RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros
Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
INFLAMAÇÃO
Eventos:
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Irritação – liberação dos mediadores
Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc
Modificações vasculares locais
Exsudação plasmática e celular
Lesões degenerativas e necróticas
Eventos que terminam o processo
Fenômenos reparativos
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Consistem na saída dos elementos do sangue – plasma e células – do
leito vascular para o interstício
A exsudação plasmática precede a celular, sendo que a exsudação de leucócitos é o
elemento morfológico mais característico das inflamações
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
A exsudação plasmática começa nas fases iniciais de hiperemia
O exsudato pode ser pobre ou rico em proteínas e sua quantidade varia bastante
A saída de plasma depende do aumento da permeabilidade vascular e ocorre
sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais
Contração do citoesqueleto celular induzido por histamina, prostaglandinas e
leucotrienos
SNC – células endoteliais mais juntas – inflamação o aumento da permeabilidade
vascular envolve diminuição da expressão de proteínas das junções intimas (barreira
hematoencefálica)
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
A exsudação plasmática
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação plasmática
1.Possibita a saída de anticorpos e sistema complemento
2.Fibrinogênio polimeriza, facilitando migração de leucócitos e
formando uma barreira contra invasão de microorganismos
3.Saída de proteínas com potencial de remover proteases e radicais
livres (ex.: proteínas de fase aguda)
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
É um processo ativo … independe da permeabilidade vascular
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
Ativação do endotélio, passo essencial para a migração de leucócitos, é estimulada
por TNF-α e IL-1
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
Leucócitos secretam MMPs para atravessar a
membrana basal
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no endotélio
Neutrófilos PMN – Maior quantidade no sangue e mais receptores para as citocinas
e quimiocinas
Células predominantes no exsudato nas primeiras 24 horas
Macrófagos → citocinas → Neutrófilos PMN → citocinas → Monócitos
Neutrófilos exsudados produzem quimiocinas (CCL 2, 3, 4, 8, 9, 20 e 23)
Atraem os monócitos que passam a ser predominantes em 48 h
Presença de certas citocinas aumenta a meia vida dos neutrófilos e monócitos
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Exsudação celular
Tipo de citocina/quimiocinas secretada vai ditar o tipo celular
predominante no inicio da inflamação:
Larvas de helmintos – Eosinófilos
Bactérias – Neutrófilos PMN
Vírus – Linfócitos T e células NK
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Neutrófilos
Importantes na fagocitose e eliminação, principalmente de bactérias
IL-1 e TNF-α estimulam granulocitopoese
Maioria dos neutrófilos PMN fica aderido a parede vascular
LPS aumentam a adesividade dos PMN ao endotélio
Na infecção vão para a circulação imaturos
Possuem receptores para quimiocinas CXCL 1 a 8
Secretadas nas fases iniciais da inflamação
Possuem grânulos com proteases, Rnases, Dnases, e outras enzimas
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Neutrófilos
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Monócitos/Macrófagos
Livres (circulantes e fixos em tecidos)
Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o
local do estímulo
Ao sair da circulação se tornam macrófagos
(modificações funcionais induzidas pelos mediadores)
Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica
São células apresentadoras de antígeno
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Macrófagos
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Eosinófilos
IL-3 e IL-5 estimulam a eosinopoese
Migração para tecidos estimulada por CCL 11, 24 e 26
Se ligam em receptores CCR3 em eosinófilos cuja produção é estimulada por
IL-4, IL-5 e IL-13
Produzidas por linfócitos T estimulados por helmintos
