Prognóstico a longo prazo após
doses repetidas de corticosteróides
no pré-natal
Long-Term Outcomes after Repeat Doses
of Antenatal Corticosteroids
Ronald J. Wapner, M.D., Yoram Sorokin, M.D., Lisa Mele, Sc.M.,
Francee Johnson, R.N., B.S.N., Donald J. Dudley, M.D., Catherine Y. Spong, M.D.,
Alan M. Peaceman, M.D., Kenneth J. Leveno, M.D., Fergal Malone, M.D.,
Steve N. Caritis, M.D., Brian Mercer, M.D., Margaret Harper, M.D.,
Dwight J. Rouse, M.D., John M. Thorp, M.D., Susan Ramin, M.D.,
Marshall W. Carpenter, M.D., and Steven G. Gabbe, M.D.,
for the National Institute of Child Health and Human Development
Maternal–Fetal Medicine Units Network*
N Engl J Med
September 20, 2007
357:1190-8
Apresentação:: Liliana M. Alves; Liana de Madeiros Machado
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
INTRODUÇÃO
►A
administração de corticóides em mães antes do
parto pré-termo, diminui significativamente a
morbidade e mortalidade perinatal.
► Em 1994, a Conferência sobre os Efeitos dos
Corticóides Na Maturação Fetal concluiu que
dando um curso de corticóides para grávidas com
risco de parto pré-termo reduz o risco de morte,
síndrome da angústia respiratória e hemorragia
intraventricular em recém-nascidos pré-termo.
INTRODUÇÃO
►O
painel de 1994 apontou que o benefício ótimo
da terapia de corticóide pré-natal durou 7 dias. Os
potenciais riscos e benefícios da administração de
doses repetidas após passados 7 dias são
desconhecidos e estudos adicionais nesta área são
necessários.
► Apesar desses avisos, o uso de doses repetidas de
corticóides se tornou difundido nos Estados
Unidos, Reino Unido e Austrália.
INTRODUÇÃO
Em resposta a essa prática o Instituto Nacional de
Saúde reuniu-se novamente no Consenso de 2000
para revisar criticamente a pesquisa sobre a terapia
de doses repetidas de corticóides pré-natal.
► Este grupo concluiu que havia informação insuficiente
dos estudos tanto em humanos quanto em animais,
para discutir se é a favor ou contra o uso de doses
repetidas de corticóides e recomendou que as doses
repetidas deveriam ser reservadas a pacientes
envolvidos em testes bem desenvolvidos,
randomizados e controlados para avaliar eficácia e
segurança a curto e longo prazo.
►
INTRODUÇÃO
► As
unidades de Medicina Materno-Fetal
(MFMU) do Instituto Nacional de Saúde da
Criança e Desenvolvimento Humano então
desenvolveram um teste clínico randomizado
para comparar os resultados de bebês cujas
mães foram tratadas com corticóides
semanalmente daquelas que foram tratadas
com curso único.
INTRODUÇÃO
► Os
autores relataram previamente não
haver benefício significante do uso de
repetidas doses de corticóides quando
comparado com o curso único, no resultado
preliminar deste teste, no que diz respeito à
síndrome da angústia respiratória severa,
hemorragia intraventricular graus III e IV,
doença pulmonar crônica ou leucomalácia
periventricular.
INTRODUÇÃO
► Entretanto,
repetidas doses resultaram em
melhor função pulmonar neonatal que um
curso único , particularmente entre bebês
nascidos antes de 32 semanas de gestação.
► Este resultado inclui significativamente
menos necessidade de ventilação mecânica,
pressão positiva contínua nas vias aéreas e
uso de surfactante.
► Há também uma redução na freqüência de
pneumotórax.
INTRODUÇÃO
► Um
teste desenvolvido na Austrália e Nova
Zelândia igualmente demonstrou este efeito
benéfico com bebês expostos a repetidas
doses de corticóides tendo menores taxas
de síndrome da angústia respiratória ou
doença pulmonar severa que bebês
expostos a curso único.
