasma humano (laboratório ABBOTT). As amostras não reativas pelo AxSYM são consideradas negativas e não precisam ser testadas novamente. Uma amostra reativa deve ser testada novamente para determinar se ela é repetidamente reativa. As amostras repetidamente reativas são consideradas positivas. Os lactentes de mães HBs Ag + foram analisados sorologicamente (uma amostra de 2ml de sangue foi obtida por punção venosa) depois de imunizados com três doses da vacina Engerix B, segundo o seguinte esquema: os recém-nascidos receberam três doses de 10 ug (0,5 ml) no músculo lateral da coxa, com intervalo de um mês entre a primeira e a segunda dose, e a terceira dose seis meses após a primeira. O AxSYM HBsAg utiliza micropartículas revestidas com anticorpos anti-HBs para a detecção de HBsAg. O AxSYM AUSAB é utilizado para a quantificação de anti-HBs, após infecção pelo vírus da Hepatite B ou após vacinação. O AxSYM CORE utiliza micropartículas recobertas com HBcAg para a detecção qualitativa de anti-HBc. O AxSYM CORE-M é utilizado para a determinação qualitativa do anti-HBc IgM contra o HBcAg do HBV. O AxSYM HBe 2.0 é utilizado para determinação qualitativa do HBeAg. O AxSYM Anti-HBe 2.0 é empregado para a detecção qualitativa do anti-HBe. A presença ou ausência de anti-HBc, anti-HBc IgM, HBeAg e anti-HBe na amostra é determinada pela comparação da taxa de formação do produto fluorescente com taxa de corte (cutoff), calculada a partir de uma calibração índice. Métodos 30 Os testes imunoenzimáticos tem sensibilidade e especificidade acima de 98% ((CDC, 1993). Abaixo encontram-se listados os valores de referência, metodologia e marcas dos kit comerciais. Valores de Referência: ο HBsAg (VIDAS HBsAg – ELISA/ BIOMÉRIEUX) Negativo < 0,13 (protocolo curto) < 0,10 (protocolo longo) • Positivo ≥ 0,13 (protocolo curto) ≥ 0,10 (protocolo longo) - Anti HBs (AxSYM AUSAB – MEIA/ABBOTT) o Negativo < 10,0 mUI/ml • Positivo ≥ 10,0 mUI/ml - Anti-HBc Total (AxSYM CORE – MEIA/ABBOTT) o Negativo > 1,001 a 3,0 • Positivo: 0,000 – 1,000 - Anti HBc IgM (AxSYM CORE-M – MEIA/ABBOTT) - D.O.do cut-off o Negativo < 1,20 mUI/ml • Positivo ≥ 1,20 mUI/ml - HBeAg (AxSYM HBe – MEIA/ ABBOTT) - D.O. do cut-off Métodos 31 o Negativo < 2,10 • Positivo ≥ 2,10 - Anti HBe (AxSYM ANTI-HBe 2.0 – MEIA/ ABBOTT) - D.O. do cut-off o Negativo > 1000 • Positivo 0,000 – 1000 3.8. Procedimentos para acompanhamento dos sujeitos: Os participantes (mães) com positividade para o HBsAg e seus lactentes foram submetidos à investigação sorológica de outros marcadores virais da hepatite B (HBeAg, anti-HBe, anti-HBc total, anti-HBc IgM e anti-HBs), no setor de sorologia do Laboratório Municipal de Saúde Pública para determinação do perfil sorológico. Em seguida foram encaminhadas ao ambulatório de infectologia do IMIP para receberem os resultados dos seus exames e um acompanhamento mais direcionado (pesquisa do HBsAg nos parceiros, imunização dos parceiros susceptíveis, biópsia hepática e tratamento clínico quando pertinente). Os lactentes de mães soropositivas foram submetidos ao acompanhamento quantitativo (anti-HBs) da resposta imunológica à vacina, o qual não é realizado na vacinação de rotina. Métodos 32 3.9 Procedimentos para coleta de dados 3.9.1. Instrumento de coleta Os dados foram obtidos pela própria pesquisadora através dos prontuários das pacientes submetidas à “Avaliação de imunogenicidade e segurança de vacina recombinante contra hepatite B em população de recém-nascidos e crianças”, cuja triagem sorológica do HBsAg materno estava incluída . Os dados foram coletados utilizando-se um formulário padronizado, pré-codificado para entrada de dados no computador (ANEXO I). 3.9.2.Coleta de dados Os registros das parturientes que concordaram em participar do presente estudo foram adquiridos através dos livros de registro do laboratório do IMIP. As listagens dos números de registros foram enviadas para o serviço de Arquivo Médico e Estatístico do IMIP para obtenção dos prontuários. Os formulários foram revisados rigorosamente para checagem das informações coletadas com as contidas nos prontuários. 4.PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS 4.1.Processamento dos dados Após o preenchimento dos formulários, estes foram digitados em um banco de dados específico criado no programa Epi-info versão 2000. A digitação foi realizada duas vezes, em épocas diferentes e por pessoas diferentes. Ao final, foi obtida uma listagem dos dois bancos para comparação e correção de possíveis erros de digitação, formulário a formulário, sob supervisão do pesquisador. Métodos 33 Ocorrendo erros ou ausência de dados, os formulários arquivados eram revisados. Não sendo elucidativos os formulários, recorria-se novamente aos prontuários. Após a revisão final, comparando-se as duas listagens e completando-se ou corrigindo os dados pelos processos acima mencionados, foi então criado o banco de dados definitivo, que foi submetido a testes de consistência e limpeza das informações para serem exportados para os programas de análise estatística, gerando-se cópias de segurança em disquetes. 5. ANÁLISE ESTATÍSTICA As informações obtidas com os prontuários foram codificadas, armazenadas e analisadas em um banco de dados montado no software de estatística EPI-INFO 6.04 e SPSS “for Windows”. Os dados foram descritos por médias, desvios-padrão e freqüências absolutas e relativas, em tabelas apropriadas. Foi estimada a prevalência do antígeno de superfície da hepatite B para o conjunto das parturientes assistidas no IMIP durante o período do estudo e calculado o respectivo intervalo de confiança. Foram utilizadas análises univariadas (distribuição de freqüências) e calculado a média, mediana e o desvio padrão das variáveis idade, peso do RN, idade gestacional do RN e renda familiar. Métodos 34 6. ASPECTOS ÉTICOS O presente estudo foi submetido ao Conselho de Ética em Pesquisa (CEP) do IMIP conforme resoluções 196/96 e 251/97 da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e atendendo aos requisitos da DECLARAÇÃO DE HELSINQUE para pesquisa em seres humanos. Métodos 35 IV. RESULTADOS Durante um período de sete meses, 1.584 gestantes foram avaliadas na hora do parto para o estado de portadoras do vírus da hepatite B (HBV) através do rastreamento do antígeno de superfície da Hepatite B neste serviço. A prevalência encontrada de mães HBsAg + foi igual a 0,57% (9/1584) (tabela 1). Tabela 1 – Prevalência do antígeno HBsAg em parturientes internadas no período entre 1º de junho a 30 de dezembro de 2001 no IMIP. Recife, PE. 2001. HBsAg N % IC a 95% Positivo 9 0,57 0,20 – 0,94 Negativo 1575 99,43 - Total 1584 100 - Fonte: Laboratório do IMIP, 2001. As mães soropositivas para o HBsAg foram submetidas à pesquisa sorológica dos outros marcadores virais da hepatite B em fevereiro de 2002 e setembro de 2002. O perfil sorológico das mães soropositivas (HBsAg +) em fevereiro de 2002 (tabela 2) mostrou em 100% desta casuística a presença do anti-HBc total. Quando se considerou a presença isolada do HBeAg e do anti-HBe os percentuais encontrados foram 11,1% (1/9) e 44,4% (4/9) respectivamente. Em 44, 4% (4/9) dos casos havia concomitantemente a presença de HBeAg e anti-HBe. Em nenhuma delas foi detectado o anti-HBc IgM nem o anti-HBs (tabela 2). Resultados 36 Tabela 2 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) em mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. Fevereiro de 2002. Resultado Resultado Resultado Resultado do do anti-HBc do HBsAg do anti-HBc HBeAg IgM Resultado do anti- HBs Reativo Não Reativo A – Reativo Não Reativo Reativo B – Reativo Não Reativo Reativo Reativo Não Reativo Não Reativo C - Reativo Não Reativo Reativo Reativo Reativo Não Reativo D - Reativo Não Reativo Reativo Reativo Reativo Não Reativo E - Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo F - Reativo Não Reativo Reativo Reativo Reativo Não Reativo G - Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo H - Reativo Não Reativo Reativo Reativo Reativo Não Reativo I - Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Resultado do anti-HBe Fonte: Laboratório Municipal de Saúde Pública Em setembro de 2002, realizou-se nova coleta sanguínea nas mães soropositivas e outro perfil sorológico materno, que confirmou em 100% (9/9) a presença do antiHBc total. Em 88,9% (8/9) detectou-se a presença do anti-HBe e em apenas 11.1% (1/9) a presença do HBeAg sem anti-HBe. Em nenhuma delas foi encontrado o anti-HBc IgM, nem o anti-HBs (tabela 3). Resultados 37 Tabela 3 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) em mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. Setembro de 2002. Resultado do Resultado do anti-HBc Resultado do Resultado do Resultado do Resultado do HBsAg IgM anti-HBc HBeAg anti-HBe anti-HBs A- Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo B – Reativo Não Reativo Reativo Reativo C- Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo D- Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo E -Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo F- Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo G – Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo H – Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo I – Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Fonte: Laboratório Municipal de Saúde Pública Em relação à idade gestacional dos RN, a maioria (60%) teve idade gestacional acima de 40 semanas e nenhum deles teve idade gestacional abaixo de 36 semanas (tabela 4). Tabela 4 - Distribuição da freqüência segundo a idade gestacional (semanas) dos RN de mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP, Recife, 2001. HBs Ag Idade Gestacional (Semanas) Positivo N % 4 40,0 36 ⎢⎯ 40 6 60,0 40 ⎢⎯ 42 Total 10 100,0 Média = 39 semanas Mediana = 40 semanas DP= 1,65 semanas Resultados 38 No que se refere ao peso ao nascer dos RN, nove (90%) deles não apresentaram baixo peso ao nascer (< 2500g), com exceção de um dos gêmeos (tabela 5). Tabela 5 - Distribuição da freqüência segundo o peso ao nascer dos RN de mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP, Recife, 2001 HBs Ag Peso ao nascer (g) Positivo N % 1 10,0 2000 ⎢⎯ 2500* 7 70,0 2500 ⎢⎯ 3500 2 20,0 3500 ⎢⎯ 4000 Total 10 100,0 Média = 3011g Mediana = 2982 g DP= 470 g * Apenas um RN (gemelar) teve peso ao nascer igual a 2.145g Como podemos observar na tabela 6, em relação à idade materna o maior percentual de gestantes soropositivas para Hepatite B foi encontrado na faixa etária entre 15 a 30 anos. Tabela 6 – Distribuição da freqüência segundo a idade das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP, Recife, 2001. HBs Ag Idade (anos) Positivo N % 2 22,2 13 ⎢⎯ 15 5 55,6 15 ⎢⎯ 30 2 22,2 30 ⎢⎯ 40 Total 9 100,0 Média = 24,4 anos Mediana = 24,0 anos DP= 7,75anos De acordo com a tabela 7, a maioria das gestantes soropositivas (HBsAg +) segundo a escolaridade tinha o primeiro grau incompleto. Tabela 7 – Distribuição da freqüência segundo a escolaridade das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. 2001. HBs Ag Escolaridade (anos) Positivo N % 1º Grau incompleto 5 55,6 1º Grau completo 0 0,0 2º Grau incompleto 1 11,1 2º Grau completo 3 33,,3 Total 9 100,0 Resultados 39 Na tabela 8, a união consensual(67,7%) foi o estado civil que teve maior predominância entre as mães HBsAg positivas. Observa-se também que 88,9% referiam ter parceiro sexual único (tabela 11). Tabela 8 – Distribuição da freqüência segundo o estado civil das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. 2001. HBs Ag Estado Civil Positivo N % Solteira 1 11,1 Casada 2 22,2 Viúva 0 0,0 Separação Judicial 0 0,0 União Consensual 6 66,7 Total 9 100,0 No tocante as ocupações 66,7%(6/9) das mães desempenhavam apenas atividades domésticas (tabela 9). Tabela 9 - Distribuição da freqüência segundo a ocupação das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP, Recife, 2001. HBs Ag Ocupação Positivo N % Do lar 6 66,7 Recepcionista 1 11,1 ASG 1 11,1 Cozinheira 1 11,1 Total 9 100,0 De acordo com a renda familiar mensal, as mães soropositivas (55,5%) tinham média salarial correspondente a R$: 224,00 reais. Tabela 10 - Distribuição da freqüência segundo a renda familiar das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. 2001. HBs Ag Renda Familiar (Salário Mínimo) Positivo N % 1 11,1 0 ⎢⎯ 1 8 88,9 1 ⎢⎯ 2 Total 9 100,0 Média = 224,4 Mediana = 200,00 DP= 66,16 Resultados 40 No que se refere ao número de parceiros sexuais, a maioria das mães soropositivas (88,9%) tinha parceiro sexual único (tabela 11). Tabela 11 - Distribuição da freqüência segundo número de parceiros sexuais das mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. 2001. HBs Ag Nº de parceiros Positivo N % 1 8 88,9 3 1 11,1 Total 9 100,0 Os lactentes das mães com soropositividade para o HBsAg foram acompanhados e avaliados após a terceira dose da vacina de DNA recombinante do laboratório SmithKline em setembro de 2002. O perfil sorológico pós-vacinal desses lactentes encontra-se ilustrado na tabela 12. Do total de 10 lactentes (um gemelar) das 9 mães HBsAg +, oito dos lactentes (80%) obtiveram soroproteção, porém dois (20%) lactentes (gemelar) não apresentaram títulos detectáveis de anticorpos anti-HBs considerados soroprotetores (gêmeos) e por este motivo foram revacinados (4ª dose). Nenhum dos lactentes apresentou anticorpos anti-HBc IgM. Dos oito lactentes que apresentaram anticorpos anti-HBs, 62,5% (5/8) também foram reagentes para os anticorpos anti-HBc total (anti-HBs e anti-HBc total). Destes, 37,5% (3/8) apresentou soropositividade para o anti-HBe (anti-HBs, anti-HBc total e anti-HBe). Apenas dois lactentes (20%) apresentaram anticorpos anti-HBs isoladamente. Nos dois lactentes (gemelar) que não apresentaram anticorpos anti-HBs, detectaram-se a presença de anticorpos anti-HBc total e anti-HBe. Os gemelares foram revacinados (4ª dose). Nenhum lactente apresentou antígeno HBsAg e HBeAg reativos (tabela 4). Resultados 41 Tabela 12 – Resultados do Perfil sorológico de marcadores do vírus da Hepatite B (HBV) nos lactentes de mães soropositivas para o antígeno HBsAg no IMIP. Recife, PE. Setembro de 2002. Resultado do HBsAg Resultado do Resultado do Resultado do Resultado do Resultado do anti-HBc IgM anti-HBc HBeAg anti-HBe anti-HBs A - Não Reativo* Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo A - Não Reativo* Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo B - Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo C - Não Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Reativo D - Não Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Reativo Reativo E - Não Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo F - Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo H - Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo I - Não Reativo Não Reativo Reativo Reativo G - Não Reativo Não Reativo Não Reativo Reativo Reativo Fonte: Laboratório Municipal de Saúde Pública * RN gemelar (G1 e G2) respectivamente. Resultados 42 V. DISCUSSÃO A prevalência do antígeno de superfície da hepatite B (0,57%) encontrada no nosso estudo (9/1584), foi semelhante aos achados de SABINO et al (1992) na cidade de São Paulo, aos de SANTOS et al (1995) na Bahia, aos de OLIVEIRA et al (1993) no Rio de Janeiro e aos de CARDOSO et al (1996) em Goiânia. SABINO e colaboradores encontraram uma soroprevalência de 0,4% de positividade para o HBsAg em gestantes atendidas em oito centros médicos do Butantã, subdistrito da cidade de São Paulo. SANTOS et al, avaliando a prevalência de gestantes portadoras do vírus da hepatite B e sua transmissão vertical, na cidade de Salvador (BA), detectaram 0,6% de gestantes soropositivas para o HBV, mesmo percentual registrado por OLIVEIRA et al em 1299 parturientes na cidade do Rio de Janeiro. Em Goiânia (GO), CARDOSO et al analisaram o soro de 1459 gestantes /parturientes e diagnosticaram oito soropositivas para o HBsAg, correspondendo, nesta casuística, a uma prevalência de 0,5%. Resultados divergentes aos da nossa casuística foram encontrados por SILVA (1984), na cidade de Salvador (BA), DUARTE et al (1997) na cidade de Ribeirão Preto (SP) e BALTAZAR JÚNIOR em Recife (2000). SILVA (1984) em tese apresentada à Universidade Federal da Bahia, avaliando 1382 gestantes, encontrou uma soropositividade para o HBsAg de 1,7% (23/1382). No Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, DUARTE et al (1997) examinando 7992 parturientes na cidade de Ribeirão Preto, obtiveram uma soroprevalência de 0,95% para o HBsAg. Comparando-se nossos achados (2001), os de SABINO et al (1992), SANTOS et al (1995), OLIVEIRA et al (1993), CARDOSO et al (1996) e os de DUARTE et al (1997) aos de SILVA (1984), observa-se que houve uma tendência à diminuição da Discussão 43 prevalência desse antígeno (HBsAg) nas últimas décadas. Esses achados indicam que apesar da hepatite B não ter a mesma divulgação na mídia que a AIDS, campanhas educativas (uso de preservativos, seringas descartáveis, materiais esterilizados e maior segurança transfusional nos exames dos bancos de sangue) em relação à AIDS e/ou o advento de vacinas contra hepatite B, podem ter contribuído forma diretamente ou diretamente para a diminuição da transmissão do vírus da hepatite B. No estudo realizado na maternidade da encruzilhada, localizada na região metropolitana do Recife, a prevalência de gestantes soropositivas verificada foi cinco vezes superior a da nossa casuística, ou seja, igual a 3.1% (14/450) em 450 mulheres (BALTAZAR JÚNIOR, 2000). Esses resultados se assemelham aos encontrados (3.2%) em um estudo recente (ano 2000-2001) em 1460 mulheres, no estado do Amazonas, segundo comunicação verbal de KIESSLICH. Esta semelhança poderia nos parecer a priori paradoxal, já que as realidades endêmicas pelo vírus HBV na região Norte e Nordeste são conhecidamente distintas (KIESSLICH, 2001). A região Norte é tradicionalmente classificada como uma área de alta endemicidade para hepatite B e, o Nordeste uma área de baixa endemicidade. Reforçando esta segunda hipótese, quando consultamos o Sistema de Banco de dados de Sangue (SBS) da Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Estado de Pernambuco (HEMOPE) constatamos que a prevalência de portadores de HBsAg na população de prédoadores de sangue na região