Tem pouca atividade de fagocitose
Realizam exocitose – peróxido de hidrogênio, superóxido e radicais hidroxila
Se aderem aos helmintos e liberam conteudo dos granulos
Mecanismo de ação acaba lesando as células do organismo
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Eosinófilos
Neutrófilo
Monócito
Basófilo
Linfócito
Eosinófilo
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Células NK
Linfócitos com atividade citotóxica natural – independente de memória
Contra céls. cancerosas, infectadas com vírus, parasitos e bactérias intracelulares
Receptor KIR (killing inhibitor receptor) reconhece MHC I na célula alvo,
inibindo o efeito citotóxico
Céls. cancerosas, presença de vírus e parasitas inbem expressão de MHC I
Poder citotóxico da NK é amplificado pela IL-12
Migram precocemente na inflamação em resposta a CXCL 9 e 10
Produzem IFN-γ – ativa outros tipos celulares
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
Basófilos | Mastócitos | Plaquetas
Basófilos estão em pequena quantidade na circulação
Contem histamina e heparina. Reações alérgicas e a parasitas
Só acumulam quando estimulados por quimiocinas na inflamação
Mastócitos em reações alérgicas e em resposta a parasitos
Similar aos basófilos, mas em maior quantidade
Plaquetas armazenam tromboxanos e lipoxinas nos grânulos liberados por
estimulo de leucotrienos liberados por neutrófilos PMN
FENÔMENOS ALTERATIVOS
Degeneração e necrose
Podem ser por causa direta do agente inflamatório
Também podem ser originados:
•Trombose na microcirculação
•Atividade de produtos da células do exsudato (degranulação de cels de
defesa)
•Resposta imune (sistema complemento, células NK)
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
Normalmente a remoção do agente irritante reduz a intensidade da resposta
inflamatória – reduz a produção de mediadores
No entanto mecanismos anti-inflamatórios já são acionados durante a
inflamação
Produção dos agentes anti-inflamatórios vai definir a cura ou cronificação
Pró-inflamatórios
Anti-inflamatórios
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO
1.Modificações em receptores das células locais e do exsudato
2.Produção local de anti-inflamatórios
3.Mudança no comportamento celular – anti-inflamatório ou apoptose
4.Exsudação de células reguladoras
PERSISTÊNCIA DO AGENTE CAUSADOR
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO
Modificações em receptores das células locais e do exsudato
Inicio inflamação = ↑ mediadores pró-inflamatórios e seus receptores
Alguns mediadores estimulam ↑ receptores anti-inflamatórios
Neutrófilos PMN e monócitos:
↑ expressão receptores adrenérgicos e colinérgicos
↑ expressão receptores P2 para adenosina
↑ expressão receptores H2 para histamina
Indutores de resposta anti-inflamatória (e redução da pró-inflamatória)
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO
Produção local de anti-inflamatórios
Inicio inflamação = produção de prostaglandinas e leucotrienos
PGE2 – ativa mediadores pró-inflamatórios em macrofágos e neutrófilos
síntese de COX-2 que aumenta PGE2
Ativa fatores de transcrição que aumentam LOX-12 e 15 (lipoxinas e
resolvinas) – processo mais lento que vai aumentando progressivamente
COX-2 – induz produção de pró-inflamatórios
facilita a produção de anti-inflamatórios
Inibição da COX-2 no inicio da inflamação retarda a cura
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO
Modificações em fagócitos e linfócitos
Inicialmente estimulados por IL-1, TNF-α e receptores TLR
Produção de PGE2, lipoxinas e resolvinas modificam os macrófagos (passam a M2)
Continuam aptos a fagocitar mas produzem IL-10 e TGF-β
Inibem síntese de mediadores pró-inflamatórios
Macrófagos M2 produzem VEGF e FGF – atuam no reparo
Linfócitos T que migram para o local da inflamação podem se tornar linfócitos
supressores - produzem IL-10 e TGF-β
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO
Remoção de células do exsudato
Redução do estímulo de sobrevivência e aumento do estímulo de apoptose
Neutrófilos falicitam transdução de sinais pró-apoptóticos
Ao morrer liberam lisofosfatidilcolina – sinal para macrófagos M2
Neutrófilos em apoptose sequestram quimiocinas do meio
FENÔMENOS RESOLUTIVOS