INTRODUÇÃO
► Ambos
os testes encontraram uma redução
no peso de nascimento dos bebês expostos
a doses repetidas após ajuste da idade
gestacional.
► Neonatos expostos a 4 ou mais doses de
corticóides estavam mais susceptíveis a
pesos de nascimento abaixo dos percentis 5
e 10.
MÉTODOS
► POPULAÇÃO
 Crianças cujas mães estavam registradas no
teste das MFMU que receberam curso único ou
doses repetidas de corticóides nos centros
clínicos que permaneciam ativos em 2002.
 Os detalhes do teste foram previamente
relatados.
 O estudo foi aprovado pelo quadro de revisores
institucionais de todos os centros participantes.
MÉTODOS
► As
mulheres deram consentimento
esclarecido no momento de registro inicial
do estudo.
► Mulheres elegíveis estavam grávidas de
fetos únicos ou gêmeos com 23 semanas e
0 dia a 31 semanas e 6 dias de gestação,
membranas intactas e com alto risco de
parto prematuro.
MÉTODOS
► Todas
receberam um curso de betametasona
(12 mg dada intramuscularmente e repetida
em 24 horas) ou dexametasona (6 mg
intramuscular a cada 12 horas por 4 doses) 6
a 10 dias previamente.
► As mulheres que consentiram foram
randomizadas ou no grupo de cursos
múltiplos ( de 12 mg de betametasona IM,
repetindo 12mg 24 após) ou no grupo
placebo com apresentação idêntica.
MÉTODOS
► Todos
os bebês se submeteram a uma
avaliação detalhada no nascimento e a uma
eco transfontanela nos primeiros 14 dias de
vida.
► Se o bebê tivesse nascido antes de 33
semanas de gestação, a avaliação e a eco
era repetidas.
► Bebês que nasceram após 33 semanas, uma
eco foi feita aos 14 dias.
MÉTODOS
► Após
67 pacientes serem registrados, foi definido
que o estudo repetiria apenas 4 doses ( num total
de 5).
► Após 495 pacientes serem registrados os dados e a
segurança foram monitorados.
► Esta recomendação foi baseada nos resultados de
uma análise secundária que mostrou uma tendência
de diminuição do peso de nascimento no grupo de
doses repetidas; também por dificuldade no
recrutamento e na literatura com estudos de coorte
e estudos em animais que demonstrasse segurança
no uso de doses repetidas de corticóides.
MÉTODOS
► AVALIAÇÃO
DAS CRIANÇAS
 As pacientes envolvidas foram contactadas pelo
menos a cada 3 meses.
 As crianças retornavam para avaliação quando
tinham entre 24 e 35 meses de idade, corrigida
pela idade gestacional de nascimento, por uma
história médica detalhada, avaliação das etapas
de desenvolvimento, exame físico e neurológico e
medida do Índice de Desenvolvimento Mental e
Psicomotor, da Escala Bayley de Desenvolvimento
Infantil.
MÉTODOS
►O
acompanhamento era feito por um protocolo
padrão.
► Exames neurológicos foram realizados por pediatras
ou neuropediatras.
► O Índice Bayley foi determinado por psicólogos e
calculado com base na idade corrigida.
► O diagnóstico de paralisia cerebral requeria pelo
menos 2 dos 3 critérios: severo atraso nos marcos
de crescimento, definido como falha para andar aos
17 meses de idade corrigida; anormalidade de tônus
e reflexos; e aberração de reflexos primitivos ou
reações posturais.
MÉTODOS
► Na
ausência de 2 desses critérios o diagnóstico de
diplegia espástica foi feito se fosse bilateral: andar
no dedo do pé, tônus e reflexos aumentados dos
membros inferiores e persistência ou sustentação
do clônus do tornozelo.
► Crianças que retornavam para avaliação quando
tinham entre 36 e 42 meses de idade corrigida
foram inclusas e submeteram a avaliações físicas e
de Bayley.