metropolitana do Recife é baixa. Nos últimos quatro anos, a prevalência de HBsAg+ encontrada em 1998, 1999, 2000 e 2001 foi igual a 0.71% (555/77724), 0.97% (787/ 81007), 1.13% (981/87173) e 1.35% (1252/ 92775) respectivamente. Calculando-se a média (aritmética) , obtivemos uma prevalência igual a 1.06% para uma média de 84669 pré-doadores. Vale Ressaltar que estes Discussão 44 resultados foram obtidos a partir de testes sorológicos, calibrados pelas normas técnicas dos HEMOCENTROS. O cut-off da triagem sorológica dos doadores é no mínimo 20% superior ao cut-off estabelecido para diagnóstico. Isto resulta obviamente no aumento da sensibilidade e diminuição da especificidade; o que traz a vantagem de elevar a segurança transfusional, mas por outro lado eleva o número de testes falso-positivos. Portanto, esses dados confirmam que a cidade de Recife/PE é uma região de baixa endemicidade. Nos doadores que responderam aos chamados por telegrama do HEMOPE realizou-se testes confirmatórios, que revelou no ano de 2001, uma prevalência de HBsAg+ igual a 0.33%. Estes resultados mais específicos que os anteriores nos aproximam mais da real prevalência do HBsAg nesses doadores. No estudo de BALTAZAR JÚNIOR, o tamanho amostral pequeno (450 mulheres) pode ter falseado os resultados e/ou uma população de alto risco para HBV pode ter sido aleatoriamente selecionada, já que o recrutamento foi voluntário. Em termos mundiais, em concordância com nossos resultados, BART et al (1996), investigando 9006 parturientes na Suíça, encontraram uma prevalência de soropositividade para o HBsAg igual a 0,67%. ISACSOHN et al (1994), em Jerusalém (Israel), avaliaram 6572 mulheres no momento do parto, encontraram uma soroprevalência de positividade para o HBsAg de 0,64%. Na Irlanda, HEALY et al (2001) analisaram a prevalência do HBsAg+ em 3484 mulheres, encontrando 16 soropositivas, correspondendo a 0,45%. Na França, o estudo de MICHAULT et al (2000) revelou 0,63% de positividade para o HBsAg, entre 1455 parturientes da população francesa da ilha de Sain Pierre. Em contraste, prevalências mais elevadas foram encontradas em Bobo Dioulasso, Burkina Faso, África onde DAO et al (2001) observaram uma prevalência Discussão 45 de 10,7% de portadoras do antígeno HBsAg em 917 grávidas. Outro estudo realizado por MADZIME et al (1999) em 984 parturientes assistidas na maternidade escola da Universidade de Zimbabwe em Harare-África, constatou uma prevalência de 25% de soropositividade para o HBsAg. Na cidade de Delhi, Índia, PRAKASH et al (1998), estudando 1112 gestantes, encontraram 9.5% de gestantes HbsAg+. Em Hong Kong, KWAN et al (1997) apesar de afirmarem haver um declínio na prevalência de portadoras de HBsAg na população adulta local, encontraram um porcentual de 10%. Percentuais menos elevados (3,5%) foram apontados por RUMI et al (1998) em 1800 parturientes atendidas num hospital público na cidade de Bangladesh-Índia. MUÑOZ et al (1997), estudaram 6253 gestantes no México, encontrando uma prevalência para o HBsAg+ de 1,67% em gestantes saudáveis. Por outro lado, percentuais inferiores aos da nossa casuística foram encontrados em países latino-americanos. Um estudo realizado no Hospital de Ginecopediatria no México, ARRIAGA et al (2000) encontraram uma soropositividade de 0,33% para o HBsAg em 1500 gestantes de baixo risco. Outro estudo, também no México, IBARRA et al (1996), analisando 1500 gestantes mexicanas, determinou uma prevalência de 0,26%. Ainda no México, SÁNCHEZ et al (1995), observaram em 1443 soros maternos, quatro soros positivos para o HBsAg, uma prevalência de 0,27%. No Peru, VASQUEZ et al (1999) mediante um estudo retroprospectivo em gestantes residentes em áreas de diferentes endemicidade de HBV, encontraram uma prevalência de 0,38% em 2086 gestantes (8/2086) avaliadas no Instituto Materno Perinatal, localizado em Lima, considerada uma área de baixa endemicidade. Uma pesquisa em Cuba, realizada por MILIÁN et al (1999) em 5837 gestantes, nos municípios de Guanabacoa e Regla, entre junho de 1990 a Discussão 46 junho de 1994, detectaram 20 casos com antígeno de superfície positivo para a hepatite B, resultando numa prevalência de 0,3%. Existem diferenças muito evidentes em termos geográficos, climáticos, sócioeconômicos, culturais e na origem étnica da população mundial e todas essas diferenças interferem na epidemiologia das doenças. A prevalência da hepatite B é bastante variável dependendo da endemicidade da infecção na região geográfica e população estudada (gestantes, pré-doadores de sangue, grupos de riscos). Em áreas do mundo onde a hepatite B crônica é hiperendêmica, a maioria dos portadores adquiriram a infecção no período neonatal, subsequente à transmissão vertical (XU, 1991; MARGOLIS, 1991) . Em áreas de prevalência intermediária predomina a transmissão horizontal, cujos maiores índices ocorrem entre adolescentes e adultos. Nas áreas de baixa prevalência, predominam as transmissões sexual e parenteral, sendo os adolescentes e adultos jovens os mais atingidos (MARGOLIS et al, 1991). Os estudos epidemiológicos sobre a prevalência do HBV em várias regiões do mundo possibilitaram determinar a existência de grupos populacionais onde a infecção é mais freqüente do que na população geral. São os chamados grupos de risco: toxicômanos, hemofílicos, hemodializados, homossexuais masculinos, antecedentes de DST, antecedentes de hemotransfusão, exposição ocupacional (profissionais da área de saúde) e etnia (população asiática, africana e indígena) (CDC, 1988). No Brasil, várias pesquisas constataram prevalências mais altas nos grupos de risco, como o estudo de TELES et al (1999) em pacientes hemodializados, que encontrou uma prevalência de 12% na cidade de Goiânia (GO), a de MIRANDA et al (1999) em mulheres atendidas numa clínica de doenças sexualmente transmissíveis em Vitória (ES), cuja prevalência foi 5,4%. Prevalência esta Discussão 47 semelhante à encontrada por MENDES et al (2000) em 1693 pacientes atendidas no ambulatório especializado para AIDS no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, onde a prevalência foi igual a 5,7. No Rio de Janeiro, OLIVEIRA et al (1999) encontraram uma prevalência de 7,8% em usuários de drogas injetáveis. Em nossa casuística, o perfil sorológico materno das portadoras do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+), realizado em fevereiro de 2002, nos mostra que todas as mães apresentaram soropositividade para o anti-HBc total e nenhuma apresentou anticorpos anti-HBc IgM, nem anticorpos anti-HBs, caracterizando o estado de portadoras crônicas. A presença isolada do antígeno HBeAg (11,1%), nas mães soropositivas, está geralmente associada a uma replicação viral intensa. No entanto, a ausência desse antígeno não afasta a possibilidade de transmissão, uma vez que a infecção por cepas mutantes incapazes de sintetizar HBeAg podem manter a infectividade (AKARCA & LOK, 1995). O seu desaparecimento está correlacionado com o aparecimento dos anticorpos anti-HBe. A presença isolada do anticorpo antiHBe, em 44,4% das mães HBsAg+ (4/9), indica geralmente provável evolução para a cura, com parada da replicação viral. No entanto, esse conceito não pode ser considerado definitivo, uma vez que a concomitância de anti-HBe e HBV-DNA já foi demonstrada (BONINO, 1986). A presença simultânea de antígenos HBeAg e anticorpos anti-HBe em 44,4% dos soros das mães HBsAg+ (4/9) não definiu o curso evolutivo da doença, pois surgiram os anticorpos anti-HBe, mas não desapareceram o antígeno HBeAg (se isto ocorrer, a evolução é favorável à cura). Sendo necessário a repetição de novos testes sorológicos. Por esta razão, realizou-se após sete meses nova coleta sanguínea e os soros foram novamente testados para todos os marcadores do HBV. Discussão 48 Os achados do perfil sorológico materno das portadoras do antígeno HBsAg realizado em setembro de 2002 (com nova amostra de soro) confirmaram a persistência do antígeno HBsAg reagente por mais de seis meses. Este fato, isoladamente, já caracteriza o estado de portadoras crônicas. A presença do antiHBc total e a ausência do anticorpo anti-HBc IgM em 100% dos soros maternos, ratificaram o estado de portadoras crônicas. A presença isolada do anticorpo antiHBe detectado em 88,9% (8/9) dos soros maternos e o desaparecimento do antígeno HBe revelou a ocorrência de uma soroconversão. Esta soroconversão anti-HBe é geralmente o prognóstico da evolução para a cura (ALDERSHVILE et al, 1980; BONINO et al, 1986). No entanto, a seleção possível de uma cepa mutante incapaz de sintetizar o antígeno HBeAg traduz-se, igualmente, como uma soroconversão anti-HBe e limita o valor prognóstico dos marcadores HBeAg e anti-HBe (TONG & TREPO, 1997). Neste caso só o doseamento do DNA do vírus elucidaria o diagnóstico, mas devido o alto custo e a tecnologia complexa não é utilizado rotineiramente. A presença isolada do antígeno HBeAg HBsAg+ , em 11.1% das mães indica uma fase de intensa replicação viral e, portanto, maior infectividade. Por outro lado, a ausência desse antígeno não afasta a possibilidade de transmissão, uma vez que infecção por