I Encontro Campinense de Consenso de Diabetes e Gravidez 2011 TRATAMENTO DO DIABETES NA GRAVIDEZ AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Simone Carvalho DROGAS ANTI-HIPERGLICEMIANTES Para Quem? Como Usar? PRINCÍPIOS DO MANUSEIO FAMACOLÓGICO Insulina •Não cruza placenta •Mínima passagem Tratamento escolha •Injeção SC •Armazenamento Adesão? Custo? Anti-hiperglicemiantes orais Vias Alternativas TD, VO, bucal, nasal DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO Seguro Mãe Efetivo Feto DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO CRUZA PLACENTA? Não Feto protegido Sim Seguro? Eficaz? Sim OK OK AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Classificação SECRETORES DE INSULINA Sulfonilréias - 1a geração: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida - 2a geração: Glibenclamida, Glipizida, Glicazida, Glimeprida Meglitinida: Nateglinida, Repaglinida SENSIBILIZADORES DE INSULINA Biguanidas: Metformina, Fenformina* Tiazolidinadiona: Pioglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona* INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE Absorção de glicose: Miglitol, Acarbose GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO ( GLP1) Secreção insulina / Glucagon: Exenatide (SC) Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Classe / Droga Secretores de insulina Clorpropamida Tolazamida Tolbutamida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida Nateglinida Repaglinida Sensibilizadores de insulina Metformina Pioglitazona Rosiglitazona Inibidores da alfa-glicosidase Miglitol Acarbose Glucagon – Like Peptídeo Exenatide www.fda.gov Passagem placentária FDA Sim ? Sim Mínima passagem Sim ? ? ? ? C C C B C C C C C Sim ? Sim B C C ? Não B B Sim ? Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A 1a GERAÇÃO DE SULFONILUREIAS Tolbutamida Clorpropamida Associadas MF (In vitro) Piacquadio K, et al., 1991 – B Smoak IW, 1993 – B Prolongada hipoglicemia neonatal Zucher & Simon, 1968 – B Anti-hiperglicemiante ? EFEITO Descontrole Metabólico ? Garcia-Bournisssen F, 2003 - D Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies Coorte 118 DMG – 3º trimestre 50 Metformina HGMO ? 68 Tolbutamida PE MPN 42 Insulina Metformina Morbidade neonatal - NS Hellmuth E, et al. 2000 - B SULFONILUREIAS – na gravidez ? RCT n = 404 / gestação única DMG – 11 e 33 semanas GLIBURIDE 201 INSULINA 203 MG pré (mg/dL) 114 ± 19,0 116 ± 22,0 MG gest (mg/dL) 105 ± 16,0 105 ± 18,0 8(4,0) + Insulina n(%) Langer O, et al., 2000 - A SULFONILUREIAS – RN ? Gliburide (%) Insulina (%) RN GIG SDR HIPOG UTI MF 12 8 9 6 2 13 6 6 7 2 Gliburide x Insulina Controle glicêmico comparável Ausência complicações neonatais Não detectado no cordão Langer O, et al, 2000 - A SULFONILUREIAS – na gravidez ? Associação entre dose, grau de severidade DMG, nível controle glicêmico, e resultados perinatais n=404 - gestação única GDM – 11 e 33 semanas GJ ≤95mg/dL 201 = gliburide 203 = insulina GJ >95mg/dL Insulina Gliburide Insulina Gliburide 38,5 ± 1,9 38,8 ± 1,5 38,2 ± 2,1 38,5 ± 16 GIG (%) 7,7 8,8 17,8 18,4* Macrossomia (%) 2,0 6,3 8,0 9,2 IP >2,85 (%) 11,7 10,2 11,1 16,1 Compl. metabólicas (%) 18,8 20,9 19,4 28,2 Compl. Neonatais (%) 25,3 27,5 30,7 29,1 16 ± 15 14 ± 09 14 ± 18 15 ± 15 Id. Gestacional Insulina – cordão (U/mL) *(p=0.01) Langer O, et al., 2005 - A SULFONILUREIAS – na gravidez ? G1 – insulina (n=36) 72 mulheres /DMG G2 – gliburide (n=32) GPP/RN Insulina GPP média(%) Macros.