MECANISMOS SISTÊMICOS DE RESOLUÇÃO
IL-1, TNF-α e IL-6 induzem resposta de fase aguda
Proteínas estimuladas pelo fígado tem ação anti-inflamatória
Anti-proteases – reduzem coagulação e sistema complemento
Atividade antioxidante – reduz lesão por radicais livres no exsudato
No hipotálamo induzem produção de glicocorticóides (cortisol)
- reduzem a permeabilidade vascular
- reduzem ativação de fibroblastos
- inibem via do NFκB
MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Fatores que interferem na instalação e modulação da resposta imune:
- Qualidade e quantidade do agente causador
- Estado funcional do organismo
- Estado do sistema imune – doneças autoimunes
Inflamação promove a apresentação de antígenos e influencia a montagem da
resposta adaptativa que por sua vez modula a resposta inflamatória
Alguns polimorfismos nos mediadores da inflamação favorecem o
aparecimentos de doenças inflamatórias crônicas
Aumento do tecido adiposo visceral (produção de IL-1, TNF-α e IL-6)
Ômega-6 → pró-inflamatório
Ômega-3 → anti-inflamatório – inibição NFκB
FENÔMENOS REPARATIVOS
Ocorre em paralelo a resolução
Coordenada por citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento das céls. do
exsudato
Formas de cura:
Cura com restituição da integridade
Destruição discreta, há absorção do exsudato e do tecido necrosado
Cura por cicatrização
Destruição extensa dos tecidos, formação de zonas fibrosas
Cura por encistamento
Céls. necrosados e do exsudato de misturam, cicatrização periférica (forma cápsula,
abcesso)
Cura por calcificação – prot. ligadoras de cálcio
Incia-se na parte externa e progride para o centro, m.o vivos na lesão
Comum na tuberculose (m.o. dormente em certos períodos)
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Recebem o nome do tecido afetado + ite
Gastrite, menigite, hepatite, etc.
A classificação leva em conta o aspecto morfológico da inflamação e não sua
causa incial
São majoritariamente calssificadas como:
Agudas: horas ou dias
Crônicas: semanas ou meses
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Agudas
Inflamação exsudativa – predomina a exsudação plasmática (serosas)
Exsudato fluido – infl. serosa
Exsudato rico em fibrina – infl. fibrinosa
Com presença de hemorragia – infl. sero-hemorrágica
(pleurites, pericardites e peritonites)
Inflamações catarrais – exsudação líquida e de leucócitos nas mucosas
Ex.: faringites e laringites
Inflamações necrosantes – necrose extensa da área inflamada (isquemia)
Ex.: enterocolite necrosante
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Agudas
Inflamações purulentas – formação de pus
Presença de bactérias piogênicas (estafilococos e estreptococos)
Pus = células necrosadas + exsudato + fibrina
1) Pústula – infl. purulenta e circunscrita em pele e mucosas
Pus se acumula entre epítélio e o conjuntivo.
Ex.: piodermite por estafilococos
2) Abcesso - infl. purulenta e circunscrita em cavidade neoformada
Formado por cav. central com pus, camada interna de tecido afetado e
leucócitos e camada externa onde ocorre exsudação e irrigação
Cura se dá por absorção do pus e membrana piogênica – pode ser por
ulceração ou drenagem
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Crônicas
Crônica devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada
a agente tóxico ou aparecimento de fenômenos autoimunitários
Fenômenos de reparo exacerbado
Inflamações granulomatosas
Cels do exsudato se organizam e formam agregados circunscritos
Mais comuns são os macrófagos – vida longa – fagocitam agentes inflamatórios
Estimulados por ovos de larvas, tuberculose, agentes inertes
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Crônicas
Inflamações granulomatosas
Pode evoluir com necrose e liquefação do material
Pode fibrosar a partir da periferia e encapsular o agente inflamatório
Granulomas do tipo corpo estranho
Ex.: partículas não imunogênicas, observado em fios de sutura
Macrófagos não conseguem remover agente inflamatório e formam célula gigante
Podem também fibrosar e acabar por encarcerar o corpo estranho
TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Inibe TNF-a
Relacionado a intensidade
e duração do exercicio
Aumenta até 100 vezes