cepas mutantes incapazes de sintetizar HBeAg podem manter a infectividade (AKARCA & LOK, 1995). Portanto, todas as mães são portadoras crônicas, a grande maioria com evolução favorável para a cura e parada da replicação viral; com exceção de uma mãe com soropositividade para HBeAg, que representa um acurado indicador de replicação viral e, por conseguinte uma maior tendência à cronicidade. Analisando as características perinatais (idade gestacional e peso ao nascer) dos lactentes de mães com soropositividade para o antígeno HBsAg, observamos Discussão 49 que, com exceção dos dois lactentes (2/10) que nasceram pré-termo e um deles com baixo peso ao nascer, devido à gemelaridade, a presença do antígeno de superfície (HBsAg) nas mães soropositivas não alterou o curso da gravidez, nem afetou o crescimento fetal intra-uterino. Esses achados coincidem com os de WONG et al (1999) em Hong Kong, que realizaram um estudo de caso-controle comparando as características perinatais das 824 mulheres portadoras do antígeno de superfície da hepatite B (casos) com 6281 mulheres sem o antígeno HBsAg (controles), constataram que as incidências de parto prematuro, rotura prematura e precoce das membranas, crescimento intra-uterino retardado, icterícia neonatal, distrofia fetal, asfixia perinatal, anormalidades congênitas, anomalias do trato gastrointestinal e mortalidade perinatal foram iguais nos dois grupos, concluindo que a presença do antígeno de superfície (HBsAg) em mulheres grávidas, não representa nenhum risco adicional à gestação. No nosso estudo encontramos uma maior prevalência de gestantes soropositivas na faixa etária entre 15-30 anos. No Brasil estes achados coincidem com os relatados por SILVA (1984) , CARDOSO et al (1996) e BALTAZAR (2000), respectivamente nas cidades de Salvador/BA, Goiânia/GO e Recife/PE. A idade média em nossa casuística foi 24 anos. ARRIAGA et al (2000), no México, referiram que a idade média das gestantes soropositivas foi igual a 26 anos. Quanto ao nível sócio-econômico, utilizamos como parâmetro a renda familiar calculada pelo número de salários mínimos vigente, sendo a média salarial obtida igual a 224,00 reais. Portanto, esses dados demonstram que todas as parturientes soropositivas pertencem às classes sociais menos abastadas, assim como os de SILVA (1984) e BALTAZAR (2000). Um levantamento da soroprevalência para o HBV em 3653 indivíduos, realizado recentemente no Brasil, mostrou Discussão 50 prevalência mais elevada na classe sócio-econômica baixa em todas as faixas etárias e em ambos os sexos, e nas quatro regiões estudadas (Sudeste, Norte, Nordeste e Sul) (CLEMENS et al, 2000). Na Venezuela, um estudo realizado comparando a prevalência do HBsAg em gestantes de nível sócio-econômico baixo atendidas em uma maternidade pública, com um grupo de gestantes atendidas em uma maternidade privada, observaram uma maior prevalência de soropositividade para o HBsAg na maternidade pública (PUJOL FH et al, 1994). Em relação à escolaridade, a maioria das mães soropositivas nesse estudo possuía até o primeiro grau incompleto, concordando com os achados de PASSOS et al (1993), MIRANDA (1999) e BALTAZAR (2000). No entanto, resultados divergentes foram citados por ARRIAGA et al (1997), que relataram que a maioria das gestantes por eles estudadas tinha no mínimo o 2° grau completo. A infecção pelo HBV pode ocorrer em qualquer pessoa, independente da atividade profissional que exerce. No entanto, os profissionais da área de saúde estão mais expostos a esse vírus devido o contato com pacientes e a manipulação de fluidos corporais que são fatores de risco de transmissão ocupacional (CDC, 1988). Em nosso estudo, como pudemos observar nenhuma das mães soropositivas exerciam atividades profissionais na área de saúde. No que se refere ao número de parceiros sexuais, com exceção de uma mãe soropositiva para o HBsAg (1/9) que tinha história pregressa de três parceiros sexuais (pacientes com múltiplos parceiros sexuais têm maior risco de DST) , a maior prevalência (8/9) ocorreu entre aquelas que afirmaram ter parceiro sexual único. Com relação aos parceiros sexuais dessas pacientes, nenhum deles tinha comportamento de risco ou outros fatores de risco tradicionalmente conhecidos para hepatite B, segundo informação verbal dos mesmos. Não podemos afastar a Discussão 51 possibilidade de ter existido viés de informação, pelo fato das parturientes e seus parceiros sexuais não responderem com veracidade às questões, por se sentirem constrangidos. Inclusive, um estudo por JONAS et al (1987), realizado em 5356 mulheres, para determinar se os fatores de riscos dos CDC para hepatite B poderiam ser considerados indicadores confiáveis do estado de portadora, observou que uma das possíveis causas seria a ausência da abordagem pelo profissional da saúde e/ou a relutância das pacientes em fornecer informações tais como antecedentes de DST e uso de drogas injetáveis (JONAS et al, 1987). Nenhuma das mães soropositivas tinha antecedente de hemotransfusão, DST, drogas injetáveis e exposição ocupacional. Inclusive, três parceiros dessas parturientes (3/9) não eram portadores do HBsAg (HBsAg negativo) e um deles adquiriu imunidade natural ao HBV, apresentou anti-HBs positivo sem antecedente de vacina contra-hepatite B. Portanto, no nosso estudo, a maioria das mães soropositivas não tinha fatores de risco classicamente conhecidos de acordo com os critérios do CDC. Os Centros de Controle de Doenças (CDC, 1988) considera como fatores de risco para HBV em gestantes: etnia (população indígena, africana e asiática), antecedentes de hemotransfusão, antecedentes de DST, exposição a indivíduos com hepatite (parceiro portador), uso de drogas injetáveis e exposição ocupacional (profissionais da saúde). Esses achados coincidem com os da literatura mundial onde, na maioria dos estudos, a análise dos fatores de risco tem demonstrado baixa preditividade: BUTTERFIELD et al (1990) estudando 1466 gestantes no Texas, encontraram 12 (0,82%) mulheres soropositivas para o HBsAg, das quais apenas 6 (seis) eram portadoras de fatores de risco. JONAS et al. (1987) analisaram 5356 soros de Discussão 52 gestantes americanas, detectando 64 (1,2%) portadoras do HBsAg, porém apenas 34 com fatores de risco identificáveis. Na Índia, uma pesquisa realizada com 1800 gestantes, RUMI et al (1998) identificou 63 (3,5%) soropositivas, destas 41 sem fatores de risco. No Brasil, em dissertação de mestrado realizada na Universidade Federal da Bahia (SILVA, 1984) avaliando 1382 gestantes, detectou 23 (1,7%) soropositivas, entre as positivas, os fatores de risco estudados (números de pacientes sexuais, uso de drogas injetáveis, antecedente de hemotransfusão, antecedentes de DST, antecedente de icterícia e quadro infeccioso na gestação atual) não se revelaram importantes na determinação da positividade para o HBsAg, pois apenas uma mãe apresentou fator de risco. Devido a maioria das gestantes portadoras do HBsAg não ter nenhum fator de risco identificável para hepatite B, o CDC (Centro de Controle de Doenças) e o ACOG (Colégio Americano de Ginecologistas e Obstetras) passaram a recomendar o rastreamento sorológico para hepatite B em todas as pacientes no pré−natal, independente da presença de fatores de risco. Nos Estados Unidos vários estudos foram realizados para avaliar se o rastreamento universal de rotina era custo-efetivo. Uma revisão da literatura realizada por AREVALO & WASHINGTON calculou que o rastreamento de rotina em americanas poderia resultar numa economia de US$ 105 milhões de dólares ao ano. No entanto, outros estudos não têm considerado o rastreamento universal custoefetivo quando são envolvidos pacientes de clínicas privadas e populações de baixa prevalência, e questionam a recomendação do CDC e ACOG, com base nas Discussão 53 estatísticas norte-americanas onde a prevalência de soropositividade para o HBsAg é baixa (0,14 a 3%) (CHRISTIAN & DUFF, 1989; MORRIS & SABETTI, 1993). Embora não exista um consenso na avaliação dessa relação custo/benefício da determinação do antígeno HBsAg em todas as gestantes, a maioria dos estudos demonstraram que os benefícios a longo prazo em prevenir a doença hepática crônica (cirrose e carcinoma hepatocelular) tornam o teste do HBsAg de rotina durante o prénatal, tão custo-efetivo quanto outras práticas de exames em doadores de sangue e exames pré-natais já implementadas (DELAGE et al, 1986; AREVALO & WASHINGTON, 1988; KANE, 1988; KRAHN & DETSKY, 1993). No Brasil, os dados acerca da prevalência do HBV na população obstétrica são subestimados, porque a investigação sorológica do antígeno HBsAg não faz parte dos exames de rotina da assistência pré-natal dos Serviços de Saúde Pública, mesmo quando os fatores de risco para hepatite B estão presentes. Os dados disponíveis são baseados na análise de bancos de sangue, os quais não refletem a população geral. Carecem estudos em nosso meio, que revelem a real prevalência do HBsAg na população obstétrica nas cinco regiões brasileiras, visando discutir se a inclusão do rastreamento pré-natal é custo-efetivo, tendo em vista a redução dos danos