(%) HipoG (%) 105,1 (17,9) 0 1 (2,8) Gliburide p 102,52 (24,9) 5 (15,6) 8 (25,0) 0,62 0,02 0,01 Gliburide – promissor/DMG Controle glicemia semelhante insulina macrossomia hipoglicemia ? Silva JC, et al., 2007 - A SULFONILUREIAS – na gravidez ? GLIBURIDE Droga de escolha / DMG Independente da gravidade da doença Não-invasivo Baixo custo Favorece adesão Langer O, et al., 2005 Não-aprovado pelo FDA Mais estudos / maior número gestantes ADA, 2004/06 AÇÃO INSULINA METFORMINA Início controverso com SOP Melhora RI Insulina Andrógenos Obesidade Usado SOP Início gestação Ho FLW, et al., 2007 - B METFORMINA Melhora RI DMG em com SOP Glueck CJ, et al., 2004 - B PE em com SOP Glueck CJ, et al., 2007 - B Crescimento e desenvolvimento motor da criança – sem impacto Glueck CJ, et al., 2004 - B METFORMINA – na gravidez ? Necessidade INSULINA Resistência Secreção GP materno Não-teratogênico DMG SEGURO NA GESTAÇÃO DMG PREVENÇÃO Diabete tipo 2 Glueck CJ, et al., 2004 - B METFORMINA – resultado fetal/neonatal MIG trial – metformin versus insulin for treatment of gestational diabetes 751 gestantes/metformina x insulina Objetivos primários: - Comparar a ocorrência de hipoglicemia SDR Necessidade de foto Tocotraumatismo Apgar <7 Prematuridade Objetivos segundários: - Controle glicêmico Medidas RN Complicações maternas Aceitabilidade Rowan, JA. et al., 2008 - A METFORMINA – resultado fetal/neonatal MIG trial – metformin versus insulin for treatment of gestational diabetes Aceitabilidade/ Repetição do tratamento: • Metformina – 76,6% • Insulina – 27,2% • p<0,001 Controle glicêmico (mg/dL) 2h antes do parto: • Metformina – 119,8 • Insulina – 111,6 • p=0,19 Insulina adicional: • Metformina – 46,3% Rowan, JA. et al., 2008 - A METFORMINA x GLIBURIDA Metformina compared with glyburyde in gestational diabetes Comparar a eficácia da metformina com Gliburida no controle glicêmico Metformina = 75 / Gliburida = 74 TAXA DE FALHA: - Metformina – 34,7% (RR-2,1) - IC 95% (1,2-3,9) - Gliburida – 16,2% - p<0,01 Moore LE, et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis 6 estudos: insulina x metformina ou gliburide Critérios diagnósticos diferentes Dhulkotia JS, et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A Acarbose intestino boa opção? n estudos pequeno absorção de carboidratos Segurança? Eficácia? ACARBOSE – na gravidez ? 70 mulheres /DMG RN Insulina Não – controle (%) GIG (%) HipoG (n) 3,7 - G1 – insulina (n=27) G2 – gliburide (n=24) G3 – acarbose (n=19) Gliburide Acarbose 5 (20,8) 25,0 6 8 (42,1) 10,5 - Gliburide e Acarbose – promissores /DMG Gliburide: Controle glicemia maioria mulheres Mais eficiente Acarbose Bertini AM, et al., 2005 - A Rosiglitazone NÃO USAR DMG Cruza placenta Causa morte fetal RCIU animais Classe C FDA Ho FLW, et al., 2007 - B RECOMENDAÇÕES ADA / ACOG / Consenso Brasileiro 2010 / MS / FDA TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ DMG DM 2 INSULINA Eficácia semelhante Metformina Gliburida Pesquisas nível 1 IN -GLICOS BIGUANID SULFONILUR COMO USAR ANTI-HIPERGLICEMIANTES ? Dose/dia t ação Tolbutamida 0,5 – 2mg / 2 a 3x 6 – 12 horas Tolazamida 0,1 – 1g / 1 ou 2x > 24 horas 0,1 – 0,5g / 1x 24 – 72horas 1,25 – 20mg / 1 ou 2x >24horas Clorpropamida Gliburidea Metformin Rosiglitazona 1000 – 2500 mg / 2 a 3x 7 – 12horas 4 – 8mg / 1 ou 2x 24 – 30horas Acarbose 75 – 300mg / 3x 4horas Miglitol 75 – 300mg / 3x 4horas via SC < interesse gravidez GLP1 / exenatide Greenspan & Gardner, 2004 DÚVIDAS NÃO RESPONDIDAS Gliburida pode aumentar o stress para o pâncreas e o diabetes pós gestação aparecer mais cedo? Metformina atuando na resistência à insulina pode poupar o pâncreas? Fármacos que passam a barreira placentária podem trazer efeitos a longo prazo? [email protected]
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