MÉTODOS
► Crianças
após 42 meses de idade corrigida
tinham apenas avaliação física
► Exames foram realizados entre julho de
2002 e maio de 2006.
MÉTODOS
► ANÁLISE
ESTATÍSTICA
 Erro tipo I de 5% para o teste de qui-quadrado.
 Poder de 90%.
 Outros resultados incluem Indice Bayley,
medidas de peso, estatura e perímetro cefálico;
e a ocorrência de paralisia cerebral.
 Avaliação pelo teste de qui-quadrado e exato de
Fisher, para categorias variáveis, com resultado
mais severos usados para os gêmeos.
MÉTODOS
►O
procedimento Wei-Lachin foi usado para
variáveis contínuas, em consideração ao
potencial de correlação dos resultados para
gêmeos.
► O teste de Breslow-Day foi usado para
avaliar a homogeneidade de Odds Ratio.
► Um valor de 0,05 foi considerado para
indicar significância estatística; nenhum
ajuste foi feito para múltiplas comparações.
RESULTADOS
► Dos
583 bebês nascidos vivos, 4 morreram entre o
nascimento e o seguimento e 23 não foram
avaliados por nascer em centros não participantes
da MFMU;
► Dos 556 bebês restantes, 486 (87,4%) passaram
por exames físico e neurológico e 465 (83,6%)
passaram pelo Teste de Bayley;
► Não houve diferença significativa no número de
perdas entre os grupos;
RESULTADOS
► No
grupo exposto a cursos múltiplos houve
um maior número de bebês com peso
menor que o p10;
► Não foram encontradas outras diferenças
entre os grupos;
► Relacionando a literatura, o grupo exposto a
cursos múltiplos apresentou um número
maior que a média de bebês abaixo do p10
em peso, altura e perímetro cefálico;
RESULTADOS
► Se
o RN fosse pequeno para a idade gestacional
(PIG), seu peso era comparado ao peso de um
PIG da literatura, o que teve relação consistente
nos dois grupos;
► Durante o seguimento, a média do Teste de
Bayley foi semelhante entre os dois grupos;
► Não houve diferença entre os bebês que foram
expostos a mais de 4 cursos de corticóide e os que
passaram por um curso único;
RESULTADOS
► Não
houve diferença significativa entre os grupos
em resultados específicos da saúde, incluindo
pneumonia e hospitalizações;
► Asma foi relatada em menor freqüência no grupo
de cursos múltiplos (p=0,05);
► Paralisia cerebral foi encontrada em 6 bebês do
grupo de cursos múltiplos de corticóide e 1 bebê
do grupo de curso único de corticóide, sendo que
este nasceu com menos de 33 semanas;
RESULTADOS
DISCUSSÃO
► Estudos
a longo prazo sugeriram que curso único de
corticóide antenatal resultam em um menor número
de casos de atraso de desenvolvimento neurológico
comparado aos múltiplos cursos.
► Até os 30 meses de idade corrigida, tanto os filhos de
mães com único curso antenatal quanto os de vários
cursos apresentaram medidas antropométricas,
desenvolvimento neurológico e motor semelhante.
► Esses achados são similares aos já relatados por
Crowther et al;
DISCUSSÃO
► Foi
encontrado um aumento na freqüência
de paralisia cerebral nas crianças expostas a
repetidos cursos de corticóide, porém não
teve significância estatística;
► 5 das 6 crianças com paralisia cerebral
nasceram antes de 34 semanas, quando a
incidência dessa morbidade é elevada.
► 4 das 6 crianças não apresentaram
anormalidades na eco transfontanelar.