causados a longo prazo, como a cirrose e o carcinoma hepatocelular. Adequando a inclusão ou não de acordo com a realidade (endemicidade) de cada região brasileira. Diante da falta de inquérito epidemiológico na região Nordeste do Brasil, os dados disponíveis são baseados em bancos de sangue (SBS), os quais não refletem a realidade. Será realizado em 2003, um estudo de base populacional das infecções pelo vírus B e C na região Nordeste, para estimar a prevalência da hepatite B e C e identificar os fatores de risco para essas hepatites. Discussão 54 No nosso país, os recursos destinados à saúde pública são escassos e “os problemas decorrentes do atraso”, tais como a cobertura insuficiente da assistência pré-natal e a má qualidade dessa assistência, especialmente na região Nordeste, ainda são prioritários e necessitam de contornos definidos (ampliação da rede de cobertura do pré-natal e melhoria da assistência pré-natal) , antes da inclusão do rastreamento sorológico universal do HBsAg nos exames de rotina da assistência pré-natal. Uma vez que a vacinação universal contra hepatite B em crianças abaixo de um ano, adolescentes e grupos de risco já foi implementado. Em relação ao perfil sorológico pós-vacinal dos lactentes de mães HBsAg+ (um mês após a terceira dose da vacina de DNA recombinante do laboratório SmithKline), observamos que com exceção dos dois lactentes (gemelar), ambos nascidos pré-termo (Idade Gestacional < 37 semanas) e apenas um deles com antecedente de baixo peso ao nascer (peso < 2500g), que não apresentaram níveis detectáveis de anticorpos anti-HBs adequados, os demais lactentes 8/10 (80%) apresentaram níveis detectáveis de anticorpos anti-HBs considerados soroprotetores, conferindo a imunogenicidade vacinal. Os dois lactentes (gemelar) que não apresentaram títulos detectáveis de anti-HBs considerados adequados, foram revacinados (4ª dose adicional) e submetidos ao acompanhamento quantitativo da resposta imunológica e novas doses adicionais de vacina (no máximo três doses adicionais), caso necessárias, até que a detecção do título de anticorpos atinja o nível considerado soroprotetor, o que não seria possível na vacinação de rotina. Pois, mesmo com as vacinas de uso consagrado após as três doses habituais, existe uma possibilidade de não se obter uma resposta considerada adequada. Discussão 55 Por outro lado, não podemos deixar de citar duas possibilidades remotas, níveis não detectáveis de anti-HBs, dependendo da resposta individual, podem ser protetores contra HBV (ZUCKERMAN,1996). No entanto, níveis detectáveis não significam necessariamente imunidade protetora (CHAU et al, 1991). Nossos achados foram concordantes com os de MOTTA (2000) que avaliando a imunogenicidade da vacina contra hepatite B em recém-nascidos a termo e pré-termo, observou que embora a soroproteção induzida pela vacina em recémnascidos e crianças seja mais alta, atingindo taxas de 95% a 100%, a prematuridade e o baixo peso ao nascer são fatores que influenciam negativamente na eficácia da vacinação, ocasionando menor soroproteção. Em relação à presença de anticorpos anti-HBc total e anti-HBe, deve-se a passagem de anticorpos maternos. Nenhum dos lactentes apresentou anticorpos anti-HBc IgM, nem antígenos HBeAg e HBsAg. Em recém-nascidos e crianças a soroproteção induzida pela vacina é ainda mais alta, atingindo taxas de 95% a 100%, com exceção dos recém-nascidos prematuros ou com baixo peso ao nascer, ou infectados pelo HIV (MOTTA, 2000; SUCCI, 2000). Todavia, estudos comparando as duas estratégias (vacina isolada / HBIG e vacina), concluíram diferenças estatisticamente significante quando se associa a HBIG à vacina (HSU et al, 1998; SEHGAL et al, 1992). Outros estudos avaliando a vacina isoladamente concluíram que embora esta conduta apresente uma eficácia de 65-96%, a vacina associada à imunoglobulina tem uma eficácia de 75%-95% (WONG et al, 1984; LO et al, 1985; IP et al, 1989; XU et al, 1995). Cumpre ressaltar que na época desta pesquisa, os recém-nascidos foram imunizados apenas com a vacina belga de DNA recombinante, porque a administração da imunoglobulina associada à vacina não estava incluída no Discussão 56 protocolo da pesquisa de onde esse estudo foi derivado (“Avaliação de Imunogenicidade e segurança de vacina recombinante contra hepatite B em população de recém-nascidos e crianças”), atendendo às recomendações do Ministério da Saúde. O poder imunogênico das vacinas recombinantes alcança taxas de soroproteção acima de 90% dos receptores adultos sadios quando utilizadas em esquemas de três doses, com intervalos de um mês entre a primeira e a segunda dose e a terceira dose seis meses após a primeira, de acordo com os estudos de FORTUIN et al (1994), HOURVITZ et al (1996) e GELLIN et al (1997). Além da redução do número de portadores de HBV, as vacinas contra hepatite B têm um efeito adicional indireto protetor na população não vacinada e de susceptíveis (DA VILLA et al, 1998). Isto ressalta a importância da adoção da vacinação em massa na população infantil, adolescentes e grupos de risco. Discussão 57 VI. CONCLUSÕES 1) A prevalência da hepatite B nas parturientes do IMIP revelou-se baixa, 0,57% (IC = 0,20 –0,94) em 1584 amostras de soro avaliadas (9/1584). 2) O perfil sorológico materno das soropositivas constatou que todas eram portadoras crônicas (9/9), a grande maioria (8/9) evoluindo favoravelmente para a cura e apenas uma delas (1/9) com propensão a cronicidade. 3) A presença do HBsAg materno não afetou o curso gestacional, nem o crescimento fetal intrauterino. Dois (2/10) lactentes (gemelar) nasceram pré-termo e um deles com baixo peso ao nascer devido a gemelaridade. 4) A maioria das mães soropositivas tinha a faixa etária entre 15 a 30 anos, primeiro grau incompleto, vivia em união consensual, desempenhava atividades domésticas, a renda média salarial de 224,00 reais e tinha parceiro sexual único. 5) O perfil sorológico pós-vacinal conferiu imunogenicidade em 80% dos lactentes de mães soropositivas (8/10). Exceto 20% dos lactentes (2/10), nascidos prétermo e um deles com baixo peso ao nascer, não apresentaram soroproteção. Conclusões 58 VII – RECOMENDAÇÕES 1. Novos estudos acerca da prevalência do HBsAg na população obstétrica em Recife/PE, sejam realizados para constatar se a baixa prevalência (0.57%) encontrada em nossa casuística (9/1584) reflete a realidade. 2. A eficácia da vacina de DNA recombinante contra a hepatite B (sem a administração simultânea da imunoglobulina) na prevenção da transmissão vertical evidenciada em oito dos dez lactentes de mães HBsAg+, possa servir de subsídios para futuros estudos. A validação dessa estratégia (vacina isolada, sem requerer a imunoglobulina), implicaria na redução de gastos desnecessários. 3. A implementação da Imunoglobulina contra hepatite B associada a vacina aos RNs de mães soropositivas, conforme preconiza as recomendações atuais do Ministério da Saúde, vai requerer a inclusão do rastreamento sorológico pré-natal universal do HBsAg materno para identificar os RNs de mães HBsAg+, o que implicará num alto custo adicional financeiro. Torna-se fundamental a realização de estudos para avaliar se a triagem sorológica materna do HBsAg é custo – efetiva em região de baixa endemicidade. 4. Manuntenção do aleitamento materno nos RNs de mães HBsAg+ nas regiões onde a mortalidade infantil no primeiro ano de vida é elevada. Recomendações 59 VIII. ANEXO I FORMULÁRIO Formulário Nº Pesquisador: _____________________ Registro Nº Data da admissão: _____/_____/_____ Procedência: __________________ Ocupação: ______________________ Idade Materna (anos) Instrução/escolaridade (anos completos): 1. 2. 3. 4. 5. Nenhuma 1º Grau incompleto 1º Grau completo 2º Grau incompleto 2º Grau completo Estado Civil: 1. 2. 3. 4. 5. 9. Solteiro Casado Viúva Sep. Judicial União consensual IGN Renda familiar (nº de salários mínimos): 1. 2. 3. 4. até um salário 1-1 salários 2-3 salários mais de 3 salários Nº de parceiros sexuais: 1. 2. 3. Único 1-3 Mais de 3 Idade gestacional do RN: CAPURRO Peso do RN ao nascer (gramas ) Resultado do HBsAg materno 1. 2. Positivo Negativo Resultado anti-HBs materno 1. 2. Positivo Negativo Resultado do anti-HBc IgM materno 1. 2. Positivo Negativo Anexos 60 Resultado do anti-HBc IgG materno 1. 2. Positivo Negativo Resultado do HBeAg materno 1. 2. Positivo Negativo Resultado do Anti-HBe materno 1. 2. Positivo Negativo Resultado do HBsAg no RN 1. 2. Positivo Negativo Resultado do Anti-HBs no RN: 1. 2. Positivo Negativo Resultado do anti-HBc IgM no RN 1. 2. Positivo Negativo Resultado do anti-HBc IgG no RN 1. 2. Positivo Negativo Resultado do HBeAg no RN: 1. 2. Positivo Negativo Resultado do Anti-HBe no RN: 1. 2. Positivo Negativo Uso prévio de drogas injetáveis: 1. 2. Positivo Negativo Antecedente de Hemotransfusão 1. 2. Positivo Negativo Antecedente de DST: 1. 2. Positivo Negativo Antecedente cirúrgico: 1. 2. Positivo Negativo Antecedente de icterícia: 1. 2. Positivo Negativo Antecedente de hepatite 1. 2. Positivo Negativo Anexos 61 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AACH, R. D. Viral hepatitis. In: Feigh RD, Cherry AD, eds. Textbook of Pediatric Infectious Disease. Philadelphia: W.B. Saunders Co., v.1.p.513-32, 1981. AACH, R. D. Jaundice following yellow fever vaccination (editorial). JAMA, p.119:110, 1984. ACIP (Immunatization Practices Advisory Committee): Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus: Pre-natal screening of all pregnant women for hepatitis B surface antigen. MMWR, 37: 341, 1988. ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists): Hepatitis in pregnancy. Technical Bulletin n. 174, November, 1992. ADAMS, R.H. et al. – Viral hepatitis during pregnancy. JAMA, 192: 195-8, 1965. AKARCA, U. S.; LOK, A. S. F. Naturally occurring hepatitis B virus core genes mutations. Hepatology, 22:50-60, 1995. ALDERSHVILE J.; FROSNER, G. G.; NEILSEN, J. O. et al. Hepatitis B e antigen and antibody measured by radioimmunoassay in acute hepatitis b surface antigen-positive hepatitis. Jornal of Infections Diseases, 141:293-8,1980. Referências Bibliográficas 62 ALEXANDER, W. J.; FOSTER, J.G.; HILL, S.B. et al. Changing patterns of groups at high risk for hepatitis B in the United States. MMWR, 37: 429-37, 1988. ALMEIDA, J. D.; RUBSTEIN D.; STOTT E. J. New antigen-antibody system in Australia-antigen-positive hepatitis. Lancet, 2: 1225-7, 1971. ALTER, M. J. Community acquired viral hepatitis B and C in the United States: Gut, 34 (2 Suppl): S17-S19,1992. ALTER, M. J.; MAST, E. E. The epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin North Am, 23:437, 1994 ALVAREZ MUÑOZ, M. T.; VÁZQUEZ ROSALES, J. G.; TORRES LÓPEZ, F.; ARREDONDO GARCIA, J. L.; BUSTAMANTE CALVILHO, M. E.; del REY PINEDA, G.; et al. Infection of pregnant women with hepatitis B and C viruses and risks for vertical transmission. Arch. Med. Res, 28 (3):415 – 9, sept. 1997 AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNECOLOGISTS. COMMITTEE ON OBSTETRICS. Maternal and Fetal Medicine – Guidelines for hepatitis B screening and vaccination during pregnancy. Nº 111, 1992. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS AND AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNECOLOGISTS – Guidelines for perinatal care. 3. Ed., 1992 Referências Bibliográficas 63 ARRIAGA, J. L. H.; CRESPO, A. R.; GÓMEZ, M. A.; MARTÍNEZ, J. C. Marcadores serológicos de hepatitis B en la etapa perinatal. Bol Méd Hosp Infant Méx, 57 (12): 682– 5, dic. 2000 AREVALO, J. A.; WASHINGTON, E. Cost-effectiveness of prenatal screening and immunization for hepatitis B vírus. JAMA, 259:365-9,1988. AREVALO, J. A. Hepatitis B in pregnancy. West J Med,150:668-74, 1988. AYOOLA, E. A.; JOHNSON, A. O. Hepatitis B vaccine in pregnancy: Immunogenicity, safety and transfer of antibodies to infants. Int J Gynecol Obstet, 25:297, 1987. BALTAZAR JÚNIOR, M.; Soropositividade para Hepatite a vírus B em gestantes. Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco para obtenção do título de Mestre em Tocologia. Recife, 2000. BART, P. A.; JACQUIER, P.; ZUBER, P. L.; LAVANCHY, D.; FREI, P. C. Seroprevalence of HBV (anti-HBC, HbsAg and anti-HBs) and HDV infections among 9006 women at delivery. 1: Liver: Apr; 16(2): 110-6, Related Articles, Books, 1996. BAUMANN. H.; SCHNEIDER, H.; GROB. P. J.; HUCH. R.; HUCH A – Incidence of HBsAg in symtom-free pregnant women. Results of screening at the University of Zurich Gynecology Clinic. Schweiz Med Wochenschr, Jun 2; 114 (22) : 783-7 Related Articles, Books, Linkout, 1984. Referências Bibliográficas 64 BEASLEY RP. Hepatitis B virus as the etiologic agent in hepatocellular carcinoma: epidemiologic considerations. Hepatology, 2:21S-26S, 1982. BENHAMOU, Y.; KATLAMA, C.; LUNEL, F; et al. Effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Intern Med, 125: 705-712, 1996. BONANNI P. Implementation in Italy of a universal vaccination programm against hepatitis B. Vaccine, 13:S68-71, 1995 BONNANI P., Universal hepatitis B immunization: infant, and infant plus adolescent immunization. Vaccine, Apr 9;17(15-16), 1999. BONINO, F. ; ROSINA, F.; RIZZETO, M. et al. Chronic hepatitis in HBsAg with serum HBV-DNA and anti-Hbe. Gastroenterology, 90:1268, 1986. BORTOLOTTI F, CADROBBI P, CRIVELLARO C, et al. Long term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology, 99: 805-810, 1990 BLUMBERG, B. S.; GERSTLEY, B. J.S.; HUNGERFORD, D. A. et al. A serum antigen (Austrália antigen) in Down’s Syndrome, Leukemia and Hepatitis. Ann Intern Med, 66:924-31, 1967. Referências Bibliográficas 65 BRASIL, Ministério da Saúde. Manual de centros de Referência de Imunobiológicos Especiais/elaborado pelo Comitê Técnico Assessor de Imunizações do Ministério da Saúde. Brasília, DF, 2001. 142p. BRUNETTO MR, STEMBER M, SCHODEL F, et al. Identification of HBV variants wich cannot produce precore derived HBeAg and may be responsible for severe hepatitis. Ital J Gastroenterol, 21: 151-154, 1989. BUTTERFIELD, C. R. ; SHOCKLEY, M. et al. Routine Screening for hepatitis in na obstetric population. Obstet Gynecol, 76:25-9, 1990. CARDOSO, D.; FARIA, E. L.; AZEVEDO, M. S. P.; QUEIROZ, D. A. O.; MARTINS, R. M. B.; SOUZA,T. T.; et al. Soroepidemiologia para o Vírus da Hepatite B (VHB) em Gestantes/Parturientes e sua Transmissão para o Vírus da Hepatite B Em Recém-nascidos em Goiânia – GO. Rev Soc Bras Med Trop, 29: 349-53, 1996. CENTERS FOR DISEASE CONTROL. The safety of hepatitis B vaccine. Morbid Mortal Weekly Rep, 32:134, 1983. CENTERS FOR DISEASE CONTROL. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B vírus : prenatal screening of all pregnant women for hepatitis B surface antigen. MMWR, 37:341-8, 1988. Referências Bibliográficas 66 CENTERS FOR DISEASE CONTROL. Protection against viral hepatitis: Recommendations of the Immunazation Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR, 39 (RR-2):1, 1990. CENTERS FOR DISEASE CONTROL. Protection against viral hepatitis: recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. MMWR, 39:1-26, 1990. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION Sensitivy of the test for antibody to hepatitis B surface antigen, United States, MMWM, 42:707-710, 1993. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Summary of notifiable disease, United States, 1993. MMWR, 42(53):1-74, 1994. CHA, S. C.; PEDREIRA, D. L. Hepatite. In: Zugaib, M & Cha, S.C. – Medicina fetal. São Paulo, Atheneu, 1993. CHAU, K. H.; CHUN, E. H. L.; DECKER R. H. et al. Improvements in specifity of competitive anti-HBc ELISA by treating serum samples with reducing agens. In: HOLLINGER F. B.; LEMON, S. M.; MARGOLIS, H. S. editors. Viral Hepatitis and liver disease. Baltimore: William and Wilkins, p. 297-301, 1991. Referências Bibliográficas 67 CHEN, D.S.; HUS, N.H.M. et al. A mass vaccination. Program in taiwanagainst hepatitis B virus infection in infants of hepatitis B surface antigen-carrier mothers. JAMA., 257:2597603. CHRISTIAN, S. S.; DUFF, P. Is universal screening for hepatitis B warranted in all pregnant population ? Obstet Gynecol, 75:259-64, 1989. CLEMENS, S. A.; FONSECA, J. C.; AZEVEDO, T.; CAVALCANTI, A.; SILVEIRA, T. R.; CASTILHO, M. C. et al.. Hepatitis A and hepatitis B seroprevalence in 4 centers in Brazil. Rev. Soc. Bras. Med Trop; 33:1-10, 2000. CRUZ, A.C.; FRENTZEN, B.H. & BEHNKE, M. Hepatitis B: a case for prenatal creening of all patients. Am J Obstet Gynecol, 156: 1180-3, 1987 DA VILLA, G. ; PICCININO, F.; SCOLASTICO, C.; FUSCO, M.; PICCININO, R.; SEPE, .A. Long-term epidemillogical survey of hepatitis B virus infection in a hyperendemic area (Afragola, Southern Italy): results of a pilot vaccination project. 1: Res Virol Sep-Oct. 149(5): 263-70, 1998. DANE, D. S. ; CAMERON , C. H. ; BRIGGS, M. Virus like particles in serum of patients with Australia-antigen associated hepatitis. Lancet, 1:695-8, 1970. Referências Bibliográficas 68 DAO, B.; NACRO, B.; DAHOUROU, H.; MEDA, N.; VAN DE PERRE, P. HIV infection and hepatitis B co-infection: survey of prevalence in pregnant women in Bobo Dioulasso, Burkina Faso. Rev Med Brux, 22 (2):83-6, 2001. DARAMI, M. & GERLER, M. Hepatitis B antigen in vaginal secretion . Lancet, 2: 1008, 1974. DELAGE G., MONTPLAISIR S., REMY-PRINCE S., et al. Hepatitis B virurs Transmission Study Group. Prevalence of hepatitis B virus infection inpregnant women in the Montreal area. Can Med Assoc J, 134:897-901, 1986. DESMET, V. J.; GERBER, M.; HOOFNAGLE, J. H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology, 19: 1513-1520, 1994. DIENSTAG JL.. Hepatitis B as na immune complex disease. Semin Liver Dis; Feb; 1(1): 45-57, 1981. DIENSTAG, J. L. Non-A, Non-B hepatitis. 1. Recognition, epidemiology and clinical features. Gastroenterology, 85:439-62, 1983. DIENSTAG JL, PERILLO RP, SCHIFF ER, et al. A preliminary trial of lamivudine for choronic hepatitis B infection. N Engl J med, 333: 1657-1661, 1995 Referências Bibliográficas 69 DIENSTAG J. L; ISSELBACHER, K. J. Acute viral hepatitis in principles of internal Medicine. 14th ed. Harrisson; McGraw-Hill, 1998. DINSMOOR, M. J. Hepatitis in the obstetric patient, In: Infections in Obstetrics. Infectious Disease Clinics of North America, v.11 n.1 March 1997. DUARTE, M. I. S.; OLIVEIRA, M. S. Patologia. In: FOCACCIA, R.