DISCUSSÃO
► Como
todas as crianças tinham sido expostas a 4
ou 5 cursos de corticóide, há uma possibilidade de
existir resposta dose-dependente;
► Não há efeito dose apreciável de corticóide
antenatal em medidas antropométricas e Teste de
Bayley;
► Como o número de casos de paralisia cerebral foi
pequeno, são necessários mais estudos para
confirmar o efeito do corticóide antenatal no
aumento do risco de paralisia cerebral;
DISCUSSÃO
► Estudos
em animais e neonatos sugeriram que a
repetida exposição a corticóide pode ter
conseqüências neurológicas;
► Estudos randomizados que avaliam o tratamento pósnatal de prematuros com o dexametasona para
impedir a doença de pulmão crônica relataram um
aumento no risco de paralisia cerebral nas crianças
expostos. OR= 4.6 (IC de 95%, 2.4 a 9.0)
► Assim como esse estudo, as maioria das crianças com
paralisia cerebral também tinham exames de imagens
normais;
DISCUSSÃO
► Estudos
demonstraram a vulnerabilidade do
cérebro dos prematuros a doses elevadas de
corticóide;
► Porém, estes estudos usaram doses maiores de
corticóide, por um tempo maior, além de terem
usado dexametasona ao invés de betametasona;
► Estudos em animais demonstraram um efeito
prejudicial com o uso de doses repetidas de
corticóide antenatal;
► Os prejuízos relatados foram: redução do tamanho
do cérebro, alterações nos nervos cranianos,
atraso na mielinização;
DISCUSSÃO
► Medidas
antropométricas foram semelhantes nos
dois grupos no final do estudo, apesar das
diferenças no período neonatal;
► Mais crianças no grupo de cursos múltiplos
apresentaram medidas antropométricas abaixo do
p10, mas as diferenças entre os grupos não foram
estatisticamente significativas;
► Embora estudos em animais sugeriram que o uso de
corticóide antenatal aumenta o número de casos de
hipertensão, não foram encontradas diferenças
significativas entre os dois grupos, até os 3 anos de
idade;
DISCUSSÃO
► Foi
observada uma menor freqüência nos casos de
asma das crianças expostas a repetidos cursos de
corticóides, porém não foi estatisticamente
significante;
► Embora repetidos cursos de corticóide antenatal
possam melhorar a condição neonatal após o
nascimento do prematuro, não há dados de que
exista benefício a longo prazo; há possível dano
► Assim, os dados do presente estudo argumentam
contra a administração semanal de corticosteróide
após um simples curso nas mulheres que estão
em risco de parto prematuro.
ABSTRACT
Background We previously reported the results of a randomized, controlled trial showing that
repeat doses of antenatal corticosteroids reduced the risk of respiratory distress syndrome
and serious neonatal morbidity. However, data have not been available regarding longer-term
effects of this treatment.
Methods Women who had received an initial course of corticosteroid treatment 7 or more
days previously were randomly assigned to receive an intramuscular injection of
corticosteroid (11.4 mg of betamethasone) or saline placebo; the dose was repeated weekly
if the mother was still considered to be at risk for preterm delivery and the duration of
gestation was less than 32 weeks. We assessed survival free of major neurosensory
disability and body size of the children at 2 years of corrected age.
Results Of the 1085 children who were alive at 2 years of age, 1047 (96.5%) were seen for
assessment (521 exposed to repeat-corticosteroid treatment and 526 exposed to placebo).
The rate of survival free of major disability was similar in the repeat-corticosteroid and
placebo groups (84.4% and 81.0%, respectively; adjusted relative risk, 1.04, 95% confidence
interval, 0.98 to 1.10; adjusted P=0.20). There were no significant differences between the
groups in body size, blood pressure, use of health services, respiratory morbidity, or child
behavior scores, although children exposed to repeat doses of corticosteroids were more
likely than those exposed to placebo to warrant assessment for attention problems (P=0.04).
Conclusions Administration of repeat doses of antenatal corticosteroids reduces neonatal
morbidity without changing either survival free of major neurosensory disability or body size
at 2 years of age. (Current Controlled Trials number, ISRCTN48656428 [controlledtrials.com] .)
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This article has been cited by other articles:
Wapner, R. J., Sorokin, Y., Mele, L., Johnson, F., Dudley, D. J.,
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