(ed.). Hepatites Virais. São Paulo, ATHENEU, p.117-25 APUD, 1997. ERNEST, J. M; GIVNER, L. B.; POOL, R. Intrapartum hepatitis B screening in a low-risk population. Am J Obstet Gynecol,163:978–83, 1990. EVANS, A.A.; LONDON, WT. Epidemiology of hepatitis B, In: ZUCKERMAN AJ, THOMAS HC, editors. Viral Hepatitis. 2nd ed. Baltimore: Wilkins; 107-114, 1999. EVANS, A. T. & NISWANDER, K. R. – Manual of obstetrics. 6ª ed. Philadelphia, Lippincott Williams Wilkins, p. 99-102, 2000. FAGAN, E. A. Diseases of liver, biliary system and pancreas. In Creasy RR & Resnik R: Maternal-Fetal Medicine. Principles and practice. 3rd. Edition, p. 1040-61. WB Saunders Company. Philadelphia, 1994. Referências Bibliográficas 70 FATTOVICH, G.; FARCI, P.; RUGGE, M. et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon alpha in patientis with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology, 15: 584-589,1992. FERNANDEZ MILIÁN, R.; SARMIENTO BROOKS, G. V.; FERNANDEZ MACHÍN,L.; CORDOVA MEDINA, C.- Gestantes com antígeno de superfície em 5.837 casos. Rev Cuba Hig Epidemiol, 37(2):61-5, mayo-ago. 1999. FOCACCIA, R. Hepatites virais. Editora Ateneu, São Paulo, p. 27-49, 1997. FONSECA, J. C.; BRASIL, L. M.; BRAGA, W. S. M. In: Abstract of Informe actual sobre el programma de vacunaión contra el VHB e n al estado de Amazonas, Brazil. GEN, 46 242, 1992. FORTUIN, M.; CHOTARD, J.; JACK, A. D. et al. Efficacy of hepatitis B vaccine in the Gambian expanded programme on immunisation. Lancet, 341:1129-31, 1994. FUNDAÇÃO DE HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA DO ESTADO DE PERNAMBUCO. Sistema de Banco de Sangue, Recife: HEMOPE, 2001. GELLIN, B. G.; GREENBERG, R. N.; HART, R. H. et al. Immunogenicity of two doses of yeast recombinant hepatitis B vaccine in healthy older adults. J Infect Dis, 175:1494-7, 1997. Referências Bibliográficas 71 GUIMARÃES, R.X.; VILELA, M.P. Marcadores sorológicos da hepatite. Ver. Assoc Méd Bras, 27:281-4, 1981. HADLER, S. C.; FAY, O. H.; PINHEIRO, F.; MAYNARD, J. E. La hepatitis en las Americas: informe del grupo colaborador de la OPS. Bol Of Sanit Panam, 103: 185-208, 1987. HADLER, S. C. Cost benefit of combining antigens.Biologicals, 22:415-418, 1994. HEALY, C. M.; CAFFERKEY, M. T.; BUTTER, K. M.; CAHILL, J.; McMORROW, J.; PHILBIN, M. et al. Anternatal hepatitis B screening is there a need for a national policy? Ir Med J, Apr. 94(4): 111-2,114, 2001. HERNÁNDEZ ARRIAGA, J. L.; RAMIREZ CRESPO, A.; de ANDA GÓMEZ, M.; CASTELLANOS MARTINEZ, J. Marcadores serológicos de hepatitis B enl la etapa perinatal. Bol méd Hosp Infant, 57(12):682-5, 2000. HOOFNAGLE, J. H.; DUSHEIKO, G. M.; SEEF, L. B. et al. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med, 94: 744748, 1981. HOOFNAGLE, J. H.; GERETY, R. J.; BARKER, L. F. Antibody to hepatitis B virus core in man. Lancet, 2:869-73, 1973. Referências Bibliográficas 72 HOOFNAGLE, J. H.; DI BISCEGLIE A. M.; The treatment of chronic viral hepatitis. N England J Med, 330: 88-94, 1994. HOURVITZ, A.; MOSSERI, R.; SOLOMON, A. et al. Reactogenicity and immunogenicity of a new recombinant hepatitis B vaccine containing Pre S antigens: a preliminary report. J Viral Hepat, 3:37-42, 1996. HYAMS, D. C. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: A review. Clin Infect Dis, 20:992, 1995. HSU, H. M.; CHEN, D. S.; CHUANG, C. H. et al. Efficacy of a mass hepatitis B vaccination program in Taiwan. Studies on 3464 infants of hepatitis B surface antigencarrier mothers. JAMA, 260:2231-2235, 1988. IKEDA, T.; LEVER, A. M. L.; THOMAS, H. C. Evidence for a deficiency of interferon production in patients whith chronic HBV acquired in adult life. Hepatology, 6: 962-965, 1986. IP, H. M. H.; LELIE, P. N.; WONG, V. C. W. et al. Prevention of hepatitis B virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA, Lancet, 1:406-410, 1989. Referências Bibliográficas 73 ISACSOHN, M.; HALEVY, J.; EIDELMAN, A. I.; RUDENSKY, B.; TADMOR, O. P.; SLATER, P. E. Prevalence of HBsAg carriers in pregnant women in Jerusalem: risk for horizontal transmission to family members. 1: Isr J Med Sci; May-Jun: 30(5-6): 368-70 Related Articles, Books, 1994. JONAS, M. M; SCHIFF, E. R; O’ SULLIVAN, M. J; DE MEDINA, M.; REDDY, K. R; JEFFERS, L. J. et al. Failure of Centers for Disease Control criteria to identify hepatitis B infection in a large municipal obstetrical population. 1: Ann Intern Med Sep: 107(3):3357 Related Articles, Books, 1987. KANN, M.: GERLICH, W. Structure and molecular virology. In: Zuckerman, A. J.; THOMAS, H. C. editors. Viral hepatities. Churchill Livingstone: editor, p.77-105, 1099. KANE, M. A.; HADLER, S. C.; MARGOLIS, H. S. et al. Routine prenatal screening for hepatitis B surface antigen. JAMA, 259:408-409, 1988. KANE M. Status of hepatitis B immunization programmes in 1998. Vaccine, 16: Suppl: S104- S108, 1998. KATO, Y.; NAKAGAWA, H.; KOBAYSHI, K.; Interferon production by peripheral lymphocytes in HBsAg positive liver disease. Hepatology, 2: 789-790, 1992. Referências Bibliográficas 74 KIESSLICH, D. Prevalência dos marcadores sorológicos do HBV em gestantes nas microrregiões do Estado do Amazonas/2000-2001 ( COMUNICAÇÃO PESSOAL, artigo no prelo da revista IESUS DO CENEP, FUNASA, MINISTÉRIODA SAÚDE). KORENMAN, J.; BAKER, B.; WAGGONER, J. et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha interferon therapy. Ann Intern Med, 114:629-634,1991. KRAHN, M.; DETSKY, A. S. Should Canada and the United States Universally vaccinate infants against hepatitis B ? Med Decision Making, 13:4-20, 1993. KUKUMU, S.; FUJI, A.; YOSHIOKA, K. et al. Pilot study of recombinant human interleukin 2 for chronic. Type B hepatitis. Hepatology, 8: 487-492, 1988. KWAN, L. C.; HO, Y. Y.; LEE, S. S. The declining HbsAg carriage rat in pregnant women in Hong-Kong. Epidemiol Infect, 119:281-3, 1997. LAI, C.; CHUNG, C.; TUNG, A. K. et al. Lamivudine is effective in suppressing hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis B surface antigen carriers: a placebo controlled trial. Hepatology, 25:241-244, 1997. LAU, J. Y. N.; WRIGHT, T. L. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis: Lancet, 342: 1335-1340, 1993. Referências Bibliográficas 75 LARA SANCHES. J.; FIGUEROA DAMIAN, R.; ORTIZ IBARRA, F.J. Prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) em mujeres embarazadas / Prevalence of the hepatitis B virus infection in pregnant women. Enferm. Infecc. Microbiol, 15(2):68-71, 1995. LEE, W. M. Pregnancy in patients with chronic liver disease. Gastroenterol Clin North Am, 1992; 21:889-903 LEVY, P.; MARCELLIN, P. MARTINOT-PEIGNAUX, M. et al. Clinical course of spontaneous reactivation of hepatitis B vírus infection in patients whith chronic hepatitis B. Hepatology, 12: 570-574, 1990. LEVY, M.; KOREN, G. Hepatitis B vaccine in pregnancy: Maternal and fetal safety. Am J Perinatol, 8:227, 1991. LIEMING, D.; MINTAI, Z. et al. – A 9-year follow-up study of immunogenicity and longterm efficacy of plasma-derived hepatitis B vaccine in high-risk chinese neonates. Clinical Infectious Diseases, 17 : 475-9, 1993 LO, K. J.; TSAI, Y. T. LEE, S. D. et al – Immunoproprhylaxis of infection with hepatitis B virus in infants born to hepatitis B surface antigen-positive carrier mothers. J Infect Dis, 152:817-822, 1985. Referências Bibliográficas 76 MARGOLIS, H. S.; ALTER, M. J.; HADLER, S. C. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control. Sem Liver Dis, 11: 84 –92, 1991. MADZIME, S.; ADEM, M.; MAHOMED, K.; WOELK, G.B.; MUDZAMIRI, S.; WILLIAMS, M.A – Hepatitis B virus infection among pregnant women delivering at Harare Maternity Hospital, Harare Zimbabwe, 1996 to 1997. Cent Afr J Med, Aug, 45(8):195-8, 1999. MENDES-CORREA, M. C.; BARONE, A. A.; CAVALHEIRO, N. D.; TENGAN, F. M.; GUASTINI, C. Prevalence of hepatitis B and C in the sera of patients with HIV infection in São Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop São Paulo, 42:81-5, 2000. MEYER, M. C.; MEAD, P. B. & CAPELESS, E. L. Hepatitis B surface antigen screening in a noningdigent population. J Reprod Med, 37(12):953-5, 1992. MICHAULT, A.; FAULQUES, B.; SEVADIAN, B.; TROALEN, D.; MARAIS, A.; BARAU, G. Prevalence of hepatitis A, B, C, vírus markens in Reunion. Bull Soc Pathol Exot, 93:34-40, 2000. MILIÁN, R. F.; BROOKS, G. V. S.; MACHÍN, L. F.; MEDINA, C. C. Gestantes con antígeno de superfície positivo: resultado de su pesquisaje en 5837 casos. Rev cuba hig epidemiol, 37(2):61–5, mayo-ago,1999. Referências Bibliográficas 77 MIRANDA, A. E. B; NOGUEIRA, E. G; RIBEIRO, E. S; AREAL, K. R; ALVES, M. C. Soroprevalência de HBsAg positivo em mulheres atendidas em clínica de doenças sexualmente transmissíveis . DST. J Bras Doença Sex Transm, 11: 22-5, 1999. MISHRA, L.; SEEFF, L. V. Viral hepatitis, A through E, complicating pregnancy. Gastroenterol Clin North Am, 21: 873-87, 1992. MORIYA, T.; SASAKI, F.; MIZUI M. et al. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants: Its frequency and risk factors revisited. Biomed Pharmacother, 49: 59, 1995. MORRIS, B. A.; SABETTI, L. Prenatal screening for hepatitis B surface antigen. Is universal screening necessary ? Physician Med Fam Can, 39:61-4, 1993. MOTTA, M. S. F. Imunogenicidade da vacina contra a hepatite B em recém-nascidos a termo e pré-termo imunizados na primeira semana de vida. Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Pediatria. Ribeirão Preto, 2000. MOYER, V. A. Hepatitis B screening in pregnancy: pratical aspects. Tex. Med., 88 (12): 62-5, 1992. MUSHAHWAR, I. K.; DIENSTAG, J. L.; POLESKY, H. F.; et al. Interpretation of various serological profiles of hepatitis B virus infection. Am J Clin Pathol, 76:773-7, 1981. Referências Bibliográficas 78 NAUD, P.; CARVALHO, N.; MARTIM, E. DST na gestação. In: NAUD, P. DST & AIDS. Porto Alegre, Artes Médicas, 1993. OLIVEIRA, N. D.; KOPELMAN, B. I.; MUNDIN, H. C.; CAMPOS, T. M.. Prevalência de gestantes portadoras do vírus da hepatite B (VHB) e transmissão perinatal, J Pediatria (Rio de Janeiro), 69 (1):53-60, jan-fev, 1993. OLIVEIRA, M. L. A; BASTOS, F. L.; TELLES, P. R.; YOSHIDA, C. F. T.; SCHATZMAYR, H. G.; PAETZOLD, U. et al. Prevalence and risk factors for HBV, HCV and HDV infectrions among injecting drug users from Rio de Janeiro, Brazil. Braz J Med Biol Res, 32:1107-14, 1999. ORTIZ IBARRA, F. J.; FIGUEROA DAMIÁN, R.; LARA SÁNCHEZ, J.; ARREDONDO GARCIA, J.; AHUED AHUED, J.R. Prevalencia de marcadores serológicos de los virus de la hepatitis A, B, C, y D em embarazadas / Seroprevalence of hepatitis A, B, C and D vírus infection in pregnant women. Salud pública Méx,38 (5):31722, 1996. PRAKASH, C.; SHARMA, R. S.; BHATIA, R.; VERGHESE, T.; DATTA, K. K Prevalence of North India of hepatitis B carrier state amongst pregnant women – Southeast Asian. J Trop Med Public Health, Mar;29(1):80- 4, 1998. PASSOS, A. D. C.; GOMES, U. A.; FIGUEIREDO, J. F. C.; NASCIMENTO, M. M. P.; OLIVEIRA, J. M.; GASPAR, A. M. C. et al. Influência da migração na prevalência de Referências Bibliográficas 79 marcadores sorológicos de Hepatite B em comunidade rural. 2- Análise comparativa de algumas características das populações estudadas. Rev Saúde Pública, 27:36-42, 1993. OLIVEIRA, N. D.; KOPELMAN, B. I.; MUNDIN, H. C.; CAMPOS, T. M. A. Prevalência de gestantes portadoras do vírus da Hepatite B (VHB) e transmissão perinatal. J Pediatr, 69:53-63, 1993. OLIVEIRA, M. L. A; BASTOS, F. I; TELLES, P. R.; YOSHIDA, C. F. T.; SCHATZMAYR, H. G; PAETZOLD, U et al. Prevalence and risk factors for HBV, HCV and HDV infections among injecting drug users from Rio de Janeiro, Brasil. Braz J Med Biol Res, 32:1107-14, 1999. PUJOL, F.; RODRIGUEZ, I.; MARTINEZ, N.; BORBERG, C.; FAVOROV, M.; FIELDS, H. et al. Marcadores serológicos para hepatitis viral en embarazadas en Caracas, implicaciones para la transmisión perinatal de la hepatitis B y C. GEN, 48(1):25-8, ene.mar. 1994. ROBINSON, W. S. Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In: Mandell GD, Benett JE, Dolin R (ed) Principles and practice of infections diseases. Churchill Livingston, New York. p. 1406-1439, 1995. ROCHLING, F. A.; JONES, W. F.; CHAU, K. et al. Sporadic non-A, non-C, non-D, nonE. hepatitis. Hepatology, 25:478-483, 1997. Referências Bibliográficas 80 RUMI, M. A.; BEGUN, K.; HASSAN, M. S.; HASAN, S. M.; AZAM, M. G.; HASAN, K. N.; et al. Detection on hepatitis B surface antigen in pregnant women attending a public hospital for delivey: implication for vaccination strategy in Bangladesh. Am.J.Trop Med Hyg, 59(2):318–22, 1998 SABINO, E. C.; GUERRA, E. M.; OBA, I. T.; SPIRA, A. M.; VAZ, A. J. Frequência de marcadores de hepatite B em gestantes de primeira consulta em centros de saúde de área metropolitana, São Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop São Paulo, 34(6):535-41, nov-dez, 1992. SAMUEL, P.; COHEN, A. W. Pregnancies complicated by liver disease and liver dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am,19:745-63, 1992. SAMUELS, P.; COHEN, A. W. Gestações complicadas por hepatopatias e disfunções hepáticas. In: Complicações clínicas durante a gravidez. Clínicas Obstétricas e Ginecológicas da América do Norte. Editora Interlivros, p.775-783,1992. SANTOS, I. I.; LOPES, M. A.; DELIUGE VASCONCELOS, E.; COUTO FERNANDES, J. C.; PATEL, B. N.; BARRETO, M. L.et al. Soroprevalence of HIB+V, HTLV –I / II and other perinatal transmited pathogens Salvador – Bahia. Rev Inst Med Trop São Paulo, 37, 1995. Referências Bibliográficas 81 SEHGAL, A.; GUPTA, I.; SEHGAL, R. et al. Hepatitis B vaccine alone or in combination with anti-HBS immunoglobulin in the perinatal proprhylaxis of babies born to HbsAg carrier mothers. Acta Virol, 36:359-366, 1992 SEEF, L.B.; BEEBE, G. W.; HOOFNAGLE, J. H. A serologic follow up of the 1942 epidemic of post-vaccination hepatitis in the Unitid States Army. N Engl J Med, 316:965970, 1987. SHAPIRO, C. N. Epidemiology of hepatitis B. Pediatr Infect Dis J,12:433-437, 1993. SHERLOCK, S. Chronic hepatitis and cirrhosis. Hepatology, 4:25-27, 1984 SHERLOCK, S.; DOOLEY, J. Chronic hepatitis. In: Diseases of the liver and biliary sistem. 10ªed. Oxford:Blackweel, 1997. SILVA, L. R. Transmissão vertical do vírus de Hepatite B em Salvador. Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia. para obtenção do grau de mestre. Salvador, 1984. SILVERMAN, N. S.; DARBY, M. J. et al. Hepatitis B, prevalence in unregistered prenatal population, implications for neonatal therapy. JAMA, 266:2852–6, 1991. SMOLENIEC, J. S.; JAMES, D. K. Gastro-intestinal crises during pregnancy. Dig Dis, 11:313-24, 1993. Referências Bibliográficas 82 SPECIAL ADVISORY GROUP OF EXPERTS (SAGE). Report Weekly Epidemiological Record, 71:263-264, 1996. STEVENS, C. E.; TAYLOR, P. E.; TONG, M. J. et al. Yast-recombinant hepatitis B vaccine: Efficacy with hepatitis B immune globulin in prevention of perinatal hepatitis B virus transmission. JAMA, 257;2612, 1987. SUCCI, R. C. M.; MACHADO, D.M.; NUNES, A.M.B. et al. Soroconversão após vacina recombinante contra hepatite B em crianças expostas ao HIV. In: CONGRESSO BRASILEIRO DE INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA. Anais do XII Congresso Brasileiro de Infectologia Pediátrica, Rio de Janeiro, p. 39, 2000. SUE, A.; COSTA, C.; RALF, C.; FONSECA, J. C., AZEVEDO, T. et al. Soroprevalência para hepatite A e hepatite B em quatro centros no Brasil Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 33(1):1-10, jan-fev. 2000. SWEET, R. L. Hepatitis B infection in pregnancy. Obstet Gynecol Report, 2:128, 1990. SZMUNESS, W.; MUCH, W. M. ; PRINCE, A. M. On the role of sexual behavior in the spread of the hepatitis B infection. In: Annals of Internal Medicine, 83: 489, 1975. TANAKA, J. Hepatitis B epidemiology in Latin America. Vaccine, 18:Suppl 1:S17-9, 2000. Referências Bibliográficas 83 TELES, S. A; MARTINS, R. M; VANDERBORGHT, S. L; GASPAR, A. M; YOSHIDA, C. F. Hepatitis B virus: genotypes and subtypes in brazilian hemodialysis patients. Artif Organs, 23: 1074-8, 1999. TORRES, J. R. Hepatitis B and hepatitis delta virus infection in South America. Gut, 38:48-55, 1996. THOLEN, S.; DAMME, P.; LEENTVAAR-KUYPERS, A.; LEROUX-ROELS, G.; BRUGUERA, M.; FREI, P. C. et al. A. The first combined vaccine against hepatitis A and B: an overview. Vaccine, 17:1657-62, 1999. THOMAS, H. C. Immunological mechanisms in chronic hepatitis virus infection. Hepatology, 2:116–119, 1982. TONG, M. J.; THURSBY, M.; RAKELA, J.; MCPEAK, C.; EDWARDS, V. M.; MOSLEY, J. W. Studies on the maternal-infant transmission of the viruses which cause acute hepatitis. Gastroenterology, 80(5Pt 1):999-1004, 1981. TONG, S. T.; TREPO, C.; The HBe-minus mutants of hepatitis B virus in The Molecular Medicine of Viral Hepatitis, HARRISON T. J.; ZUCKERMAN A. J. ed., 89-104, 1997. Referências Bibliográficas 84 VASQUEZ, S.; CABEZAS, C.; GARCIA, B.; TORRES, R; LARRABURE, G; SUAREZ, M. et al. Prevalencia de portadoras de HBsAg y anti-HBs en gestantes residentes en gestantes residentes en áreas de diferente endemicidad de HVB em departamentos del Centro – Sur del Perú – Rev. Gastroenterol, Perú;19(2):110-5, 1999. WETZEL, A. M.; KIRZ, D. F. – Routine hepatitis screening in adolescent pregnancies: is cost-effective ? Am.J. Obstet. Gynecol, 156:166-71,1987. WONG, V. C. W.; IP, H. M. H.; REESINK, H. W. et al: Prevention of hepatitis B virus carrier state in infants of mothers who are chronic carriers of HbsAg and AbeAg by administration of hepatitis B vaccine and hepatitis B immunoglobulin: double-blind randomized placebo controlled study. Lancet, 2:1099-1102, 1984. WONG, S.; CHAN, L. Y.; YU, V.; HO, L. Hepatitis B carrier and perinatal outcome in singleton pregnancy. Am J Perinatol, 16:485-8, 1999. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Spearheads global initiative to eradicate hepatitis B. Sweden: WHO, 2000. 97(35): 3738-40. XU, Z. Y. Perinatal transmission of hebatitis-AB vírus; maternal and perinatal infections. WHO, 10:55-63, 1991. Referências Bibliográficas 85 XU, Z. Y.; DUAN, S. C., MARGOLIS, H. S. et al. Long-term efficacy of active postexposure immunization of infants for prevention of hepatitis B virus. Infect Dis, 171:54-60, 1995. ZUCKERMAN, J. N. Nonresponse to hepatitis B vaccines and the kinetics of anti-HBs production. J Med Virol, 50:283-8, 1996. Referências Bibliográficas 86